新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂的制作方法

专利名称：新的芳基果糖－1,6－二磷酸酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的具有膦酸酯基的新的含芳基化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法和这些化合物在治疗糖尿病和其它抑制糖异生、控制血糖水平、减少糖原贮积或降低胰岛素水平有益的疾病中的用途。
背景技术：
及导言提供以下本发明背景的描述以帮助了解本发明，但并不认为是本发明的先有技术，或是对本发明先有技术的描述。所有引述的出版物通过引用全部结合到本文中。
糖尿病是当今世界上最流行的疾病之一。糖尿病患者分为两类，即I型或胰岛素依赖性糖尿病和II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。NIDDM占全部糖尿病的约90％，估计仅在美国就影响1200-1400万成人(人口总数的6.6％)。NIDDM以空腹高血糖和饭后血浆葡萄糖水平过度增加为临床特征。NIDDM伴有各种长期的并发症，包括微血管疾病(如视网膜病、肾病和神经病)和大血管疾病(如冠心病)有关。对动物模型的大量研究证实了长期高血糖和并发症之间的因果关系。糖尿病控制和并发症实验(DCCT)和Stockholm前瞻性研究的结果首次在人类中证实了这种关系，通过严格控制胰岛素依赖性糖尿病患者的血糖基本上降低了这些并发症的发生和发展而得到证明。此外，预测严格控制饮食有益于NIDDM患者。
目前治疗NIDDM患者的疗法必须包括控制生活方式中的危险因素和药物干预两种。用于NIDDM的一线疗法通常为严格控制饮食和锻炼，因为绝大多数的NIDDM患者是超重或肥胖(67％)，减轻体重可以改善胰岛素的分泌、增加胰岛素的敏感性并导致血糖正常。由于顺从性差和疗效不明显，在这些患者中，出现血糖正常化者不到30％。单用饮食疗法不能控制的高血糖患者随后口服降血糖药或胰岛素进行治疗。直至最近，磺酰脲类仍是可用于NIDDM的唯一的一类口服降血糖药。采用磺酰脲类治疗仅在70％的患者中产生有效的血糖降低，而在治疗10年后，其效果仅为40％。对饮食和磺酰脲类无效的患者随后采用每日胰岛素注射治疗，以便获得充分的血糖控制。
虽然对NIDDM患者来说，磺酰脲类代表主要的治疗，但有4个因素限制了其总体的成功。第一，如上所述，NIDDM群体的很大一部分对磺酰脲类治疗没有足够的反应(即原发性失败)或产生抗性(即继发性失败)。这在患有晚期NIDDM的NIDDM患者中尤其是如此，因为这些病人的胰岛素分泌严重受损。第二，磺酰脲类治疗与严重的低血糖发作危险的增加相关。第三，慢性高胰岛素血症与心血管疾病增加有关，虽然这种关系被认为是有争议的且未得到证明。最后，磺酰脲类与体重增加有关，这导致外周胰岛素的敏感性噁化，由此加速该病的发展。
得自英国糖尿病前瞻性研究的结果也表明，接受最大剂量磺酰脲、二甲双胍或者两者的联合治疗的患者在6年的研究期间不能维持正常的空腹血糖水平。英国前瞻性糖尿病研究16.Diabetes，441249-158(1995)。这些结果进一步说明了对替代疗法的巨大需求。
因丙酮酸和其它3-碳前体产生的糖异生是需要11种酶的高度调节的生物合成途径。其中7种酶催化可逆的反应并且对糖异生和糖酵解二者来说是共有的。有4种酶，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶仅催化糖异生的反应。通过该途径的总通量受这些酶的特异活性和底物的可获得性控制，这些酶在糖酵解方向上催化相应的步骤。食物因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素)在糖异生和糖酵解途径上，通过基因表达和翻译后机制协调地调节酶活性。
在4种糖异生特异性酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(此后称为“FBP酶”)是基于有效性和安全性考虑的糖异生抑制剂的最合适的靶标。研究表明，这个性质利用了负责确定代谢通量是在糖酵解还是糖异生方向上进行的FBP酶/PFK循环作为主要控制点(代谢开关)。Claus等，胰岛素作用的机制，Belfrage，P编辑，第305-321页，ElsevierScience 1992；Regen等，J.Theor.Biol.，111635-658(1984)；Pilkis等，Annu.Rev.Biochem，57755-783(1988)。FBP酶受细胞内果糖-2，6-二磷酸的抑制。果糖-2，6-二磷酸结合于该酶的底物位点。AMP结合于该酶上的变构部位。
FBP酶的合成抑制剂已有报道。McNiel报告，果糖-2，6-二磷酸类似物通过结合于底物位点抑制FBP酶。J.Am.Chem.Soc.，1067851-7853(1984)；美国专利第4968790号(1984)。然而，这些化合物是相当弱的，并不能抑制肝细胞中葡萄糖的生成，推测是由于差的细胞渗透所致。
Gruber报道，一些核苷类可通过抑制FBP酶而降低整个动物的血糖。这些化合物通过首先使相应的一磷酸化物经受磷酸化而发挥其活性作用。EP 0427799 B1。
Gruber等(美国专利第5658889号)描述了FBP酶的AMP位点抑制剂治疗糖尿病的用途。WO 98/39344、WO/39343、WO 98/39342和WO 00/14095中描述了治疗糖尿病的FBP酶的特异性抑制剂。
发明概述本发明涉及含有膦酸酯基或氨基磷酸酯基的新的芳基化合物，它们为有效的FBP酶抑制剂。在另一个方面，本发明涉及这一类型化合物的制备方法并且涉及这些化合物的体外和体内FBP酶抑制活性。本发明的又一个方面涉及这些FBP酶抑制剂的临床应用，即其作为对抑制糖异生有反应的疾病和对降低血糖水平有反应的疾病的治疗或预防方法。
所述化合物也用于治疗或预防过量糖原贮积的疾病、诸如心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌缺血性损伤的疾病和诸如代谢紊乱的疾病如因高胰岛素血症和高血糖症噁化的高胆固醇血症和高脂血症。
本发明也包括新的如下具体的式I化合物和使用它们的方法。式I化合物的前药也包括在本发明范围内。
式I由于这些化合物可具有不对称中心，本发明不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且还涉及单个的立体异构体。本发明也包括式I化合物的药学上可接受的盐和/或有用的盐，包括酸加成盐。本发明还包括式I化合物的前药。
详细描述定义根据本发明并如本文所用的那样，除非另外指明，下列术语用以下的意义定义。
本文式I中所用的L基团命名原则用连接于三价磷的基团开始，并用连接于芳环的基团封端。例如，当L为-烷基羧基氨基-时，则下列结构是意欲包括的P(O)(YR1)2-alk-C(O)-NR-(芳族环)对于R5芳族环的J2、J3、J4、J5和J6基团和其它的取代基，这些取代基的描述方式为术语用连接于芳族环的基团封端。一般来说，取代基用连接点的基团封端的术语命名。例如，当J2为烷基芳基时，所指的结构为环上的烷基-芳基-G2。
术语“芳基”指具有5-14个环原子且至少一个环具有共轭pi电子系统的芳族基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团均可被任选取代。合适的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳环芳基为其中芳族环上的环原子是碳原子的基团。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合的化合物，如任选取代的萘基。
杂环芳基或杂芳基为具有1-4个杂原子作为芳环的环原子而其余的环原子是碳原子的基团。合适的杂原子包括氧、硫、氮和硒(selendum)。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有的基团被任选取代。
术语“联芳基”表示含有一个以上芳环的芳基，包括稠合的环系和由其它芳基取代的芳基。这样的基团可被任选取代。合适的联芳基包括萘基和联苯基。
术语“脂环基”意指综合具有脂族和环状化合物性质的化合物。此类环状化合物包括(但不限于)芳族、环烷基和桥接环烷基化合物。环状化合物包括杂环。环己烯基乙基和环己基乙基是合适的脂环基。这样的基团可被任选取代。
术语“任选取代”或“取代”包括由1-4个独立选自下列的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。这些任选的取代基可不被任选取代。“取代的芳基”和“取代的杂芳基”指由1-3个取代基取代的芳基和杂芳基。在一方面，合适的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、羟基和氨基。当“取代”描述R5基团时，不包括成环。
术语“芳烷基”指由芳基取代的烷基。合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，并可被任选取代。术语“-芳烷基-”指二价基团-芳基-亚烷基-。因此，“芳烷基”与“亚芳烷基”同义。“杂芳基烷基”指由杂芳基取代的亚烷基。
术语“-烷基芳基-”指基团-alk-芳基-，其中“alk”为亚烷基。因此，“-烷基芳基-”与“-亚烷基芳基-”同义。“低级-烷基芳基-”指其中亚烷基为低级亚烷基的此类基团。
术语“低级”本文分别与有机基团或化合物定义一起是指例如，具有至多10个(包括10个)，或至多6个(包括6个)或1-4个碳原子。此类基团可以是直链、支链或环状基团。
术语“芳基氨基”(a)和“芳烷基氨基”(b)分别指基团-NRR’，其中分别地，(a)R是芳基和R’是氢、烷基、芳烷基或芳基，(b)R是芳烷基和R’是氢或芳烷基、芳基、烷基。
术语“酰基”指-C(O)R，其中R为烷基和芳基。
术语“羧基酯”指-C(O)OR，其中R为烷基、芳基、芳烷基和脂环基，所有的基团可任选取代。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“氧代”指烷基中的＝O。
术语“氨基”指-NRR’，其中R和R’独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和脂环基，除H外，所有的基团可任选取代；及R和R’可形成环状的环系。
术语“羰基氨基”和“-羰基氨基-”分别指RCONR-和-CONR-，其中每个R独立为氢或烷基。
术语“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br和-I。
术语“-氧基烷基氨基-”指-O-alk-NR-，其中“alk”为亚烷基和R为H或烷基。因此，“-氧基烷基氨基-”与“-氧基亚烷基氨基-”同义。
术语“-烷基氨基烷基羧基-”指基团-alk-NR-alk-C(O)-O-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基。因此，“-烷基氨基烷基羧基-”与“-亚烷基氨基亚烷基羧基-”同义。
术语“-烷基氨基羰基-”指基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基。因此，“-烷基氨基羰基-”与“-亚烷基氨基羰基-”同义。
术语“-氧基烷基-”指基团-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。因此，“-氧基烷基-”与“-氧基亚烷基-”同义。
术语“-烷基羧基烷基-”指基团-alk-C(O)-O-alk-，其中每个alk独立为亚烷基。因此，“-烷基羧基烷基-”与“-亚烷基羧基亚烷基-”同义。
术语“烷基”指饱和的脂族基团，包括直链、支链或环状基团。烷基基团可以是任选取代的。合适的烷基基团包括甲基、异丙基和环丙基。
术语“环状烷基”或“环烷基”指为3-6个原子或3-10个原子的环状基团的烷基。合适的环状基团包括降冰片基和环丙基。此类基团可被取代。
术语“杂环基”和“杂环烷基”指3-6个原子或3-10个原子，含有至少一个杂原子的环状基团。一方面，这些基团含有1-3个杂原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。杂环基可通过环上的氮或碳原子连接。合适的杂环基包括吡咯烷基、吗啉代、吗啉代乙基和吡啶基。此类基团可被取代。
术语“膦酰基”指-PO3R2，其中R选自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“磺酰基”指-S(O)2OR，其中R选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“链烯基”指含有至少一个碳-碳双键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。链烯基可以是任选取代的。合适的链烯基包括烯丙基。“1-链烯基”指其中双键在第一个和第二个碳原子之间的链烯基。如果1-链烯基连接另一个基团，例如W取代基连接于环状膦酸酯或氨基磷酸酯，则它连接于第一个碳上。
术语“炔基”指含有至少一个碳-碳叁键的不饱和基团，包括直链、支链和环状基团。炔基可以是任选取代的。合适的炔基包括乙炔基。“1-炔基”指其中叁键在第一个和第二个碳原子之间的炔基。如果1-炔基连接另一个基团，例如W取代基连接于环状膦酸酯或氨基磷酸酯，则它连接于第一个碳上。
术语“亚烷基”指二价直链、支链或环状的饱和脂族基团。
术语“-亚环烷基-COOR3”指二价环烷基或环上含有4-6个原子，0-1个选自O、N和S的杂原子的杂环基。环烷基或杂环基由-COOR3取代。
术语“酰氧基”指酯基-O-C(O)R，其中R为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或脂环基。
术语“氨基烷基-”指基团NR2-alk-，其中“alk”为亚烷基和R选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。
术语“烷基氨基烷基-”指基团烷基-NR-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基和R为H或低级烷基。因此，“烷基氨基烷基-”与“烷基氨基亚烷基-”同义。“低级烷基氨基烷基-”指每个亚烷基为低级亚烷基的基团。
术语“芳基氨基烷基-”指基团芳基-NR-alk-，其中“alk”为亚烷基和R为H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。因此，“芳基氨基烷基-”与“芳基氨基亚烷基-”同义。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷基氨基芳基-”指基团烷基-NR-芳基-，其中“芳基”为二价基团和R为H、烷基、芳烷基和脂环基。在“低级烷基氨基芳基-”中，烷基为低级烷基。
术语“烷氧基芳基-”指由烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，所述烷基为低级烷基。
术语“芳氧基烷基-”指由芳氧基取代的烷基。因此，“芳氧基烷基-”与“芳氧基亚烷基-”同义。
术语“芳烷氧基烷基-”指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”为亚烷基。因此，“芳烷氧基烷基-”与“芳烷氧基亚烷基-”同义。“低级芳烷氧基烷基-”指亚烷基为低级亚烷基的此类基团。
术语“-烷氧基-”或“-烷基氧基-”指基团-alk-O-，其中“alk”为亚烷基。因此，“-烷氧基-”和“-烷基氧基-”与“-亚烷基氧基-”同义。术语“烷氧基-”指基团烷基-O-。
术语“-烷氧基烷基-”或“-烷基氧基烷基-”指基团-alk-O-alk-，其中每个“alk”独立选自亚烷基。因此，“-烷氧基烷基-”和“-烷基氧基烷基-”与“-亚烷基氧基亚烷基-”同义。在“低级-烷氧基烷基-”中，每个亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷硫基-”或“-烷基硫代-”分别指基团烷基-S-和-alk-S-，其中“alk”为亚烷基。因此，“-烷基硫代-”与“-亚烷基硫代-”同义。
术语“-烷硫基烷基-”指基团-alk-S-alk-，其中每个“alk”为独立选定的亚烷基。因此，“-烷硫基烷基-”与“-亚烷基硫代亚烷基-”同义。在“低级-烷硫基烷基-”中，每个亚烷基为低级亚烷基。
术语“烷氧基羰基氧基-”指烷基-O-C(O)-O-。
术语“芳氧基羰基氧基-”指芳基-O-C(O)-O-。
术语“烷硫基羰基氧基-”指烷基-S-C(O)-O-。
术语“-烷氧基羰基氨基-”指-alk-O-C(O)-NR1-，其中“alk”为亚烷基和R1包括-H、烷基、芳基、脂环基和芳烷基。因此，“-烷氧基羰基氨基-”与“-亚烷基氧基羰基氨基-”同义。
术语“-烷基氨基羰基氨基-”指-alk-NR1-C(O)-NR1-，其中“alk”为亚烷基和R1独立选自H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。因此，“-烷基氨基羰基氨基-”与“-亚烷基氨基羰基氨基-”同义。
术语“酰胺基”或“甲酰胺基”指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。该术语不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
术语“甲酰胺基烷基芳基”和“甲酰胺基芳基”分别指芳基-alk-NR1-C(O)-和芳基-NR1-C(O)-，其中“芳”为芳基，“alk”为亚烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂环基。因此，“甲酰胺基烷基芳基”与“甲酰胺基亚烷基芳基”同义。
术语“-烷基甲酰胺基-”或“-烷基羰基氨基-”指基团-alk-C(O)N(R)-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基。因此，“-烷基甲酰胺基-”和“-烷基羰基氨基-”分别与“-亚烷基甲酰胺基-”和“-亚烷基羰基氨基-”同义。
术语“-烷基氨基羰基-”指基团-alk-NR-C(O)-，其中“alk”为亚烷基和R为H或低级烷基。因此，“-烷基氨基羰基-”与“-亚烷基氨基羰基-”同义。
术语“氨基甲酰胺基烷基-”指基团NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R为烷基或H和“alk”为亚烷基。因此，“氨基甲酰胺基烷基-”与“氨基甲酰胺基亚烷基-”同义。“低级氨基甲酰胺基烷基-”指其中“alk”为低级亚烷基的此类基团。
术语“硫代碳酸酯”指链上或环基上的-O-C(S)-O-。
术语“羟基烷基”指由一个-OH取代的烷基。
术语“卤代烷基”指由选自基团I、Cl、Br、F的一个卤代基取代的烷基。
术语“氰基”指-C≡N。
术语“硝基”指-NO2。
术语“酰基烷基”指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”为亚烷基。因此，“酰基烷基”与“酰基亚烷基”同义。
术语“杂芳基烷基”指由杂芳基取代的烷基。
术语“全卤代”指脂族或芳族基团上的每一个C-H键被C-卤代键取代的基团。合适的全卤代烷基包括-CF3和-CFCl2。
术语“胍基”指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基和脂环基，除H外，所有的基团可任选取代。
术语“脒基”指-C(NR)-NR2，其中每个R基团独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基和脂环基，除-H外，所有的基团可任选取代。
术语“药学上可接受的盐”包括式I化含物的盐及其由本发明化合物与有机或无机酸、有机或无机碱化合而衍生的前药。合适的酸包括盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和马来酸。
本文使用的术语“前药”指当给予生物系统时，以涉及自发的化学反应、酶催化的化学反应或两者的一个或更多个步骤生成“药物”物质(生物活性化合物)的任何化合物。使用连接于与FBP酶抑制剂有关的官能度(如HO-、HS-、HOOC-、R2N-)的基团(可在体内裂解)形成标准的前药。这些基团的前药在本领域是已知的并且经常用于增强口服生物利用度或者其它的对制剂、传递或药物的活性是有益的性质。标准的前药包括(但不限于)羧酸酯(其中所述基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)以及羟基、硫羟和胺的酯(其中连接的基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯)。也包括膦酸的标准前药并可由式I中的R1表示。所说明的基团仅是示例性的，并不能全部列出，本领域的技术人员可以制备已知的其它种类的前药。式I化合物的此类前药均在本发明范围内。前药必须经某些形式的化学转化，产生有生物学活性的化合物。在某些情况下，前药的生物学活性通常低于所述药物本身，并且通过改善口服生物利用度、药物动力学半衰期等改进疗效或安全性。
本文使用的术语“前药酯”指膦酸的酯或氨基磷酸的酯并且包括(但不限于)下列基团和这些基团的组合[1]酰氧基烷基酯，其在文献(Farquhar等，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))中已被充分描述并由式A表示 式A其中R、R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环基；(见WO 90/08155；WO 90/10636)。其它的酰氧基烷基酯也是可以的，其中形成如式B所示的脂环基环。已显示这些酯通过由脱酯化作用起始，继而以一系列消除反应的推定反应顺序，在细胞内生成含磷核苷酸(例如，Freed等，Biochem.Pharm.383193-3198(1989))。
式B其中R为-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、环烷基或脂环基。如式A中所示的另一类已知为烷氧基羰基氧基甲酯的这些双酯(其中R为烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳基氨基；R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环基)在β-内酰胺抗生素领域中已被进行了研究(Tatsuo Nishimura等，J.Antibiotics.1987，40(1)，81-90；综述参见Ferres，H.，Drugs of Today，1983，19，499.)。最近，Cathy，M.S.等(Abstract from AAPS Western RegionalMeeting，1997年4月)表明，这些烷氧基羰基氧基甲酯前药对(9-[(R)-2-膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)在犬中具有高达30％的生物利用率。也使用芳基酯作为膦酸酯前药(例如，Erion，DeLambert等，J.Med.Chem.37498，1994；Serafinowska等，J.Med.Chem.381372，1995)。苯基前酯以及单和多取代的苯基前酯在动物和人体内进行的研究中已生成母体膦酸(式C)。另一条其中Y为相对于磷酸酯的邻位的羧酸酯的途径已有描述。Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.；394109-4115(1996)。
式C其中Y为H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、烷氧基羰基、羟基、氰基和脂环基。还有报道苄酯可生成母体膦酸。在一些情况下，使用在对位的取代基可加速水解作用。通过酶如氧化酶、酯酶等的作用，可以更容易地使具有4-酰氧基或4-烷氧基的苄基类似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]生成4-羟基化合物。Mitchell等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook等在WO 91/19721中描述了此类前药的实例。
式D其中X和Y独立为H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羟基、氰基、硝基、全卤代烷基、卤代或烷基氧基羰基；R’和R”独立为H、烷基、芳基、烷基芳基、卤素和脂环基。已有描述含硫代膦酸酯前酯在FBP酶抑制剂传递至肝细胞中是有用的。这些前酯含有如式E中所示的保护的硫代乙基部分。膦酸酯中的一个或更多个氧可被酯化。由于引起脱酯化的机制需要产生游离的硫醇盐，各种硫羟保护基团是可能的。例如，通过还原酶介导的方法还原二硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993))。硫代酯经酯酶介导的水解作用后，也会生成游离的硫醇盐。Benzaria等，J.Med.Chem.，394958(1996)。环状类似物也是可能的并在分离的大鼠肝细胞中显示释放出膦酸酯。下面所示的环状二硫化物本文之前并未描述，因而是新化合物。
式E其中Z为烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。
其它合适的前药的实例包括由Biler和Magnin(美国专利第5157027号)；Serafinowska等(J.Med.Chem.38，1372(1995))；Starrett等(J.Med.Chem.37，1857(1994))；Martin等(J.Pharm.Sci.76，180(1987))；Alexander等(Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994))和EPO专利申请0632048 A1所列举的前酯类型。某些所述的结构类型是任选取代的，包括连接在ω位上的稠合的内酯(式E-1和E-2)和通过亚甲基连接于磷氧原子上的任选取代的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(式E-3)，例如 3-苯并[c]呋喃酮基2-氧代四氢呋喃-5-基 2-氧代-4，5-二脱氢E-1 E-2 -1，3-二氧戊环甲基E-3其中R为-H、烷基、环烷基或脂环基；和其中Y为-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、脂环基和烷氧基羰基。
式E-3的前药是“任选取代的脂环基，其中所述环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯”的实例。膦酸丙酯前酯也可用来将FBP酶抑制剂传递至肝细胞。如式F所示，这些前酯可含有在丙基的3位上的羟基和羟基衍生物。如在式F中所示，R和X基团可形成环状的环系。膦酸酯的一个或更多个氧可被酯化。
式F其中R为烷基、芳基、杂芳基；X为氢、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；和Y为烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、卤素、氢、羟基、酰氧基、氨基。如式G和H中所示的氨基磷酸酯衍生物已被开发为磷酸酯前药(例如，McGuigan等，J.Med.Chem.，1999，42393和其中引用的参考文献)。
式G 式H对作为膦酸酯前药的环状氨基磷酸酯也进行了研究，因为推测它们与非环状氨基磷酸酯比较，具有高度的稳定性(例如，Starrett等，J.Med.Chem.，1994，371857)。
如式I所示的另一类型的核苷酸前药作为S-酰基-2-硫代乙酯和氨基磷酸酯的组合被报道(Egron等，Nucleosides & Nucleotides，1999，18，981)。
式I基于文献报道的，例如取代的乙基的其它前药也是可能的，如由McGuigan等，Bioorg Med.Chem.Lett.，31207-1210(1993)公开的双(三氯乙基)酯和由Meier，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，799-104(1997)报道的苯基和苄基结合的核苷酸酯。
当R6＝R6，V＝W，V和W均朝上或均朝下时，以下结构
具有通过磷-氧双键对称运动的平面。当每个-NR6被-O-替代时，同样符合这种结构。设想了其中V为对磷-氧双键为反式的立体化学。
术语“环状1’，3’-丙烷酯”、“环状1，3-丙烷酯”、“环状1’，3’-丙酯”和“环状1，3-丙酯”均指下面的结构 短语“V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子(任选含有一个杂原子)的环基，该环基由连接于碳原子的羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子与连接于磷原子的两个Y基团均相距三个原子”包括下列结构； 和 上面(左边)所示的结构具有形成5元环基的另外3个碳原子。这样的环状基团必须具有列出的可被氧化的取代位置。
短语“V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，该环基与相对于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基稠合”包括下列结构 短语“V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基取代的任选取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，该取代基与所述另外的碳原子之一连接，该碳原子与连接磷的Y相距三个原子”包括下面的结构 上面的结构具有在新的6-元环上的距Y 3个碳原子的酰氧基取代基和任选的取代基-CH3。在下列每一个位置上具有至少一个氢连接于Z的碳；相对于标有“3”的碳为α位的两个碳；和连接于上面“OC(O)CH3”的碳。
短语“W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基”包括下面的结构
对于W和W’及Z＝H，上面的结构具有V＝芳基和螺-稠合环丙基。
术语“环状膦酸酯”或“环状氨基磷酸酯”指 其中R1和R1一起为 或 或 其中Y独立为-O-或-NR6-。连接于Z’的碳必须有C-H键。
术语“增强”指增加或改善特异性。
术语“提高口服生物利用度”指由胃肠道吸收的母体药物或前药(非本发明)的剂量增加至少50％。在某些情况下，至少为100％。口服生物利用度的测量通常指口服给予后测量血、组织或尿中的前药、药物或药物代谢产物与系统给药后测量值的比较。
术语“母体药物”指传递相同的生物学活性化合物的任何化合物。母体药物形式为P(O)(OH)2-L-R5和标准的前药如酯。
术语“药物代谢产物”指在体内或体外由母体药物产生的任何化合物，其可包括生物活性药物。
术语“生物活性药物或活性剂”指产生生物学作用的化学实体。因此，活性药物或活性剂包括为生物活性的P(O)(OH)2-L-R5的化合物。
术语“治疗有效量”指在治疗疾病或病症中具有任何有益效果的量。
式I化合物合适的烷基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的芳基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的芳烷基包括具有2-约21个碳原子的基团。合适的酰氧基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的亚烷基包括具有1-约20个碳原子的基团。合适的脂环基包括具有3-约20个碳原子的基团。合适的杂芳基包括具有1-约20个碳原子和1-4个独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子的基团。合适的杂脂环基包括具有2-约20个碳原子和1-5个独立选自氮、氧、磷和硫的杂原子的基团。
在要求保护的方法中，下列式(I)化合物及其药学上可接受的前药和盐为代表
其中R5选自 和 其中G2选自C、O和S；G3和G4独立选自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一个可为O或S；b)当G2为O或S时，G3和G4中不多于一个为N；c)G2、G3和G4中至少一个为C；和d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5独立选自C和N，其中X3、X4和X5中不多于两个可为N；J2、J3、J4、J5和J6独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亚烷基-NR42、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L选自i)具有通过连接芳族环的碳和磷原子的最少数目的原子计量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和
ii)具有通过连接芳族环的碳和磷原子的最少数目的原子计量的3-4个原子的连接基团并且选自-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-硫烷基-、-烷基羰氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)2-和-烷氧基烷基-，所有的上述基团可任选取代；Y独立选自-O-和-NR6-；当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基(其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，当一个Y为-NR6-，且连接于它的R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14时，则另一个-YR1选自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或者R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z 选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基相对于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基及-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子(任选含有一个杂原子)且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，该取代基与碳原子连接，该碳原子与连接磷的Y相距三个原子；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；
前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R4独立选自-H、烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R4和R4通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基，或者与R12通过1-4个碳原子形成环基；R7为低级R3；每个R9立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R9和R9一起形成环烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有上述基团可任选取代，或者R12和R13通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)的链连接在一起，形成环基；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R16通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R15通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R17和N上的R17通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；R18选自-H和低级R3；R19选自-H和低级酰基；R20选自-H、低级R3和-C(O)-(低级R3)；n为1-3的整数；
前提是1)当X3、X4或X5为N时，则相应的J3、J4或J5不存在；2)当G2、G3或G4为O或S时，则相应的J2、J3或J4不存在；3)当G3或G4为N时，则相应的J3或J4不为卤素或通过杂原子直接结合于G3或G4的基团；4)如果两个Y基团为-NR6-时，且R1和R1不连接形成环状氨基磷酸酯，则至少一个R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14；5)仅当另一个YR1为-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14时，R1能够选自低级烷基。
在要求保护的方法中，合适的L基团包括i)具有通过连接芳族环的碳和磷原子的最少数目的原子测量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和ii)具有通过连接芳族环的碳和磷原子的最少数目的原子测量的3-4个原子的连接基团并且选自-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-、-烷硫基-、-烷基羰氧基-、-烷基-S(O)-、-烷基-S(O)2-和-烷氧基烷基-，所有的上述基团可任选取代；在本发明一个方面，在要求保护的方法和要求保护的化合物中，以下化合物及其药学上可接受的前药和盐为
其中R5选自 和 其中G2选自C、O和S；G3和G4独立选自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一个可为O或S；b)当G2为O或S时，G3和G4中不多于一个为N；c)G2、G3和G4中至少一个为C；和d)G2、G3和G4不都是C；X3、X4和X5独立选自C和N，其中X3、X4和X5中不多于两个可为N；J2、J3、J4、J5和J6独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亚烷基-NR42、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L选自i)具有通过连接芳族环的碳和磷原子的最少数目的原子测量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和
ii)具有通过连接芳族环的碳和磷原子的最少数目的原子测量的3-4个原子的连接基团并且选自-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-、-烷氧基-和-烷氧基烷基-，所有的上述基团可任选取代；Y独立选自-O-和-NR6-；当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的脂环基(其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-OC(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，当一个Y为-NR6-，且连接于它的R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14时，则另一个YR1选自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-烷基-S-S-烷基-以形成环基，或者R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z 选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-NR22、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者
V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基相对于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR1OCO2R2、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子(任选含有一个杂原子)且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，该取代基与碳原子连接，该碳原子与连接磷的Y相距三个原子；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H，烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是
a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；和R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R4独立选自-H、烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R4和R4通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基，或者与R12通过1-4个碳原子形成环基；R7为低级R3；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R9和R9一起形成环烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有上述基团可任选取代，或者R12和R13通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)的链连接在一起，形成环基；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R16通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R15通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R17和N上的R17通过2-6个原子(任选包含一个选自O、N和S的杂原子)连接在一起；R18选自-H和低级R3；R19选自-H和低级酰基；R20选自-H、低级R3和-C(O)-(低级R3)；n为1-3的整数；前提是
1)当X3、X4或X3为N时，则相应的J3、J4或J5不存在；2)当L为取代的呋喃基时，则J2、J3、J4和J5中的至少一个不为-H或不存在；3)当L不为取代的呋喃基时，则式L(a)上的J2、J3、J4和J5或式I(b)上的J2、J3、J4、J5和J6中的至少两个不为-H或不存在；4)当G2、G3或G4为O或S时，则相应的J2、J3或J4不存在；5)当G3或G4为N时，则相应的J3或J4不为卤素或通过杂原子直接结合于G3或G4的基团；6)如果两个Y基团为-NR6-，且R1和R1不连接形成环状氨基磷酸酯时，则至少一个R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14；7)当L为-烷基羰基氨基-或-烷基氨基羰基-时，则X3、X4和X5不都是C；8)当L为-烷氧基烷基-和X3、X4和X5都是C时，则J3或J5两者均不能用酰化的胺取代；9)当R5为取代的苯基时，则J3、J4和J5不为嘌呤基、嘌呤基亚烷基、脱氮杂-嘌呤基或脱氮杂嘌呤基亚烷基；10)仅当另一个YR1为-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14时，R1能够为低级烷基；11)当R5为取代的苯基且L为1，2-乙炔基时，则J3或J5不为杂环基；12)当L为1，2-乙炔基时，则X3或X5不能为N。
在本发明一个方面，设想了式Ia化合物。
在本发明一个方面，设想了式Ib化合物。
在本发明一个方面，设想了式I化合物，另外的前提是当L为-烷氧基烷基-，且R5为取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基时，则J3、J4或J5不为卤代或链烯基。
另一个方面为式I化合物，前提是当L为-烷氧基烷基-时，则R5不为取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基。
另一个方面为式I化合物，前提是当L为-烷氧基羰基-，且X3、X4和X5都是C时，则J2或J6两者不为通过氮原子连接的基团。
另一个方面为式I化合物，前提是当L为-烷氧基烷基-或-烷氧基羰基-时，则R5不为取代的苯基。
本发明一个方面为式I化合物，其中所述前药为式VI化合物 其中V选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。另一方面为这样的化合物，其中V选自苯基和取代的苯基。另一方面为这样的化合物，其中V选自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基和4-吡啶基。
本发明一个方面为式I化合物，其中所述前药为式VII化合物 其中Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、- CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3和-CH2芳基。另一方面为这样的化合物，其中Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和- CHR2OCO2R3。另一方面为这样的化合物，其中R2为-H。
本发明另一个方面为式I化合物，其中所述前药为式VIII化合物
其中Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；和D”选自-H、烷基、-OH和-OC(O)R3。
本发明另一个方面为化合物，其中W’和Z为-H，W和V两者为相同的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，且两个Y基团为相同的-NR6-，以至于膦酸酯或氨基磷酸酯前药部分 具有通过磷-氧双键对称的平面。
本发明一个方面为式I化合物，其中Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、任选取代的芳基、任选取代的脂环基(其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羟基；当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-H和-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为
或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z 选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2,-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基相对于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子(任选含有一个杂原子)且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，该取代基与碳原子连接，该碳原子与连接磷的Y相距三个原子；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和b)两个Y基团不为-NR6-；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；R6选自-H和低级烷基。
本发明另一方面是这样的化合物，其中当两个Y基团为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或当Y为-NR6-时，则连接于所述-NR6-基团的R1选自-C(R4)2-C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者另一个Y基团为-O-，则连接于所述-O-基团的R1选自任选取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。在这样的基团中是化合物，其中两个Y基团为-O-，R1为H。
本发明另一方面为化合物，其中至少一个Y为-O-，R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基相对于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子(任选含有一个杂原子)且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，该取代基与碳原子连接，该碳原子与连接磷的Y相距三个原子；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；和b)两个Y基团不为-NR6-；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；R6选自-H和低级烷基。
本发明另一方面是这样的化合物，其中一个Y为-O-，R1为任选取代的芳基；另一个Y为-NR6-，而连接于所述-NR6-的R1选自-C(R4)2-C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3。本发明另一方面是这样的化合物，其中连接于-O-的R1选自苯基、用1-2个选自以下基团的取代基取代的苯基，包括-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3；其中连接于-NR6-的R1为-C(R2)2C(O)OR3；每个R2独立选自-CH3、-CH2CH3和-H。在这样的基团中是化合物，其中所述取代的苯基的取代基选自4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH2CH3和-CH3。
本发明另一方面是式I化合物及其药学上可接受的盐和前药，其中J2、J3、J4、J5和J6独立选自-H、-NRR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-SO2NR42、低级烷基、低级链烯基、低级烷基芳基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级亚烷基-OH、-OR11、-CR22NR42、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、-NR18COR2、-CR22CN；L选自i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、1，3-苯基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、5，2-噁唑基、2，4-噁唑基、4，2-噁唑基、2，4-咪唑基、2，6-嘧啶基、2，6-吡嗪基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有通过连接芳族环的碳和磷原子的最少数目的原子测量的3个原子的连接基团并且选自烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-；当两个Y基团为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或者当一个Y为-O-时，则连接于-O-的R1为任选取代的芳基；另一个Y为-NR6-，则连接于-NR6-的R1选自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者当Y为-O-或-NR6-时，则R1和R1一起为
或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基相对于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基稠合；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子(任选含有一个杂原子)且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，该取代基与碳原子连接，该碳原子与连接磷的Y相距三个原子；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W′不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和b)两个Y基团不为-NR6-；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；R6选自-H和低级烷基。
另一方面，R5为取代的苯基；L为呋喃-2，5-二基；J2、J3、J4、J5和J6独立选自-OR3、-SO2NHR7、-CN、-H、卤代、-NR42、-(CH2)2芳基、-(CH2)2NH-芳基和-NO2；至少一个Y基团为-O-。
本发明另一方面为这样的化合物，其中当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、任选取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)OEt和-CH2OC(O)OiPr；
当Y为-NR6-时，则连接于-NR6-的R1独立选自-C(R2)2C(O)OR3、-C(R4)2C(O)OR3；或者当Y为-O-或-NR6-，且至少一个Y为-O-时，则R1和R1一起为 其中V选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且Z、W’和W为H；和R6选自-H和低级烷基。
本发明另一方面为这样的化合物，其中两个Y基团为-O-且R1为-H。另一方面为权利要求61的化合物，其中两个Y基团为-O-，且R1为-CH2OC(O)OEt。本发明另一方面为这样的化合物，其中两个Y基团为-O-，且R1和R1一起为 且V为用1-3个卤素取代的苯基。在这样的基团中是化合物，其中V选自3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基和3-溴苯基。
本发明一方面为这样的化合物，其中n为1，连接于R12和R13的碳为S立体化学。本发明另一方面为这样的化合物，其中R15不为H。
本发明另一方面为式I化合物，其中-NR15R16为环胺。在这样的基团中是化合物，其中-NR15R16选自吗啉基和吡咯烷基。在本发明一方面，R16基团包括-(CR12R13)n-C(O)-R14。另一方面为具有下式的化合物 在这样的基团中是化合物，其中n为1。在本发明一方面，设想了化合物，其中当R12和R13不相同时，则R14-C(O)-CR12R13-NH2为酯或硫代酯天然来源氨基酸；并且R14选自-OR17和-SR17。
本发明一方面为化合物，其中一个Y为-O-且其相应的R1为任选取代的苯基，当另一个Y为-NH-时，其相应的R1为-C(R2)2-COOR3。当R1为-CHR3COOR3时，则相应的-NR6-*CHR3COOR3通常，具有L立体化学。
通常，式I的取代基V、Z、W、W’、V2、Z2、W2、W”、Z’、D’、D”和W3被选择以至于它们呈现一种或更多种以下的性质(1)增强氧化反应，因为，该反应很可能是决定速率的步骤，因而必须与药物的消除过程竞争。
(2)增强在水溶液中和在其它非-p450酶存在下的稳定性；(3)增强细胞渗透性，例如，取代基是不带电荷的或不具有高分子量，因为两种特性可限制口服生物利用度以及细胞渗透性；(4)促进经产生开环产物的初始氧化反应后的β-消除反应，所述产物具有一种或更多种下列特性a)不能再环合；b)经历有限的共价水合作用；c)通过帮助夺取质子来促进β-消除；d)阻止形成稳定加合物的加成反应，例如，硫醇对初始的羟基化产物的加成或亲核试剂加成到开环后产生的羰基上；和
e)限制反应中间体(如开环的酮)的代谢；5)导致具有一种或更多种下列特性的无毒性非诱变性副产物。通过使用下列限制Michael加成、反应的取代基可以降低两种性质，例如a)减少双键极化的供电子Z基团；b)空间位阻亲核加成到β-碳原子上的W基团；c)消除反应后通过再互变异构化(烯醇-＞酮)或水解(例如烯胺)消除双键的Z基团；d)含有加成到α，β-不饱和酮上以形成环的基团的V基团；e)通过Michael加成于双键的反应形成稳定环的Z基团；和f)通过一种或更多种下列特性增强对副产物解毒作用的基团；(i)局限于肝；和(ii)使对解毒反应(如酮还原)敏感；和(6)能够生成药理学上的活性产物。
在本发明一个方面，式VI的V基团为芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。在这样的基团中，芳基和取代的芳基包括苯基和用1-3个卤素取代的苯基。在这样的基团有3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基和3-溴苯基。在本发明另一方面，Y为-O-。在本发明另一方面，V选自包含至少一个氮原子的单环杂芳基和单环取代的杂芳基。在这样的基团中，这样的杂芳基和取代的杂芳基分别为4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
在本发明另一方面，当V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起形成任选含有一个杂原子的环基时，该环基与相对于连接磷的Y的β位和γ位的芳基稠合。在这样的化合物中，设想所述芳基可为任选取代的单环芳基并且Z和芳基的γ位之间的连接选自O、CH2、CH2CH2、OCH2或CH2O。
在另一方面，V和W通过另外的3个碳原子连接在一起，形成含有6个碳原子且由一个选自以下基团的取代基单取代的任选取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基、烷硫基羰氧基和芳氧基羰氧基，该取代基与所述另外的碳原子之一连接，该碳原子与连接磷的Y相距三个原子。在这样的化合物中，设想V和W一起可形成选自以下的环基-CH2-CH(OH)-CH2-、CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2R3)-CH2-。
在另一方面，V基团为1-亚烷基。已知经p450酶的氧化发生在苄基和烯丙基的碳上。
在本发明另一方面，式VI的前药为 其中V选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基。在另一方面，式VI的V基团为芳基、取代的、杂芳基和取代的杂芳基。在这样的基团中，芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。在这样的基团中，杂芳基包括单环取代的和未取代的杂芳基。这样的杂芳基包括4-吡啶基和3-溴代吡啶基。在本发明另一方面，Y为-O-。
在一方面，式I化合物具有基团Z，其为-H、烷基、脂环基、羟基、烷氧基、 或-NHCOR。在这样的基团中是化合物，其中Z减少副产物乙烯基芳基酮经受Michel加成反应的趋势。这样的Z基团为给予乙烯基电子的基团，这是已知的减少α，β-不饱和羰基化合物经受Michael加成反应的趋势的策略。例如，丙烯酰胺上类似位置的甲基不引起致突变活性，而未取代的乙烯基类似物是高度致突变的。其它基团也有类似的功能，例如，Z＝OR、NHAc等。其它基团也可以防止Michael加成反应，特别是引起一同除去双键的基团，例如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO2R和NH2，其在消除反应后将快速地经历再互变异构化。某些W和W’基团也是有利于这种作用的，因为所述基团妨碍对β-碳原子的加成反应或使该产物不稳定。另一个合适的Z基团为含有在消除反应后能够加成到α，β-不饱和双键上的亲核基团，即(CH2)p-SH或(CH2)p-OH，其中p为2或3。另一个合适的基团是连接于在消除反应后能够加成到α，β-不饱和双键上的V的基团 在本发明另一方面，式VII的前药为 其中Z2选自-CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、CHR2OC(O)SR3和-CHR2OC(S)OR3。在这样的基团中，Z2可选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3。在本发明另一方面，Y为-O-。
在本发明另一个方面，式VIII的前药为
其中Z’选自-OH、-OC(O)R3、-CO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；和D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3。在本发明另一方面，Y为-O-。
在一个实施方案中，W’和Z为-H，W和V均为相同的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，这样膦酸酯前药部分 具有对称平面。在本发明一方面，Y为-O-。
在一方面，口服生物利用度为至少5％。在另一方面，口服生物利用度为至少10％。
p450氧化作用对可以是磷原子或带有芳族基团的碳原子的立体化学是敏感的。本发明的前药具有围绕磷原子的两种异构体形式。本发明一方面为能进行氧化和消除反应的立体化学。这样的基团中存在其中V对磷-氧双键为反式的化合物。
设想式VIII的化合物利用能够经受氧化反应的Z’基团，得到不稳定的中间体，通过消除反应可将该中间体裂解为相应的P(O)(O-)2-L-R5、P(O)(NHR6)2-R5或P(O)(O-)(NHR6)-L-R5。在这样的基团中，Z’基团为OH。基团D”可为氢、烷基、和-OR2、-OC(O)R3。
按照本发明的前述方面，本发明人设想了以上概述的马库什组和如在在以下表A-Q中对任何变体描述的亚马库什组的任何组合。
表A.可变R1的亚马库什组表


表B.可变R4的亚马库什组表
表C.可变R12的亚马库什组表
表D.可变R13的亚马库什组表
表E.可变R15的亚马库什组表
表F.可变R16的亚马库什组表
表G.可变L的亚马库什组表
表H.V变量的亚马库什组表
表L变量V2的亚马库什组表
表J.W变量的亚马库什组表
表K.W’变量的亚马库什组表
表L.W2变量的亚马库什组表
表M.Y变量的亚马库什组表
表N.Z变量的亚马库什组表
表O.Z’变量的亚马库什组表
表P.Z2变量的亚马库什组表
表Q.变量的马库什组表
在以下化合物实例中，设想了下列前药酰氧基烷基酯；烷氧基羰氧基烷基酯；芳基酯；苄基和取代的苄基酯；含有二硫化物的酯；取代的(1，3-二氧杂环戊烯-2-酮)甲基酯；取代的3-苯并[c]呋喃酮基酯；环状-[5-羟基环己烷-1，3-二基]二酯和羟基保护的形式；环状-[2-羟基甲基丙烷-1，3-二基]二酯和羟基保护的形式；环状-(1-芳基丙烷-1，3-二基)；单芳基酯N-取代的单氨基磷酸酯；双ω取代的内酯酯；以及由以上酯的可能组合生成的所有混合酯；还设想了下列前药双-新戊酰氧基甲基酯；双-异丁酰氧基甲基酯；环状-[1-(3-氯代苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(3，5-二氯苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(3-溴-4-氟苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[2-羟基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[2-甲氧基羰氧基甲基丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-苯基丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯；环状-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[5-羟基环己烷-1，3-二基]二酯和羟基保护的形式；双-苯甲酰基硫代甲基酯；
双-苯甲酰基硫代乙基酯；双-苯甲酰氧基甲基酯；双-对氟苯甲酰氧基甲基酯；双-6-氯代烟酰氧基甲基酯；双-5-溴代烟酰氧基甲基酯；双-噻吩羰氧基甲基酯；双-2-呋喃甲酰氧基甲基酯；双-3-呋喃甲酰氧基甲基酯；二苯基酯；双-(4-甲氧基苯基)酯；双-(2-甲氧基苯基)酯；双-(2-乙氧基苯基)酯；单-(2-乙氧基苯基)酯；双-(4-乙酰氨基苯基)酯；双-(4-乙酰氧基苯基)酯；双-(4-羟基苯基)酯；双-(2-乙酰氧基基)酯；双-(3-乙酰氧基苯基)酯；双-(4-吗啉代苯基)酯；双-[4-(1-三唑并苯基)酯；双-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯；双-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)酯；双-(3-氯-4-甲氧基)苄基酯；双-(3-溴-4-甲氧基)苄基酯；双-(3-氰基-4-甲氧基)苄基酯；双-(3-氯-4-乙酰氧基)苄基酯；双-(3-溴-4-乙酰氧基)苄基酯；双-(3-氰基-4-乙酰氧基)苄基酯；
双-(4-氯)苄基酯；双-(4-乙酰氧基)苄基酯；双-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基)苄基酯；双-(3-甲基-4-乙酰氧基)苄基酯；双-(苄基)酯；双-(3-甲氧基-4-乙酰氧基)苄基酯；双-(6’-羟基-3’，4’-二硫代)己基酯；双-(6’-乙酰氧基-3’，4’-二硫代)己基酯；(3，4-二硫代己烷-1，6-二基)酯；双-(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；双-(5-乙基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；双-(5-叔丁基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)甲基酯；双-3-(5，6，7-三甲氧基)2-苯并[c]呋喃酮基酯；双-(环己氧基羰氧基甲基)酯；双-(异丙氧基羰氧基甲基)酯；双-(乙氧基羰氧基甲基)酯；双-(甲氧基羰氧基甲基)酯；双-(异丙基硫代羰氧基甲基)酯；双-(苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(苄氧基羰氧基甲基)酯；双-(苯基硫代羰氧基甲基)酯；双-(-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(间-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(邻-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(邻-甲基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(-氯苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(1，4-联苯氧基羰氧基甲基)酯；双-[(2-苯二酰亚氨基乙基)氧基羰氧基甲基]酯；
双-(N-苯基-N-甲基氨基甲酰氧基甲基)酯；双-(2，2，2-三氯乙基)酯；双-(2-溴代乙基)酯；双-(2-碘代乙基)酯；双-(2-叠氮基乙基)酯；双-(2-乙酰氧基乙基)酯；双-(2-氨基乙基)酯；双-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯；双-(2-氨基乙基)酯；双-(甲氧基羰基甲基)酯；双-(2-氨基乙基)酯；双-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲基酯；双-(2-氨基乙基)酯；双-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯；双-(双-2-羟基乙基氨基甲酰基甲基)酯。
O-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(O-苯基-3，4-亚甲二氧基)(-N(H)CH(Me)CO2Et)O-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(O-苯基-3，4-亚甲二氧基)(-NH-C(CH3)2-CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et)
O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2COEt)O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)
O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)还设想了下列前药双-新戊酰氧基甲基酯；双-异丁酰氧基甲基酯；环状-[1-(3-氯代苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(3，5-二氯苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(3-溴-4-氟苯基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-(2-羟基甲基丙烷-1，3-二基)酯；环状-(2-乙酰氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；环状-(2-甲氧基羰氧基甲基丙烷-1，3二基)酯；环状-(2-环己基羰氧基甲基丙烷-1，3-二基)酯；环状-[苯基丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(2-吡啶基)丙烷-1，3-二基)]二酯；环状-[1-(3-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[1-(4-吡啶基)丙烷-1，3-二基]二酯；环状-[5-羟基环己烷-1，3-二基]二酯和羟基保护形式；双-苯甲酰基硫代甲基酯；双-苯甲酰基硫代乙基酯；双-苯甲酰氧基甲基酯；双-对氟苯甲酰氧基甲基酯；双-6-氯代烟酰氧基甲基酯；双-5-溴代烟酰氧基甲基酯；双-噻吩羰氧基甲基酯；双-2-呋喃甲酰氧基甲基酯；双-3-呋喃甲酰氧基甲基酯；二苯基酯；双-(2-甲基苯基)酯；
双-(2-甲氧基苯基)酯；双-(2-乙氧基苯基)酯；双-(4-甲氧基基)酯；双-(3-溴-4-甲氧基苄基)酯；双-(4-乙酰氧基苄基)酯；双-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苄基)酯；双-(3-甲基-4-乙酰氧基苄基)酯；双-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苄基)酯；双-(3-氯-4-乙酰氧基苄基)酯；双-(环己氧基羰氧基甲基)酯；双-(异丙氧基羰氧基甲基)酯；双-(乙氧基羰氧基甲基)酯；双-(甲氧基羰氧基甲基)酯；双-(异丙基硫代羰氧基甲基)酯；双-(苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(苄氧基羰氧基甲基)酯；双-(苯基硫代羰氧基甲基)酯；双-(-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(间-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(邻-甲氧基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(邻-甲基苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(-氯苯氧基羰氧基甲基)酯；双-(1，4-联苯氧基羰氧基甲基)酯；双-[(2-苯二酰亚氨基乙基)氧基羰氧基甲基]酯；双-(6-羟基-3，4-二硫代)己基酯；环状-(3，4-二硫代己烷-1，6-二基)酯；双-(2-溴代乙基)酯；双-(2-氨基乙基)酯；
双-(2-N，N-二氨基乙基)酯；O-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(O-苯基-3，4-亚甲二氧基)(-N(H)CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(3，4-亚甲二氧基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(O-苯基-3，4-亚甲二氧基)(-NH-C(CH3)2-CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et)O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et)O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et)
O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et)O(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et)在以上前药中，碳上的星号(*)指L-构型。
O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me)O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et)O-(4-乙酰氨基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et)O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)式I化合物的实例包括(但不限于)在以下表1和2中命名的化合物的药学上可接受的盐和前药
表1







表2


式I化合物的合成本发明包括的化合物的合成通常包括如在以下流程中表示的以下通用步骤的部分或全部(a)膦酸酯片段(1a或1b)与芳基或杂芳基环片段(分别是2a或2b)偶合；(b)如果必要修饰偶合分子；(c)膦酸二酯(3)脱除保护得到膦酸(4)和(d)制备膦酸酯前药。
(a)膦酸酯片段(1)与芳基部分(2)偶合。
可能时，通过引起膦酸酯成分与芳基或杂芳基环片段偶合发生的收敛合成途径，有利地制备本发明公开的化合物。
过渡金属催化的偶合反应例如Stille和Suzuki反应特别适用于合成式I化合物(Farina等，Organic Reactions，第50卷；Wiley，New York，1997；Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions；Wiley，VCH，1998，49-97)。在钯催化反应条件下，化合物1(其中B优选为Bu3Sn)与化合物2(其中A为例如碘、溴或三氟甲基磺酸酯)之间的偶合反应得到式3化合物，其中L为例如2，5-呋喃基。化合物1(其中B优选为碘基)与化合物2(其中A＝B(OH)2或Bu3Sn)之间相同类型的偶合也可用于得到式3化合物，其中L为例如2，5-呋喃基。
其为取代的芳基和杂芳基化合物的反应物2是市场上可得到的或者使用已知的方法学易于合成。使用熟知的化学也可制备偶合试剂1。例如，当L为2，5-呋喃基时，使用有机锂技术由呋喃开始可制备偶合试剂1。使用已知方法(例如n-BuLi/TMEDA，Gschwend Org.React.1979，261)对呋喃锂化随后加入磷酰化试剂(例如ClPO3R2)，得到2-二烷基膦酰基-呋喃(例如2-二乙基膦酰基呋喃)。通过用合适的碱(例如LDA)对2-二烷基膦酰基呋喃(例如2-二乙基膦酰基呋喃)锂化随后用亲电试剂(例如用三丁基氯化锡、三异丙基硼酸酯或碘)捕获生成的阴离子，能够完成2，5-二取代的呋喃结构单元的合成，产生5-官能化-2-二烷基膦酰基呋喃(例如分别为5-三丁基甲锡烷基-2-二乙基膦酰基呋喃、2-二乙基膦酰基呋喃-5-硼酸或5-碘-2-二乙基膦酰基呋喃)。
可以预测，以上描述的合成呋喃衍生物的方法能够直接或伴随一些改进应用于合成多种其它的有用的中间体，例如芳基膦酸酯(例如噻吩基膦酸酯、苯基膦酸酯或吡啶基膦酸酯)。
已知的酰胺键形成反应能够用于使膦酸二酯结构单元1与芳基或杂芳基环中间体2偶合，导致形成式I化合物，其中L为烷基氨基羰基或烷基羰基氨基。例如，芳基羧酸优选与氨基甲基膦酸二乙酯偶合能够导致生成式I化合物，其中由中间体2引入的环片段为芳基且L片段为-CH2NHC(O)-。类似地，以该方法取代烷基氨基烷基膦酸二乙酯可产生具有由-R’C(R”)N(R)C(O)-表示的L片段的化合物。或者，例如，芳基胺优选与二乙基膦酰基乙酸偶合能够导致产生式I化合物，其中由中间体2引入的环片段为芳基且L片段为-CH2C(O)NH-。通过扩展该方法，可制备具有-R’C(R”)C(O)NR-的L片段的化合物。
已知的酯键形成反应能够用于产生式I化合物，其中L为烷基羧基或烷氧基羧基(例如-CH2C(O)O-或-CH2OC(O)-)。例如，当化合物2片段为羟基取代的芳基(例如苯酚衍生物)时，其能够在受阻胺例如三乙胺存在下用二乙基膦酰基乙酰氯酰化，产生其中L为-CH2C(O)O-的化合物。此外，芳基-酰卤化物(例如芳基酰氯)能够偶合于二烷基(羟基烷基)膦酸酯(例如二乙基(羟基)甲基膦酸酯)，产生其中L为-烷氧基羰基-(例如-CH2OC(O)-)的化合物。
已知的醚键形成反应能够用于产生式I化合物，其中L为亚烷基-O或亚烷基-O-亚烷基。例如，可用二乙基(碳代甲基)膦酸酯或优选二乙基膦酰基甲基三氟甲酸酯(triflate)将苯酚的钠盐烷基化，产生式I化合物，其中L为亚烷基-O。同样，用二乙基(碘代甲基)膦酸酯或优选二乙基膦酰基甲基三氟甲酸酯对芳基甲基醇的钠盐的烷基化可产生式I化合物，其中L为-亚烷基-O-亚烷基-。或者，用氢化钠处理二乙基羟基甲基膦酸酯且该生成的钠盐与卤代烷基芳基化合物反应能够生成式I化合物，其中L为-亚烷基-O-亚烷基-。
对其中L为烷基的式I化合物，使用其它常见的膦酸酯形成方法，例如Michaelis-Arbuzov反应(Bhattacharya，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反应(Blackbum等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)和磷对亲电试剂(例如醛、酮、酰卤、亚胺和其它的羰基衍生物)的加成反应，能够引入膦酸酯基团。
当可能且有时有利时，通过引用膦酸酯部分例如二烷基膦酰基(例如二乙基膦酰基)，由芳基化合物(2b)也能够制备式3化合物。例如，通过末端芳炔的锂化随后使阴离子与磷酰化试剂(例如ClPO3R2)反应得到芳基炔基膦酸酯，能够制备其中L为1，2-乙炔基的式I化合物。使用常规化学易于制备需要的芳炔。例如，使用Sonogashira反应(Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon PressNeWYork，1991，第3卷，第521-549页)随后经三甲基甲硅烷基脱除保护得到末端芳炔，芳炔能够衍生于芳基卤化物(例如碘化物、溴化物)或三氟甲酸酯和三甲基甲硅烷基乙炔的反应。
(b)偶合分子的修饰能够以多种方法修饰偶合分子3。芳基卤化物(J2-J6每个任选为例如Br、I或O-三氟甲酸酯)为有用的中间体，并且通过过渡金属辅助偶合反应例如Stille、Suzuki、Heck、Sonogashira和其它的反应(Farina等，Organic Reactions，第50卷；Wiley，New York，1997；Mitchell，Synthesis，1992，808；Suzuki in Metal Catalyzed Cross-CouplingReactions；Wiley VCH，1998，第49-97页；Heck Palladium Reagents inOrganic Synthesis；Academic Press；San Diego，1985；Sonogashira inComprehensive Organic Synthesis，Pergamon PressNew York，1991，第3卷，第521-549页，Buchwald J.Am.Chem.Soc.1999，121，4369-4378；Hartwig，J.Am.Chem.Soc，1999，121，3224-3225；Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805)，经常易于转变为其它的取代基，例如芳基、烯烃、烷基、炔基、芳基胺和芳氧基。
通过使用多种胺胺解，或者通过在标准酰胺键形成反应条件(例如DIC/HOBt介导的酰胺键形成)下羧酸与胺反应，由它们的相应的烷基羧酸酯能够制备其中J2-J6每个任选为羧酰胺基团的式I化合物。
通过标准酯化反应(例如DIEA/DMF/烷基碘化物或EDCI、DMAP和醇)由相应的羧酸或通过过渡金属催化的羰基化反应由相应的芳基卤化物/三氟甲酸酯能够制备其中J2-J6每个任选为羧酸酯基团的式I化合物。
通过标准还原氨基化反应(例如芳基或烷基胺、TMOF、AcOH、DMSO、NaBH4)，由它们的相应的醛能够制备其中J2-J6每个任选为烷基氨基烷基或芳基氛基烷基的式I化合物。
(c)膦酸酯或氨基磷酸酯的脱除保护使用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解条件，由膦酸酯可制备式4化合物。甲硅烷基卤化物通常用于裂解各种膦酸酯。当需要时，酸清除剂(例如1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、2，6-二甲基吡啶等)能够用于合成酸不稳定的化合物。这样的甲硅烷基卤化物优选包括溴代三甲基硅烷(McKenna等，Tetrahedron Lett.，1977，155)、氯代三甲基硅烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)和碘代三甲基硅烷(Blackburn等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1978，870)。或者，在强酸性条件(例如HBr、HClMoffatt等，美国专利3524846，1970)下，可裂解膦酸酯。在氢解条件下(Lejczak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley等，Nature，1953，171，76)，可裂解芳基和苄基膦酸酯。
(d)膦酸酯或氨基磷酸酯前药的制备前药的取代能够在合成的不同步骤中引入。由于一些前药的不稳定性，最常见由式4的膦酸制备前药。前药在较早的阶段中引入较为有利，前提是它能经受住随后步骤的反应条件。
伴随碱(例如N-甲基咪唑、4-N，N-二甲基氨基吡啶)的存在或不存在下，通过使合适的活性膦酸酯(例如二氯膦酸酯)与氨基酸酯(例如丙氨酸乙酯)偶合，由式4化合物制备双-氨基磷酸酯，其为式I化合物，其中两个Y为氮和R1为衍生于氨基酸的相同的基团。或者，如在WO 95/07920或Mukaijama，T.等(J Am.Chem.Soc.，1972，94，8528)中描述的那样，在吡啶中的三苯基膦和2，2’-二吡啶基二硫化物存在下，通过式4化合物与氨基酸酯(例如甘氨酸乙酯)之间的反应能够制备双-氨基磷酸酯。
通过以上描述的方法，但接着将不同的胺(例如甘氨酸乙酯和丙氨酸乙酯)加入到合适的活化的膦酸酯(例如二氯膦酸酯)上，能够制备混合的双-氨基磷酸酯，其为式I化合物，其中两个Y为氮和R1为不同的基团，一个R1衍生于氨基酸且另一个R1衍生于氨基酸或其它的基团(例如烷基、芳基、芳基烷基胺)。可以预测，使用合适的纯化技术，例如柱层析法、MPLC或结晶方法，可以将混合的双-氨基磷酸酯与其它的产物(例如式I化合物，其中两个Y为氮和R1为相同的基团)分离。或者，可以下列方法制备混合的双-氨基磷酸酯通过以上描述的氯化方法使合适的膦酸单酯(例如苯基酯或苄基酯)与胺(例如丙氨酸乙酯或吗啉)偶合，接着通过以上描述的氯化方法，在氨基磷酸酯键是稳定的条件(例如合适的氢化条件)下除去膦酸酯(例如苯基酯或苄基酯)，得到的单-氨基磷酸酯可与仲胺(例如甘氨酸乙酯)偶合，得到混合的双-氨基磷酸酯。使用常规方法(例如在EP 481 214中描述的膦酸二酯或前体的水解)，能够制备膦酸的单酯。
使用以上描述的顺序加成方法，也可制备单氨基磷酸单酯，其为式I化合物，其中一个Y为O和另一个Y为N。例如，优选在合适的碱(例如Hunig’s碱、三乙胺)存在下，可用0.7-1当量的醇(例如苯酚、苄醇、2，2，2-三氟乙醇)处理由式4化合物生成的二氯化物。在以上反应完成后，将2-10当量的胺(例如丙氨酸乙酯)加入到反应物中，得到式I化合物，其中一个Y为O和另一个Y为N。或者，选择性水解(例如使用氢氧化锂)膦酸二酯(例如膦酸二苯基酯)也可导致生成膦酸单酯(例如膦酸单苯基酯)，通过以上对制备混合的双-氨基磷酸酯描述的氯化方法，膦酸单酯可与胺(例如丙氨酸乙酯)偶合。
在亲核取代反应条件下，用亲电试剂(例如烷基卤、磺酸烷基酯等)可使式4化合物烷基化，得到膦酸酯。例如，可在合适的碱(例如N，N’-二环己基-4-吗啉甲脒、Hunig’s碱等)存在下，通过用合适的酰氧基烷基卤(如Cl、Br、I；Elhaddadi等，Phosphorus Sylfur，1990，54(1-4)143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)将式4化合物直接烷基化来合成式I化合物，其中R1为酰氧基烷基(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)。这些酰氧基烷基卤的羧酸酯成分包括(但不限于)乙酸酯、丙酸酯、2-甲基丙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯及其它羧酸酯。当合适时，在这些酰氧基烷基膦酸酯形成后，可以设计进一步的修饰，例如还原硝基。例如，在合适的还原条件(Dickson等，J.Med.Chem.，1996，39661；Iyer等，Tetrahedron Lett.，1989，307141；Srivastva等，Bioorg.Chem.，1984，12118)下，其中J2-J6每个任选为硝基的式5化合物可以转化为其中J2-J6每个任选为氨基的式5化合物。在合适的碱(例如NaH或二异丙基乙胺，Biller等，US 5157027；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；Srarrett等，J.Med.Chem.，1994，3 71857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)存在下，通过用合适的亲电试剂(如卤化物)直接使式4化合物烷基化，也可合成式I化合物，其中R1为环碳酸酯、内酯或2-苯并[c]呋喃酮基。其它的方法也可用于式4化合物的烷基化(例如使用N，N-二甲基甲酰胺缩醛二烷基作为烷基化试剂Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853)。
或者，这些膦酸酯前药也可通过相应的二氯膦酸酯与醇反应合成(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853)。例如，在合适的碱(例如吡啶、三乙胺等)存在下，使二氯膦酸酯与取代的酚、芳基烷基醇反应，得到式I化合物，其中R1为芳基(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，394109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；De Lombaert等，J.Med.Chem.，1994，37498)或芳基烷基(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，382345)，并且Y为氧。在标准条件下，也可由二氯膦酸酯和2-羟乙基二硫化物制得含二硫化物的前药(Puech等，Antivlral Res.，1993，22155)。当应用时，这些方法能够扩展为合成其它类型的前药，例如式I化合物，其中R1为3-苯并[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二氢-1，3-二氧戊环甲基或2-氧代四氢呋喃-5-基。
采用氯化剂(例如亚硫酰氯Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857，草酰氯Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，313261；及五氯化磷Quast等，Synthesis，1974，490)，可以由相应的膦酸生成式4化合物的二氯膦酸酯或一氯膦酸酯衍生物。或者，二氯膦酸酯也能够由其相应的二甲硅烷基膦酸酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，171071)或二烷基膦酸酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，244405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)生成。
另外，可能时，这些前药中的一些可采用Mitsunobu反应(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)和其它的偶合反应(例如使用碳二亚胺Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1988，291189，及苯并三唑基氧基三-(二甲基氨基)膦鎓盐Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，346743)制备。在一些情况下，R1也可有利地在该合成的早期阶段引入，前提是它与后续反应步骤相适应即可。例如，可通过2-呋喃基取代的杂环的金属化作用(例如使用LDA)，接着用二芳基氯代磷酸酯捕获阴离子制备其中R1为芳基的式I化合物。
可以想象，式I化合物能够是混合的膦酸酯(例如苯基和苄基酯或苯基和酰氧基烷基酯)，包括化学结合的混合酯，例如由Meier等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，799)报道的苯基和苄基结合的前药。
取代的环状丙基膦酸酯或氨基磷酸酯可通过使相应的二氯膦酸酯与取代的1，3-丙二醇、1，3-羟基丙胺或1，3-丙二胺反应来合成。例如，用于制备取代的1，3-丙二醇的方法中的一些方法将在下面讨论。
1，3-丙二醇、1，3-羟基丙胺、1，3-丙二胺的合成多种合成方法能够用于制备多种类型的1，3-丙二醇的合成(i)1-取代，(ii)2-取代，(iii)1，2-或1.3-成环的1，3-丙二醇，(iv)1，3-羟基丙胺和1，3-丙二胺。能够引入式I化合物的前药部分上的取代基(例如1，3-丙二醇部分上的取代基)可在这些二醇、羟胺和二胺的合成期间或在这些化合物偶合于式4化合物之后引入或修饰。
(i)1-取代的1，3-丙二醇可采用各种合成方法制备用于合成本发明化合物的1，3-丙二醇。例如，将芳基Grignard试剂加成到1-羟基-丙-3-醛中得到1-芳基取代的1，3-丙二醇(途径a)。该方法适用于将各种芳基卤化物转化为1-芳基取代的1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。采用Heck反应(例如与1，3-diox-4-烯偶合)，接着通过还原和随后的水解反应(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)也可实现芳基卤化物转化为1-取代的1，3-丙二醇。采用链烯基Grignard加成反应，接着通过硼氢化反应(途径b)也可以将各种芳族醛转化为1-取代的1，3-丙二醇。将乙酸叔丁酯金属烯醇盐加成到芳族醛上，随后通过酯的还原(途径e)也可用于合成1，3-丙二醇(Turner，J.Org.Chem.，1990，55，4744)。在另一个方法中，使用已知的方法(例如Sharpless环氧化和其它的不对称环氧化反应)使肉桂醇衍生物环氧化随后通过还原反应(例如使用Red-Al)，得到各种1，3-丙二醇(途径c)。或者，使用羟基乙基芳基酮衍生物的手性硼烷还原反应，能够得到对映纯的1，3-丙二醇(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.，1997，38 761)。采用N-氧化物形成反应，接着通过在乙酸酐条件下的重排反应，可使具有1-杂芳基取代基(例如吡啶基、喹啉基或异喹啉基)的丙-3-醇经氧化得到1-取代的1，3-丙二醇(途径d)(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。
(ii)2-取代的1，3-丙二醇采用已知化学方法，可以由2-(羟甲基)-1，3-丙二醇制备用于合成式I化合物的各种2-取代的1，3-丙二醇(Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York，1989)。例如，在已知的条件下，通过完全还原(途径a)来还原三烷氧基羰基甲烷得到三醇或通过选择性水解所述酯基团之一得到双(羟甲基)乙酸，接着还原剩余的两个其它酯基得到三醇。还已知使硝基三醇经还原性消除反应可得到三醇(途径b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。另外，采用已知的化学方法(Greene等，有机合成中的保护基团，Wiloy，New York，1990)，使用酰氨或氯代甲酸烷基酯(如乙酰氯或氯代甲酸甲酯)能够使2-(羟甲基)-1，3-丙二醇转化为单酰基化的衍生物(如乙酰基、甲氧基羰基)(途径d)。也可采用其它的官能团处理方法制备1，3-丙二醇，例如，将2-(羟甲基)-1，3-丙二醇中的一个羟甲基氧化为醛，接着与芳基Grignard试剂进行加成反应(途径c)。通过还原性胺化反应也可将中间体醛转化为烷基胺(途径e)。
(iii)成环的1，3-丙二醇可由1，3-环己二醇制备式I化合物，其中V和Z或V和W由4个碳原子连接形成环。例如，如对2-取代的1，3-丙二醇所述那样，顺式，顺式-1，3，5-环己三醇可被修饰。可以推测，这些修饰可以在环状膦酸1，3-丙二醇酯形成之前或之后进行。采用Diels-Alder反应(例如使用吡喃酮作为二烯Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)也能够制备各种1，3-环己二醇。通过其它的环加成反应方法学也可制备1，3-环己二醇衍生物。例如，氧化腈环加成到烯烃随后将得到的环加成物转变为2-酮乙醇衍生物，采用已知的化学方法(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)可以将后者进一步转化为1，3-环己二醇。或者，可由奎尼酸制备1，3-环已二醇的前体体(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32547)。
(vi)手性取代的1，3-羟胺和1，3-二胺的合成通过3-氯代苯基·乙基(甲)酮的CBS对映选择性催化反应，接着置换卤代基团以制得所需的仲胺或伯胺来合成对映纯的3-芳基-3-羟基丙-1-胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)。通过手性纯的烯烃和芳基醛的取代硝酮的1，3-偶极加成，接着还原生成的异噁唑烷可以获得手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇型前药部分(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。在1，3-偶极加成中导入手性以形成取代的异噁唑烷也可通过手性膦钯复合物引起δ-氨基醇的对映选择性的形成而获得(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。或者，通过用所需的胺使相应的手性环氧醇选择性开环获得光学纯的1-芳基取代的氨基醇(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知几种用于1，3-二取代的氨基醇的非对映选择性合成的方法。例如，用次氯酸处理(E)-N-肉桂基三氯乙酰胺得到反式-二氢噁嗪，后者易于以高非对映选择性水解为赤型-β-氯代-α-羟基-δ-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。通过光学纯的3-羟基酮的还原性胺化也可达到非对映选择性的形成1，3-氨基醇(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在一个替代的方法中，通过选择性的氢化物还原可将3-氨基酮以高立体选择性转化为1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
所有的上述方法也可用于制备相应的V-Z、V-W或V2-Z2成环手性氨基醇。而且，此类光学纯氨基醇也是通过在前面部分中所述的方法获得光学纯二胺的来源。
制剂本发明化含物以每天约0.01mg/kg/剂-约100mg/kg/剂(优选约0.1mg/kg/剂-约10mg/kg剂)的总日剂量口服给予。可以优选采用定时-释放制剂以控制活性成分的释放速率。为方便起见，所述剂量可以以许多分剂量给予。当采用其它方法(如静脉给予)时，以0.05-10mg/kg/小时(优选0.1-1mg/kg/小时)的速率给予化合物至受影响的组织。如下文所述，静脉给予这些化合物时，这样的速率很容易维持。
为了本发明的目的，可通过各种方式包括口服、非肠道、吸入喷雾、局部或直肠，以含有药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒的制剂形式给予这些化合物。本文所用的术语非肠道包括皮下、静脉内、肌内和采用各种输注技术的动脉内注射。本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给药。口服给药一般为优选。
含有活性成分的药用组合物可以是适合预定的给药方法的任何形式。例如，当用于口服给药时，可制备片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。意欲用于口服的组合物可根据本领域为生产药用组合物的任何已知方法制备，且这样的组合物可以含有一种或更多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与非毒性的药学上可接受的赋形剂(所述赋形剂适合于制备片剂)混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或可用已知的技术，包括微囊化包衣，以便延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并由此提供在一个较长时期内的延缓作用。例如，可以单独或与蜡混合使用延时的物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂如磷酸钙或高岭土混合)或软明胶胶囊(其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)提供。
本发明的水性悬浮液含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(如卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七碳亚乙氧基十六烷醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或更多种防腐剂例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯、一种或更多种着色剂、一种或更多种调味剂和一种或更多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中制备。口服悬浮液可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可以加入甜味剂，例如上文提及的那些，和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适合于加水制备含水悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例同前。其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。
本发明的药用组合物也可以是水包油的乳剂。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或这些物质的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，如阿拉伯胶和黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如脱水山梨醇一油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖配制。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药用组合物可以是无菌注射剂的形式，如无菌注射水性或油状悬浮液。这种悬浮液可以根据已知的技术，用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂(已在上文提及)配制。无菌注射剂也可以是在非毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中制得的无菌注射溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉末。在可以使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的一甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂中。
可以与载体物质混合以生成单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和给药的具体方式而变化。例如，打算用于口服给予人的定时释放制剂可含有与合适方便量的载体物质(其可以占总组合物的约5-约95％)％混合的约1-1000mg活性物质。该药用组合物可制备为能提供易于测定的给药量。例如，旨在静脉输注的水溶液应该含有约3-330μg活性成分/ml溶液，以便以约30mL/hr的速率输注适宜的体积。
如上所述，适合于口服给药的本发明制剂可以为独立的单位存在，例如每粒含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可作为大丸剂、干药糖剂或糊剂给予。
片剂可通过压制或模压制得，任选含有一种或更多种辅助成分。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备，所述活性成分任选与粘合剂(如聚乙烯吡咯酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。模制片可通过合适的机器模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制得。片剂可任选包衣或刻痕，并且可以用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制使得能提供活性成分的缓慢释放或控制释放，以提供所需的释放分布。片剂可任选以带肠溶衣的形式提供，以提供在肠道而不是胃部释放。当此类化合物易于被酸水解时，这一点对式I化合物是特别有利的。
适合于口腔局部给药的制剂包括含有在调味基质(一般为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分的锭剂，含有在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂以及在合适的液体载体中含有活性成分的漱口液。
用于直肠给药的制剂可以作为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基质的栓剂存在。
适合于阴道给药的制剂可以为阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，这些制剂中除含有活性成分外，还包含本领域已知的合适的所述载体。
适合于非肠道给药的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和溶质，后者可使制剂与预定接受者的血液等渗；水性和非水性无菌悬浮液可包含助悬剂和增稠剂。该制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器如安瓿和管制瓶存在，并可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，在临用前只需加入无菌液体载体，例如注射用水即可。注射液和悬浮液可由前述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
合适的单位剂量制剂为含有日剂量或单位日亚剂量或其适宜的部分的果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂化合物。
然而，应该理解，对于任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性；接受治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食习惯；给药的时间和途径；排泄率；其它药物的用药史以及待治疗的具体疾病的严重程度，这是本领域技术人员充分了解的。
用途FBP酶抑制剂可用于治疗糖尿病、降低血糖水平和抑制糖异生。
FBP酶抑制剂也可用于治疗过量糖原贮积的疾病。过量肝糖原贮积见于患有某些糖原贮积病的患者。由于间接途径明显有助于糖原合成(Shulman，G.I.Phys.Rey.721019-1035(1992))，抑制间接途径(糖异生通量(flux))降低糖原的过度产生。
FBP酶抑制剂也可用于治疗或预防与升高的胰岛素水平有关的疾病。升高的胰岛素水平与心血管并发症和动脉粥样硬化的危险升高有关(Folsom等，Stroke，2566-73(1994)；Howard，G.等，Circulation931809-1817(1996))。预期FBP酶抑制剂通过促进肝葡萄糖吸收降低饭后葡萄糖水平。推测这种作用发生于非糖尿病个体中(或前驱糖尿病，即没有升高的肝葡萄糖输出“此后称为HGO”或空腹血糖水平升高)。增加肝葡萄糖吸收将降低胰岛素分泌，由此降低因升高的胰岛素水平引起的疾病或并发症的危险。
本发明的一个方面涉及使用新的芳基膦酸酯或氨基磷酸酯的前药，它们引起环状膦酸酯或氨基磷酸酯的有效转化。含有环状1，3-丙基酯的化合物由在肝和其它含有这些特异性酶的组织中大量存在的p450酶氧化。
在本发明的另一个方面，由于本发明的环状膦酸酯或氨基磷酸酯可防止酶降解母体药物的作用，这些前药也可用于延长药物动力学半衰期。
在本发明的另一个方面，由于各种新的前药在肝中以不同的速率被缓慢氧化，这些前药可用于获得母体药物的缓慢传递。
本发明的新的环状1，3-丙基酯也可用于增加具体药物在肝中的分布，在肝中含有丰富的p450同工酶，它们负责本发明的环状1，3-丙基酯的氧化，以便产生游离的膦酸酯或氨基磷酸酯。
在本发明的另一个方面，环状膦酸酯或氨基磷酸酯前药能够增加药物的口服生物利用度。
下面将更详尽地描述所述方面。
肝特异性的证据也可以在口服和静脉给予在实施例G和H中描述的前药后，在体内得到证实。
环状1，3-丙基酯的前药裂解机制在得自大鼠和人的肝微粒体存在下，新鲜分离的大鼠肝细胞和细胞色素P450抑制剂快速裂解环状1，3-丙基酯前药。确信同工酶细胞色素CYP3A4负责基于药物形成的酮康唑抑制作用的氧化作用。细胞色素P450抑制剂家族1和/或家族2似乎不抑制前药的裂解。另外，尽管这些特异性前药似乎经过CYP3A4裂解，但是其它此类前药可能是其它P450底物。
类型(1) 类型(2) 类型(3)尽管本发明的环状1，3-丙基酯不受上述机制的限制，一般来说，各种酯含有易受微粒体氧化的基团或原子(如醇、苄基的次甲基质子)，其依次生成在水溶液中通过膦酸酯或氨基磷酸酯二酸的β-消除反应而裂解为母体化合物的中间体。
类型(1)前药易于经历P450氧化作用，因为它们具有Z’＝羟基或与酸性质子相邻的(成对)羟基等价物。D’为氢以最终消除产生苯酚。
类型(2)通常具有V，后者选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基。这类前药在苄基的次甲基质子(该质子在V连接的碳上)易于经历P450氧化作用。在1-链烯基和1-炔基的情况下烯丙基质子行为与之类似。必须存在与V成对的氢以经历该氧化机制。因为Z、W和W’并不处于这类前药的氧化部位上，广泛的取代基是可能的。在一方面，Z能够为供电子基团，其可减少芳基乙烯基酮的致突变性或毒性，后者是这类前药的氧化作用的副产物。因此，在这方面Z为-OR2、-SR2或-NR2。
在这类前药中，V和W可以是彼此为顺式或彼此为反式。类型(2)的机制通常描述对环状1，3-丙基酯的氧化作用机制，其中V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基与相对于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基稠合。
类型(3)包括化合物，其中Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH和-CH2NH芳基。
类型(3)前药易于经历P450氧化作用，因为Z2含有羟基或具有相邻的(成对)酸性质子的羟基等价物(例如，-CHR2OC(O)R3、-CHR2N3)。Z2基团也可易于经历P450氧化作用，因为它们具有苄基的次甲基质子或等价物(例如，-CH2芳基、-CH(CH＝CR22)OH)。当Z2为-SR2时，确信其氧化为亚砜或砜，后者将增强β-消除步骤。当Z2为-CH2NH芳基时，与氮相邻的碳氧化产生半缩醛胺，如以上对类型(3)显示的那样，后者水解为醛(-C(O)H)。因为V2、W2和W”并不处于这类前药的氧化部位上，广泛的V2、W2和W”取代基是可能的。
上述类型(3)的机制通常描述氧化机制用于环状1，3-丙基酯，其中V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个原子(任选含有一个杂原子)且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、烷氧基羰氧基或芳氧基羰氧基，该取代基与碳原子连接，该碳原子与连接磷的两个Y相距三个原子。这类前药经历P450氧化作用并且通过与以上描述的类型(3)类似的机制氧化。广泛的W’和W基团是合适的。
通过下列机制可进行裂解机制。通过分析裂解的副产物可显示出这些机制的进一步的证据。其中Y为-O-的类型(1)前药已表明可生成苯酚，而其中Y为-O-的类型(2)前药已表明可生成苯基乙烯基酮。
其中Y为含氮部分而非含氧部分的环状氨基磷酸酯能够用作前药，因为中间体氨基磷酸酯通过类似的机制能够生成中间体膦酸酯或氨基磷酸酯。然后氨基磷酸酯(-P(O)(NH2)O-)转变为膦酸酯(-PO32-)。
实施例实施例化合物表征的HPLC条件采用配有设置在280或250nm下的UV检测器的YMC ODS-Aq，Aq-303-5，50×4.6mm ID，S-5μm120A柱进行HPLC。HPLC洗脱程序2.5mL/min流速时间(min) ％乙腈(A) ％缓冲液n(B)0.0 01006.0 100 06.1 01008.0 0100a缓冲液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸实施例15-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物号1.01)的制备。
步骤A.在-78℃下，用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(1mmole)和nBuLi(1.1mmole)将呋喃(1mmole)在1mL乙醚中的溶液处理0.5小时。在-60℃下，把生成的溶液套管导入到氯代磷酸二乙酯(1.33mmole)在1mL乙醚中的溶液中，并把反应混合物升至室温，搅拌另外16小时。提取，在75℃/0.2mm下蒸馏，得到为透明油的2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤B.将2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)在2mL THF中的溶液冷却至-78℃，并在-78℃下，于20分钟内加入到二异丙基氨基化锂(LDA)(1mmole)在5mL THF中的溶液中。在-78℃下，把生成的混合物搅拌20分钟，在-78℃下，于20分钟内加入到三丁基锡氯化物(1mmole)在1mL THF中的溶液中。然后在-78℃下，将混合物搅拌15分钟，并在25℃下搅拌1小时。提取并层析，得到为透明油的5-三丁基甲锡烷基2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤C.在80℃下，将5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol、1-碘代-2，4-二硝基苯(1mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.05mmol)在6mL二噁烷中的混合物加热16小时。蒸发溶剂并层析，得到为固体泡沫的5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤D.在室温下，将5-(3，5-二硝基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)和TMSBr(6mmol)在10mL的CH2Cl2中的混合物搅拌16小时，然后蒸发。将残余物溶于85/15 CH3CN/水中，然后蒸发溶剂。把残余物悬浮于CH2Cl2中，收集为浅黄色固体的标题化合物(1.01号)HPLC Rt＝5.30分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值313。
以下试剂与5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯偶合并通过使用在实施例1中描述的步骤C和D分别转化为实例化合物(括弧内指示)2-溴-4，6-二硝基苯胺(1.02)；氯代-2-碘苯甲醚(1.03)；2，5-二氯-1-碘代苯(1.04)；N1-甲基-2-碘-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺(1.05)；N1-甲基-4-氯-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.06)；N1-甲基-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.07)；N1-丙基-4-氯-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.08)；2-碘代苯酚(1.09)；5-碘代间二甲苯(1.10)；1-溴-3-碘代苯对1.11)；4-碘代苯胺(1.12)；2，5-二甲氧基-4-碘代氯代苯(1.13)；N1-(4-氯代苄基)-2-碘代苯甲酰胺(1.14)；N1-(4-氯代苯乙基)-2-碘代苯甲酰胺(1.15)；N1-苄基-2-碘代苯-1-磺酰胺(1.16)；2-碘代苯磺酰胺(1.17)；1-碘代-2，3，4，5，6-五甲基苯(1.18)；3-碘代苯二甲酸(包括在步骤C中的碘乙烷和二异丙基胺，对1.19)；4-碘代-2-甲基-N-乙酰苯胺(1.20)；3，5-二氯-2-碘代甲苯(1.21)；5-羟基-2-碘代苯甲酸甲酯(1.22)；2-碘代-5-甲基苯甲酰胺(1.23)；5-羟基-2-碘代苯甲酸(包括在步骤C中的碘乙烷和二异丙基胺，对1.24)；1-碘代-4-硝基苯(1.25)；N1-(2，4-二氟苯基)-2-碘代苯甲酰胺(1.26)；3，5-二氯-1-碘代苯(1.27)；3-碘代苯酚(1.28)；3-溴-5-碘代苯甲酸(1.29)；3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(1.30)；1-碘代-2-硝基苯(1.31)；2-碘代联苯(1.32)；2-碘代苯甲酸(包括在步骤C中的碘乙烷和二异丙基胺，对1.33)；1-溴-4-碘代苯(1.34)；3’-溴代苯基乙基甲酮(1.35)；3-溴-4-甲氧基苄腈(1.36)；1-乙基-2-碘代苯(1.37)；2-溴-3-硝基甲苯(1.38)；4-碘代-N-乙酰苯胺(1.39)；2，3，4，5-四甲基碘代苯(1.40)；3-溴代联苯(1.41)；4-氯-2-碘代苯磺酰胺(1.42)；N1-(4-碘代苯基)-2-四氢-1H-吡咯-1-基乙酰胺(1.43)；3，4-二甲基碘代苯(1.44)；2，4-二硝基碘代苯(1.45)；3-碘代苄基胺(1.46)；2-氟-4-碘代苯胺(1.47)；3-碘代苄醇(1.48)；2-溴-1-碘代苯(1.49)；2-溴代苯乙醇(1.50)；4-碘代苯甲酰胺(1.51)；4-溴代苄腈(1.52)；3-溴代苄腈(1.53)；2-溴代苄腈(1.54)；4-溴-2-硝基苯胺(1.55)；2-碘代异丙基苯(1.56)；6-氨基-2-氯-3-溴代吡啶(衍生于6-氨基-2-氯代苯(1mmol)与溴(1mmol)在乙酸(4mL)中，于室温下反应2小时，随后蒸发并层析，得到6-氨基-2-氯-3-溴代吡啶)(1.57)；3-溴-4-甲基噻吩(1.58)；2-溴-4-氯代苯胺(1.59)；1-溴-3-氯-5-氟苯胺(1.60)；2-溴-4-氰基苯甲醚(1.61)；2-溴-4-硝基甲苯(1.62)；3-硝基-5-氟-1-碘代苯(1.63)；2-碘代-4-甲氧甲酰苯胺(1.64)；2-溴-4-硝基苯甲醚(1.65)；2-氯-1-碘-5-三氟甲基苯(1.66)和1-溴-2，5-双(三氟甲基)苯(1.67)。
实施例25-(4-氟苯基)-2-呋喃膦酸(化合物号2.01)的制备。
步骤A.将2-呋喃膦酸二乙酯(如实施例1步骤A中描述制备)(1mmol)在2mL THF中的溶液冷却至-78℃，并在-78℃下，于20分钟内加入到异丙基环己基氨化锂(LICA)(1mmol)在2mL THF中的溶液中。在-78℃下，把生成的混合物搅拌20分钟，在-78℃下，于20分钟内加入到碘(1mmole)在1mL THF中的溶液中。然后在-78℃下，搅拌混合物20分钟。提取并层析，得到为黄色油的5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤B.在75℃下，将5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、4-氟萃基硼酸(2mmol)、二异丙基乙基胺(DIEA)(4mmol)和双(乙腈)二氯钯(II)(0.05mmol)在6mL DMF中的混合物加热16小时。蒸发并层析，得到为油的5-(4-氟苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤C。对该物料应用实施例1步骤D，得到为白色固体的标题化合物(2.01号)。HPLCRt＝5.09分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值241。
2，4-二氯苯基硼酸替代入该方法，得到化合物2.02号。3-氨基-5-甲氧甲酰苯基硼酸替代入该方法，得到化合物2.03号。
实施例35-(4-溴-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸(化合物号3.01)的制备。
步骤A.如在实施例2的步骤B中描述，3-氨基苯基硼酸盐酸盐与5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯反应，得到为油的5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤B.在室温下，将5-(3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、NBS(0.9mmol)和AIBN(0.1mmol)在30mL的CCl4中的混合物搅拌2小时。提取并层析，得到为油的5-(4-溴-3-氨基苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤C.对该物料应用实施例1步骤D，得到为白色固体的标题化合物(3.01号)。HPLCRt＝4.72分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值316/318。
实施例45-(3-(呋喃甲基氨基甲基)苯基)-2-呋喃膦酸(化合物号4.01)的制备。
步骤A.如在实施例2的步骤B中描述，3-甲酰苯基硼酸与5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯反应，得到为油的5-(3-甲酰苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤B.在室温下，将5-(3-甲酰苯基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、呋喃甲基胺(4mmol)、原甲酸三甲酯(5mmol)、乙酸(2mmol)在10mL DMSO中的混合物搅拌5小时，然后加入NaBH4(6mmol)，继续搅拌16小时。蒸发溶剂，将含有5-(3-(呋喃甲基氨基甲基)苯基)2-呋喃膦酸二乙酯的粗品产物混合物直接用于下一个步骤。
步骤C.在室温下，将在10mL的CH2Cl2中的步骤B的产物混合物和TMSBr(6mmol)搅拌16小时，然后蒸发。将残余物溶于85/15CH3CN/水中，然后蒸发溶剂。将混合物溶于含有二异丙基乙胺(2mmol)的甲醇中，并与DOWEX1X8-400甲酸酯树脂混合1小时，然后过滤混合物。把树脂浆化15分钟，每一次用9∶1 DMSO/水、甲醇、乙腈和85∶15乙腈/水。然后把树脂与90∶10 TFA/水混合1小时，然后过滤。蒸发该滤液，得到为固体的标题化合物(4.01号)。HPLCRt＝4.10分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值332。
以相似的方式以下醛类3-甲酰苯基硼酸、2-甲氧基-5-甲酰苯基硼酸、2-甲酰噻吩-3-硼酸、2-甲酰呋喃-5-硼酸、2-甲酰苯基硼酸和2-甲酰-4-甲氧基苯基硼酸分别用于制备以下在括弧中指明的相应胺化合物4.02、4.03和4.04(呋喃甲胺)；4.05、4.06和4.07(苯乙胺)；4.08、4.09、4.10和4.11(1-氨基-2-丙醇)；4.12和4.13(正丙胺)；4.14、4.15和4.16(环丙胺)；4.17、4.18、4.19和4.20(3-氨基-1，2-丙二醇)；4.21和4.22(苄基胺)；4.23和4.24(1-氨基-3-丙醇)；4.25(正戊基胺)；4.26、4.27和4.28(苯基丙基胺)；4.29和4.30(正己基胺)；4.31和4.32(苯基丁基胺)；4.33、4.34和4.35(3-甲氧基丙基胺)；4.36、4.37和4.38(异丁基胺)；4.39、4.40和4.41((+/-)-2-氨基-1-丁醇)；4.42(N，N-二乙基乙二胺)；4.43和4.44(2-(2-氨基乙氧基)乙醇)和4.45(3，3-二甲基丁基胺)；4.46和4.47(苯胺)；4.48(4-氨基苯酚)；4.49(BOC-1，4-苯二胺，还原性氨基化后用90/10 TFA/水除去BOC基团)；4.50(乙酰基-1，4-苯二胺)；4.51(BOC-1，4-苯二胺，还原性氨基化后用乙酸酐处理所分离的产物，之后用90/10 TFA/水除去BOC基团)；4.52(乙氧基乙基胺)；4.53(5-氨基苯并三唑)；4.54和4.55(3，4-亚甲二氧基苯胺)和4.56(3，4，5-三甲氧基苯胺)。
实施例55-(N-(2-(2-羟基乙基)苯基)噻吩-2-甲酰胺-3-基)呋喃膦酸(化合物号5.01)的制备.
步骤A.在80℃下，将3-溴代噻酚-2-羧酸(1mmol)和SOCl2(3mmol)在1mL二氯乙烷中的溶液加热20小时，然后蒸发溶剂。把残余物溶于2mL CH2Cl2中，并在室温下与三乙胺(3mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.3mmol)混合12小时。提取分离，得到为油的2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-溴代-2-噻酚羧酸酯。
步骤B.如在实施例1的步骤C中描述，将5-三丁基甲锡烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)2-(三甲基甲硅烷基)乙基3-溴代-2-噻酚羧酸酯(1.2mmol)混合物偶合，得到为油的5-(2-(羰(2-三甲基甲硅烷基乙氧基))-3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤C.在室温下，将5-(2-(羰基(2-三甲基甲硅烷基乙氧基))-3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)和四丁基氟化铵(1.5mmol)在6mL的THF中的溶液搅拌16小时。提取分离，得到为油的5-(2-羧基-3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯。
步骤D.在室温下，将5-(2-羧基3-噻吩基)-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、2-(2-羟基乙基)苯胺(1.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.5mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(1.5mmol)在8mL的DMF中的混合物搅拌16小时。提取并层析，得到为油的5-(N-(2-(2-羟基乙基)苯基)噻吩-2-甲酰胺-3-基)呋喃膦酸二乙酯。
步骤E.如在实施例1步骤D中描述，用TMSBr将5-(N-(2-(2-羟基乙基)苯基)噻吩-2-甲酰胺-3-基)呋喃膦酸二乙酯脱酯化，得到为固体的标题化合物(5.01号)。HPLC Rt＝5.17分钟；负离子电喷雾MSM-1实测值392。
以相似的方式以下羧酸类2-碘代苯甲酸、3-碘代苯甲酸、4-碘代苯甲酸、3-溴代噻吩-2-羰酸、5-溴代-2-糠酸、3-溴代噻吩-2-羧酸、5-溴代噻吩-2-羧酸和5-溴代烟酸分别用于制备以下在括弧中指明的相应胺化合物5.02(N-甲基呋喃甲基胺)；5.03、5.04、5.05(2-(2-羟基乙基)苯胺)；5.06和5.07(3-羟基甲基苯胺)；5.08(8-氧基喹啉)；5.09和5.10(3-氧基喹啉)；5.11(3-氨基苯甲酰胺)；5.12、5.13(4-氨基苯酚)；5.14和5.15(3，4-亚甲二氧基苯胺)；5.16(4-氨基苯甲酰胺)；5.17(环丙基胺)；5.18(叔丁基胺)；5.19、5.20(3，3-二甲基丁基胺)；5.21(正戊基胺)；5.22和5.23(正己基胺)；5.24(苄基胺)；5.25、5.26(苯乙基胺)；5.27和5.28(苯丙基胺)；5.29和5.30(苯丁基胺)；5.31和5.32(乙醇胺)；5.33(2-(2-氨基乙氧基)乙醇)；5.34(3-乙氧基丙基胺)；5.35、5.36和5.37(乙二胺单-boc酰腔)；5.38、5.39 4-(2-氨基乙基)吗啉)；5.40、5.41和5.42(3，4-亚甲二氧苄基胺)；5.43、5.44、5.45、5.46、5.47和5.48(四氢呋喃甲基胺)；5.49和5.50(环己基胺)；5.51(2-氨基乙酰胺)；5.52(6-甲基-2-吡啶甲基甲基胺)和5.53(吗啉)。
实施例61-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-乙氧甲酰基-6-(2-膦酰呋喃-5-基)苯(化合物号6.01)的制备。
步骤A.将3-羧基-5-硝基苯基硼酸(1mmol)、5-碘代-2-呋喃膦酸二乙酯(1.5mmol)和四重三苯基膦钯(O)(0.05mmol)的混合物溶于1.5mL的1，4-二噁烷和0.25mL的DMF中。将N2鼓泡通入该溶液中5分钟后，加入1.5mL的1M K3PO4水溶液。鼓泡通入N25分钟后，在85℃下，将混合物加热14小时，然后冷却，用EtOAc和水稀释。分离这些层，用水提取EtOAc层。合并水层，把pH降至pH2，然后用EtOAc提取。把EtOAc提取液干燥(MgSO4)，蒸发。在硅胶上层析，得到1-硝基-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步骤B.在室温下，将1-硝基-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)、三甲基甲硅烷基乙醇(1mmol)、EDCI(1.1mmol)和DMAP(0.1mmol)的混合物在2mL CH2Cl2中搅拌16小时。提取分离，得到1-硝基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步骤C.在室温下，于氢气氛下，将1-硝基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)和10％Pd/C(80mg)在10mL的EtOAc和5mL的MeOH中的混合物搅拌6小时。通过硅藻土过滤混合物，经硅胶层析法纯化，得到1-氨基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步骤D.在室温下，将1-氨基-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)、3-溴代苯甲酰氯(4mmol)和三乙胺(4.5mmol)在30mL CH2Cl2中的混合物搅拌4小时。然后加入5mL水并在搅拌30分钟后蒸发混合物。把残余物溶于MeOH中，并用5g的DOWEX 1X8-400碳酸酯树脂浆化。过滤混合物，蒸发溶剂，得到1-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-羰基三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步骤E.在室温下，将1-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-羰三甲基甲硅烷基乙氧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)和4.5mL的Bu4NF的1M溶液在THF中的混合物在10mL THF中搅拌6小时。向该混合物中加入5克的DOWEX 50WX8-400游离酸和5克的DOWFX 50WX8-400钠盐。把该混合物浆化14小时后，过滤混合物，蒸发滤液，得到1-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步骤F.在室温下，将1-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-羧基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯(1mmol)、EDCI(2mmol)、DMAP(0.1mmol)和乙醇(1.5mmol)在70mL的CH2Cl2中的混合物搅拌14小时。蒸发后，把混合物再次溶于MeOH中，并用5g的DOWEX 50WX8-400游离酸和5克的DOWEX 1X8-400碳酸氢盐树脂浆化4小时，然后过滤。蒸发滤液，得到1-(3-溴代苯基氨基甲酰基)-3-乙氧甲酰基-5-(二乙基2-膦酰呋喃-5-基)苯。
步骤G.对该物料应用实施例1步骤D，得到为白色固体的标题化合物(6.01号)。HPLC Rt＝6.58分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值492/494。
以相似的方式，制备以下化合物6.02、6.03、6.04和6.05。
实施例72-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-膦酰基)呋喃基]噁唑(化合物号7.01)的制备。
步骤A.将5-二乙基膦酰基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)和溴化铜(3.5mmole)在乙醇中的溶液回流2小时。把反应混合物冷却至室温，然后过滤。蒸发并层析，得到5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃。
步骤B.在100℃下，将5-二乙基膦酰基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)在乙酸中的溶液用乙酸钠(2mmole)和乙酸铵(2mmole)处理4小时。蒸发并层析，得到为油的2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑。
步骤C.如在实施例1步骤D中描述，用TMSBr将化合物2-甲基-4-异丁基-5-[2-(5-二乙基膦酰基)呋喃基]噁唑脱酯，得到为固体的标题化合物(7.01号)。HPLC Rt＝5.04分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值284。
实施例8N-(膦酰基甲基)-5-溴代呋喃-2-甲酰胺(化合物号8.01)的制备。
步骤A.以与在实施例5步骤D中描述的相似的方式，5-溴代糠酸与氨基甲基膦酸二乙酯反应。如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr处理产物，得到为固体的标题化合物(8.01号)。HPLC Rt＝3.72分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值282/284。
该方法用于以下试剂以分别制备相应化合物(括弧中)3-溴代苯甲酸(8.02)；3-溴-4-甲氧基苯甲酸(8.03)；3，5-二溴苯甲酸(8.04)；5-溴-2-氯代苯甲酸(8.05)；3，5-二氯-2-羟基苯甲酸(8.06)；4-溴代苯甲酸(8.07)；4-甲基苯甲酸(8.08)；4-溴-2-甲基苯甲酸(8.09)；4-碘代苯甲酸(8.10)；3-糠酸(8.11)；5-溴代噻吩-2-羧酸(8.12)；3-碘代苯甲酸(8.13)和3，5-二硝基苯甲酸(8.14)。
实施例9N-(二乙基膦酰基甲基)-2-氨基-3-氯代苯甲酰胺(化合物号9.01)的制备。
步骤A.向3-氯-2-硝基苯甲酸(1mmol)和氨基亚甲基二乙基膦酸酯(1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中先后加入二异丙基乙基胺(5mmol)和pyBOP(1.5mmol)。在室温下，将反应物搅拌3小时并浓缩。经层析法纯化混合物，得到为固体的N-(二乙基膦酰基甲基)-2-硝基-3-氯代苯甲酰胺。
步骤B.向N-(二乙基膦酰基甲基)-2-硝基-3-氯代苯甲酰胺(1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入连二亚硫酸钠(3mmol)，并把混合物搅拌1小时，浓缩。提取混合物并层析，得到N-(二乙基膦酰基甲基)-2-氨基-3-氯代苯甲酰胺。
步骤C.如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr将化合物N-(二乙基膦酰基甲基)2-氨基-3-氯代苯甲酰胺脱酯，得到为固体的标题化合物(9.01号)。HPLC Rt＝4.48分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值263。
实施例10N-(4-溴代苯基)膦酰基甲基甲酰胺(化合物号10.01)的制备。
以与在实施例5步骤D中描述的相似的方式，4-溴代苯胺与二乙基膦酰基乙酸反应。如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr处理产物，得到为固体的标题化合物(10.01号)。HPLC Rt＝4.91分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值292/294。
该方法用于以下试剂以分别制备相应化合物(括弧中)2-羟基-5-硝基苯胺(10.02)；2-羟基苯胺(10.03)；3，5-二氯苯胺(10.04)；3，5-二甲基苯胺(10.05)；3-氯-4-甲基苯胺(10.06)；3-氯代苯胺(10.07)；3-碘代苯胺(10.08)；4，5-二氯-1，2-苯二胺(10.09)；4-氯代苯胺(10.10)；4-氟苯胺(10.11)和4-碘代苯胺(10.12)。
实施例11膦酰基甲基4-氯-2-甲氧基苯甲酸酯(化合物号11.01)的制备。
步骤A.在室温下，将4-氯-2-甲氧基苯甲酸(1mmol)、草酰氯(1mmol)和DMF(0.05mmol)在2mL的CH2Cl2中的混合物搅拌6小时，然后蒸发。向残余物中加入2mL的CH2Cl2、三乙胺(2mmol)和(羟基甲基)膦酸二乙酯(0.33mmol)，并在室温下把该混合物搅拌16小时，然后用水和CH2Cl2稀释。干燥(MgSO4)有机层，蒸发。经硅胶层析法纯化残余物，得到为油的膦酰基甲基4-氯-2-甲氧基苯甲酸二乙基酯。
步骤B.如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr将该化合物脱酯，得到为固体的标题化合物(11.01号)。HPLC Rt＝5.21分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值279。
以相同的方法，分别从其在括弧中指明的相应羧酸，制备以下化合物；11.02(5-溴代-2-糠酸)；11.03(3-甲基苯甲酸)；11.04(4-氟代苯甲酸)；11.05(5-氯-2-甲氧基苯甲酸)；11.06(2-联苯羧酸)；11.07(3-溴-5-羧基吡啶)和11.08(2，6-二氯烟酸)。
实施例12膦酰基甲基3-溴-2-甲氧基苯甲酸酯(化合物号12.01)的制备。
步骤A.在室温下，将(羟基甲基)膦酸二乙酯(1.2mmol)，2-甲氧苯甲酰氯(1mmol)和吡啶(2mmol)5mL CH2Cl2中的混合物搅拌4小时。提取并层析，得到为油的二乙基膦酰基甲基2-甲氧基苯甲酸酯。
步骤B.在室温下，将二乙基膦酰基甲基2-甲氧基苯甲酸酯(1mmol)和溴(100mmol)在10mL CHCl3中的混合物搅拌16小时。提取并层析，得到为油的二乙基膦酰基甲基3-溴-2-甲氧基苯甲酸酯。
步骤C.如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr将该化合物脱酯，得到为固体的标题化合物(12.01号)。HPLC Rt＝4.93分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值323/325。
实施例134-溴-3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸(化合物号13.01)的制备。
步骤A.在室温下，将3-甲氧基苄醇(1mmol)和氢化钠(1.5mmol)在5mL DMF中的混合物搅拌1小时，然后通过套管加入到二乙基膦酰基甲基三氟甲酸酯(1mmol)在5mL DMF中的溶液中，在室温下将得到的混合物搅拌16小时。提取并层析，得到为油的3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸二乙酯。
步骤B.如在实施例10的步骤2中描述的，3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸二乙酯与溴反应，得到为油的4-溴-3-甲氧基苯基甲氧基甲基膦酸二乙酯。
步骤C.如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr将该化合物脱酯，得到为固体的标题化合物(187号)。HPLC Rt＝5.24分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值309/311。
类似地，从3，5-二硝基苄醇制备化合物13.02。
实施例142，4-二氯-5-(膦酰基甲氧基甲基)噻唑(化合物号14.01)的制备。
步骤A.在0℃下，向2，4-二氯-5-(羟基甲基)噻唑(J.Chem.Soc.Perkin I 1992，973)(1mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入在二氯甲烷中的1M三溴化磷(1.1mmol)，在室温下使混合物搅拌1小时。将产物2，4-二氯-5-(溴代甲基)噻唑提取并经柱层析法纯化。
步骤B.在0℃下，向羟基甲基膦酸二乙酯(1.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入60％氢化钠(1.1mmol)并使之搅拌15分钟，之后，加入2，4-二氯-5-(溴代甲基)噻唑(1mmol)。使混合物温热至室温并搅拌3小时。提取反应物并层析，得到2，4-二氯-5-(二乙基膦酰基甲氧基甲基)噻唑。
步骤C.如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr将2，4-二氯-5-(二乙基膦酰基甲氧基甲基)噻唑脱酯，得到为固体的标题化合物(14.01号)。HPLC Rt＝4.36分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值276/278。
实施例152-氨基-4-叔丁基-1-膦酰基甲氧基苯(化合物号15.01)的制备。
步骤A.在室温下，将2-氨基-4-叔丁基苯酚(1mmole)在DMF中的溶液用氢化钠(1.2mmole)和三氟甲磺酸2-二乙基膦酰基甲基酯(1.2mmole)处理6小时。蒸发并层析，得到为油的2-氨基-4-叔丁基-1-二乙基膦酰基甲氧基苯。
步骤B.如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr将化合物2-氨基-4-叔丁基-1-二乙基膦酰基甲氧基苯脱酯，得到为固体的标题化合物(15.01号)。HPLC Rt＝4.45分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值258。
实施例161-膦酰基-2-苯基乙炔(化合物号16.01)的制备。
步骤A.用三甲基甲硅烷基乙炔(2mmole)、Pd(PPh3)2Cl2(0.035mmole)、CuI(0.08mmole)和三乙胺(4mmole)将碘代苯(1mmole)在DMF(5mL)中的溶液处理，并在室温下，于氮气下把生成的反应混合物搅拌5小时。蒸发，随后层析。得到为固体的1-二甲基甲硅烷基-2-苯基乙炔。
步骤B.在0℃下，将1-三甲基甲硅烷基-2-苯基乙炔(1mmole)在无水THF(5mL)中的溶液用四丁基氟化胺(1.5mmole)处理1小时。提取并层析，得到苯基乙炔。
步骤C.在-78℃下，先后用TMEDA(1.2mmole)和n-BuLi(1.2mmole)处理苯基乙炔(1mmole)在无水THF(5mL)中的溶液。30分钟后，用氯代磷酸二乙酯处理反应物，在-78℃下，把生成的溶液搅拌1小时。用饱和氯化铵猝灭反应。提取并层析，得到为油的1-二乙基膦酰基-2-苯基乙炔。
步骤D.如在实施例1步骤D中描述的，用TMSBr将1-二乙基膦酰基-2-苯基乙炔脱酯，得到为固体的标题化合物(16.01号)。HPLCRt＝3.75分钟；负离子电喷雾MS M-1实测值181。
实施例17制备双偶磷酰胺前药的通用方法。
步骤A.二氯化物形成。向1mmol膦酸在5mL二氯乙烷中的悬浮液中先后加入0.1mmol吡啶(或0.1mmol的DMF)和6mmol的亚硫酰氯并将其加热至回流2.5小时。减压除去溶剂和过量的亚硫酰氯，干燥，得到二氯化物。
步骤B.偶合反应。
方法1在0℃下，向粗品二氯化物在5mL干燥CH2Cl2中的溶液中加入8mmol的氨基酸酯。使得到的混合物回到室温搅拌16小时。使反应混合物经受提取处理并层析，得到目标物双磷酰胺。
方法2在0℃下，向在5mL干燥CH2Cl2中的粗品二氯化物中加入4mmol的氨基酸酯和4mmol的N-甲基咪唑。使生成的混合物回到室温搅拌16小时。使反应混合物经受提取处理并层析，得到目标双磷酰胺。
实施例18混合的双氨基磷酸盐前药的通用方法。
在0℃下，向粗品二氯化物(1mmol，如在实施例15的步骤A中描述制备)在5mL干燥CH2Cl2中的溶液中先后加入胺(1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mmol)。使生成的混合物温热至室温并搅拌1小时。使反应物冷却回0℃，之后，加入氨基酸酯(2mmol)，然后在室温下放置16小时。使反应混合物经受提取处理，并经柱层析法纯化混合的双氨基磷酸盐前药。
生物实施例实施例A人肝FBP酶的抑制从Stony Brook的纽约州立大学的M.R.El-Maghrabi博士获得用人肝FBP 酶-编码质粒转化的大肠杆菌BL21株。所述酶一般如M.Gidh-Jain等(1994，The Journal of Biological Chemistry 269，第27732-27738页)所述，从10升重组大肠杆菌培养液中纯化。采用磷酸葡糖异构酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶作为偶合酶，在通过NADP+和吩嗪硫酸甲酯(PMS)使形成的产物(6-磷酸果糖)与还原的二甲基噻唑二苯基四唑鎓溴化物(MTT)偶合的反应中用分光光度法测定酶活性。将反应混合物(200μl)配制在96孔微滴定板上，其含有50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM氯化钾、5mM EGTA、2mM氯化镁、0.2mM NADP、1mg/ml BSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1单位/ml磷酸葡萄糖异构酶、2单位/ml 6-磷酸葡萄糖脱氢酶和0.150mM底物(1，6-二磷酸果糖)。抑制剂浓度在0.01μM-10μM之间变化。通过加入0.002单位的纯hlFBP酶开始反应，并在Molecular Devices平板读数仪(37℃)上于590nm处监测7分钟。
表3给出几种制备的几种化合物的IC50值。对AMP的IC50为1μM。
对大鼠肝FBP酶的抑制作用从Stony Brook的纽约州立大学的M.R.El-Maghrabi博士获得用大鼠肝FBP酶-编码质粒转化的大肠杆菌BL21株。重组FBP酶如(El-Maghrabi，M.R.和Pilkis，S.J.(1991)Biochem.Biophys.Res.Commun176，137-144)所述纯化。酶测定法与上述对人肝FBP酶的测定法相同。对AMP的IC50为20μM。
实施例BAMP位点结合为评价化合物是否与hlFBP酶的变构AMP结合位点结合，将该酶与放射标记的AMP在一定范围浓度的受试化合物存在下孵育。所述反应混合物包含25mM3H-AMP(54mCi/mmol)和0-1000mM受试化合物(在25mM Tris-HCl，pH7.4，100mM KCl和1mM MgCl2中)。最后加入1.45mg均质的FBP酶(±1nmol)。孵育1分钟后，通过离心超滤装置(“Ultrafree-MC”，Millipore)(根据制造商的操作说明使用)将结合FBP酶的AMP与未结合的AMP分开。使用Beckman液体闪烁计数仪对该装置上室(滞留物，其含有酶和标记物)和下室(滤液，其含有未结合的标记物)的等份液(100μl)的放射活性进行定量。通过对滤液(未结合的标记物)的计数与滞留物的总计数进行比较来测算AMP结合于该酶的量。
实施例CAMP位点/酶的选择性为确定化合物对FBP酶的选择性，采用下述测定法测定FBP酶抑制剂对5个重要的AMP结合酶的效果腺苷激酶如Spychala等(Spychala，J.，Datta，N.S.，Takabayashi，K.，Datta，M.，Fox，IH.，Gribbin，T.和Mitchell，B.S.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1232-1237)所述，从大肠杆菌表达系统纯化人腺苷激酶。大致如Yamada等(Yamada，Y.，Goto，H.，Ogasawara，N.(1988)Biochim.Biophys，Acta 660，36-43)所述(只作了几处小的修改)测定活性。测定混合物含有50mM TRIS-马来酸盐缓冲液(pH7.0)、0.1％BSA、1mMATP、1mM MgCl2、1.0μM[U-14C]腺苷(400-600mCi/mmol)和变化的双份浓度抑制剂。通过将14C-AMP吸收至阴离子交换纸(Whatman)上使之与未反应的14C-腺苷分离并经闪烁计数定量。腺苷一磷酸脱氨酶基本如Smiley等(Smiley，K.L.，Jr，Berry，A.J.和Suelter，C.H.(1967)J.Biol.Chem.242，2502-2506)所述，通过磷酸纤维素步骤纯化猪心AMPDA。于37℃，在0.1ml测定混合物(其含有抑制剂、约0.005UAMPDA、0.1％牛血清白蛋白、10mM ATP、250mM KCl和50mM MOPS，pH6.5)中测定对AMPDA活性的抑制。底物AMP的浓度在0.125-10.0mM之间变化。通过将酶加入到其它完全的反应混合物中启动催化作用，5分钟后通过将其注入到HPLC系统中终止反应。由在5分钟期间形成的IMP的量确定活性。使用Beckman UItrasil-SAX阴离子交换柱(4.6mm×25cm)进行HPLC，用等度缓冲体系(12.5mM磷酸钾、30mM KCl，pH3.5)，使IMP与AMP分离，并通过在254nm处吸收进行分光光度法检测。
果糖磷酸激酶从Sigma购买酶(兔肝)。于30℃在反应中测定活性，其中形成的1，6-二磷酸果糖通过醛缩酶、丙糖磷酸异构酶和α-磷酸甘油脱氢酶的作用，被偶合到氧化的NADH上。将反应混合物(200μl)配制在96孔微滴定板上，并在Molecular Devices平板读数仪上于340nm处读出数目。该混合物含有200mM Tris-HCl(pH7.0)、2mMDTT、2mM MgCl2、0.2mM NADH、0.2mM ATP、0.5mM 6-磷酸果糖、1单位醛缩酶/ml、3单位/ml丙糖磷酸异构酶和4单位/mlα-磷酸甘油脱氢酶。受试化合物浓度在1-500μM范围内。通过加入0.0025单位的果糖磷酸激酶开始反应并监测15分钟。糖原磷酸化酶从Sigma购买酶(兔肌肉)。于37℃测定反应中的活性，其中形成的1-磷酸葡萄糖通过葡糖磷酸变位酶和6-磷酸葡萄糖脱氢酶被偶合到还原的NADP上。测定在96孔微滴定板上进行，并在Molecular Devices平板读数仪上于340nm处读出数目。反应混合物含有20mM咪唑(pH7.4)、20mM MgCl2、150mM乙酸钾、5mM磷酸钾、1mM DTT、1mg/ml BSA、0.1mM NADP、1单位/ml葡糖磷酸变位酶、1单位/ml 6-磷酸葡萄糖脱氢酶、0.5％糖原。受试化合物浓度在1-500μM范围内。通过加入17μg酶开始反应并监测20分钟。
腺苷酸激酶从Sigma购买酶(兔肌肉)。于37℃在含有100mM Hepes(pH7.4)、45mM氯化镁、1mM BGTA、100mM氯化钾、2mg/ml BSA、1mM AMP和2mM ATP的反应混合物(100μl)中测定活性。通过加入4.4ng酶开始反应并在5分钟后通过加入17μl高氯酸终止反应。离心除去沉淀的蛋白质，通过加入33μl的3M KOH/3M KHCO3中和上清液。通过离心和过滤使中和的溶液澄清，采用YMC ODS AQ柱(25×4.6cm)对ADP含量(酶活性)进行HPLC分析。梯度展开从0.1M KH2PO4(pH6，8mM硫酸氢四丁基铵)至75％乙腈。于254nm处监测吸光度。
实施例D对大鼠肝细胞中糖异生的抑制作用根据Berry和Friend (Berry，M.N.，Friend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)的方法(经Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoorn，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Biochem.122，87-93)修改)，从禁食过夜的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)制备肝细胞。将肝细胞(75mg湿重/ml)在1ml Krebs-碳酸氢盐缓冲液(含有10mM乳酸盐、1mM丙酮酸盐、1mg/ml BSA和浓度在1-500μM范围内的受试化合物)中孵育。孵育在密闭的、50-ml Falcon试管中，在95％氧、5％二氧化碳气氛下进行，该试管浸没在快速振荡的水浴(37℃)中。1小时后，取出一等份(0.25ml)，移入Eppendorf管中并离心。然后，按照制造商的使用说明书用Sigma葡萄糖氧化酶试剂盒测定50μl上清液中的葡萄糖含量。
实施例E大鼠肝细胞中葡萄糖产生的抑制作用和1，6-二磷酸果糖的蓄积作用如实施例D中所述制备分离的大鼠肝细胞并在所述相同的条件下孵育。通过移出一等份(250μl)的细胞悬浮液，使其旋转通过一油层(0.8ml硅酮/矿物油，4/1)进入10％高氯酸层(100μl)中终止反应。除去油层后，通过加入1/3体积的3M KOH/3 M KHCO3中和酸性细胞提取物层。经混合和离心后，如实施例D中所述分析上清液中的葡萄糖含量，以及1，6-二磷酸果糖的含量。通过将酶转化3-磷酸甘油与氧化NADH偶合，进行1，6-二磷酸果糖的分光光度法测定，其过程在340nm处监测。反应混合物(1ml)含有200mM Tris-HCl(pH7.4)、0.3mM NADH、2单位/ml 3-磷酸甘油脱氢酶、2单位/ml丙糖磷酸异构酶和50-100μl细胞提取物。于37℃预孵育30分钟后，加入1单位/ml醛缩酶，测定吸光度变化，直至获得稳定值。在该反应中，存在于细胞提取物中的每摩尔1，6-二磷酸果糖有2摩尔NADH被氧化。
葡萄糖产生的剂量-依赖抑制伴有1，6-二磷酸果糖(FBP酶的底物)的剂量-依赖蓄积是糖异生途径中的靶酶，即FBP酶被抑制的指征。
实施例F静脉给予禁食大鼠后的血糖降低使Sprague Dawley大鼠(250-300g)禁食18小时，然后静脉给予盐水或最多可达60mg/kg的FBP酶抑制剂。将抑制剂溶解于水中并用氢氧化钠将该溶液调至呈中性。在临注射前和注射1小时后，从有意识的动物的尾静脉获取血样。按照制造商的操作说明使用HemoCue Inc.的葡萄糖分析仪测定血糖。
实施例G大鼠中药物水平和肝蓄积的分析使Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小时，然后静脉给予盐水或最多可达60mgs/kg的本发明化合物。将化合物溶于水中并用NaOH调节该溶液至中性。注射1小时后，用氟烷麻醉大鼠，取肝活组织(约1g)并从后腔静脉采集血样(2ml)。采血时使用用肝素化注射器和针头。立即将肝样品在冰冷却的10％高氯酸(3ml)中匀浆化、离心，用1/3体积的3M KOH/3M KHCO3中和上清液。经离心和过滤后，经HPLC分析50μl的中和提取物中的化合物的含量。使用YMCODS AQ柱(250×4.6cm)并用从10mM磷酸钠(pH5.5)至75％乙腈的梯度液洗脱。于310-325nm处监测吸光度。通过离心从血样中制备血浆，加入甲醇至60％(v/v)进行提取。通过离心和过滤使甲醇制的提取物澄清，然后如上所述经HPLC分析。
实施例H口服给予禁食大鼠后的葡萄糖降低将化合物经口管饲给予已禁食18小时的Sprague Dawley大鼠(250-300g)。在去离子化水中制备膦酸，用氢氧化钠将该溶液调至呈中性。使前药溶于聚乙二醇(mw400)中。在临给药前和给药后每隔1小时用HemoCue葡萄糖分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)测定血糖。
实施例I膦酸及其前药的口服生物利用度的估计将膦酸溶于水中，用氢氧化钠将该溶液调至呈中性。使前药溶于10％乙醇/90％聚乙二醇(mw400)中。将化合物以10-60mg/kg范围内的剂量经口管饲给予已禁食18小时的Sprague-Dawley大鼠(220-250g)。随后将这些大鼠置于代谢笼中，收集24小时的尿。如实施例G中所述，经HPLC分析测定排泄到尿中的膦酸量。在一个独立的研究中，在静脉(尾静脉)给予化合物(在前药的情况下，静脉给予合适的母体膦酸)后测定尿中的回收率。通过将口服给予后24小时尿中化合物的回收率与静脉给予后24小时尿中回收率比较来估计口服生物利用度的百分率。
实施例JZucker糖尿病肥胖型大鼠的血糖降低(口服给药)Zucker糖尿病肥胖型大鼠(8周龄)从Genetics Models Inc.(Indiannapolis，Indiana)购得并用推荐的Purina 5008食物喂养。12周龄时，选择16只喂养的血糖水平在500-700mg/dl之间的动物并分成具有统计学意义上相等的平均血糖水平的两组(n＝8)。将本发明化合物以最多可达约300mg/kg的剂量经口管饲给予一组动物(于1p.m.)。在去离子水中制备用于此种处理的药物溶液，通过滴加5N NaOH使调至中性。第二组大鼠(n＝8)以平行对照的方式口服给予盐水。在临给药或给予盐水前和给药后6小时对每只大鼠测定血糖。根据制造商的使用说明书，这些测定采用HemoCue血糖分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)进行。
实施例KZucker 糖尿病肥胖型大鼠的血糖降低(静脉给药)用Purina 5008食物维持12周龄Zucker糖尿病肥胖型大鼠(GeneticModels Inc.，Indiannapolis，Indiana)，在试验的当天上午8时对大鼠尾动脉和尾静脉插管。在研究当天的其余时间里撤掉食物。于中午12时开始，在最多约60mg/kg/h下，通过尾静脉插管对动物输注盐水或本发明化合物达6小时。在输注开始时，以及此后每隔1小时从尾动脉插管获得血样。根据制造商的使用说明书，采用HemoCue分析仪(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)测定样品中的葡萄糖。
实施例LFBP酶抑制剂对Zucker糖尿病肥胖型大鼠糖异生的抑制作用如实施例K中所述，在以最多约60mg/kg/h下输注本发明化合物或盐水给予Zucker糖尿病肥胖型大鼠(n＝3/组)6小时后，经尾静脉插管一次性快速给予14C-碳酸氢盐(40μCi/100g体重)。20分钟后，经尾动脉采取血样(0.6ml)。将血(0.5ml)稀释于6ml去离子水中，通过加入1ml硫酸锌(0.3N)和1ml氢氧化钡(0.3N)沉淀蛋白质。离心(20分钟，1000Xg)该混合物，然后将5ml上清液与1g混合床离子交换树脂(1份AG 50W-X8，100-200目，氢型，及2份AG 1-X8，100-200目，乙酸盐型)混合，以分离14C-碳酸氢盐与14C-葡萄糖。于室温下振荡该淤浆4小时，然后使之沉淀。再于5ml液体闪烁混合物中对一等份上清液(0.5ml)计数。通过用采自药物处理动物的样品中14C-葡萄糖的平均cpm除以采自盐水-注射动物的平均cpm来计算药物处理大鼠的糖异生的百分抑制率。
抑制14C-葡萄糖的产生提供了这样的证据，即在Zucker糖尿病肥胖型大鼠中的降糖活性(实施例K)是对糖异生的抑制引起的。
实施例M链脲菌素-处理的大鼠的血糖降低通过腹腔注射55mg/kg链脲菌素(Sigma Chemical Co.)在雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)中诱发糖尿病。6天后，如实施例F所述测定血糖。选择具有喂养的血糖值(8am)在350-600mg/dl之间的动物并分成两组。一组经口服给予化合物(最高约300mg/kg)而第二组给予等体积的盐水。撤掉动物的食物。在给予药物/盐水2和4小时后，再次测定血糖。
实施例N大鼠中前药的口服吸收测定以30mg/kg剂量经腹腔注射和经口腔管饲给予正常喂饲大鼠本发明前药(n＝3只大鼠/化合物/给药途径)。随后将大鼠置于代谢笼中，收集24小时的尿。如实施例G中所述，经反相HPLC对尿中的母体化合物定量。对口服给予与腹腔给予后排泄到尿中的母体化合物的量进行比较，计算每种前药的口服吸收率(％)。
实施例OZDF大鼠的长期口服效力为确定本发明的前药的慢性降糖作用，将药物口服给予ZDF达3周。
方法用粉末Purina 5008大鼠食物(n＝10)或补充有1％药物的相同的粉末食物(n＝8)维持ZDF大鼠(10周龄)。如实施例F所述，在基线以及和此后每周一次的间隔共计3周进行血糖的测量。使用Studentt检验进行统计分析。
实施例P参与活化的P450同工酶的鉴定在三种主要的P450同工酶的特异性抑制剂酮康唑(CYP3A4)、呋拉萘碱(CYP1A2)和磺胺苯吡唑(CYP2C9)不存在和存在下，评价前药的人微粒体-催化转化为母体化合物。
方法反应物(0.5ml@37℃)由0.2M KH2PO4、13mM葡萄糖-6-磷酸、2.2mM NADP+、1单位的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、0-2.5mg/ml人微粒体蛋白(In Vitro Technologies，In.)、250μ前药和0-100μMP450同工酶抑制剂。通过加入甲醇至浓度60％终止反应，过滤(0.2μM滤膜)且冷冻干燥。将样品重悬浮于HPLC缓冲液(10mM磷酸盐(pH5.5)，2.5mM辛基-三乙胺)中，上样到YMC C8 HPLC柱(250×4.6mm)，用甲醇梯度洗脱至80％。通过用真正的母药标准物复合洗脱证实母药的形成。
结果前药在人肝微粒体中易于转化为母药。酮康唑将以剂量-依赖方式抑制母药的形成。其它的抑制剂呋拉茶碱和磺胺苯吡唑显示无明显的抑制作用。结果表明CYP3A4为人肝中负责活化前药的主要的P450同工酶。
按照专利要求，已提供多种实施方案和操作条件的描述，因此本发明范围并不局限于此或因此受到限制。不背离本发明的范围和精神对本发明的改进和变体对本领域技术人员应是显而易见的。因此，应意识到本发明范围由附加的权利要求定义，而不是由举例说明的具体实施例定义。
权利要求
1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的前药和盐 其中R5为 其中G2选自C、O和S；G3和G4独立选自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一个可为O或S；b)当G2为O或S时，G3和G4中不多于一个为N；c)G2、G3和G4中至少一个为C；d)G2、G3和G4不都是C；J2、J3、J4、J5独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亚烷基-NR42、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L选自i)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和ii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3-4个原子的连接基团并且选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷氧基羰基-、-亚烷氧基-和-亚烷氧基亚烷基-，所有的上述基团可任选取代Y独立选自-O-和-NR6-；当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基，其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亚烷基-S-C(O)R3、-亚烷基-S-S-亚烷基羟基和-亚烷基-S-S-S-亚烷基羟基，当一个Y为-NR6，且连接于它R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14时，则另一个YR1选自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-亚烷基-S-S-亚烷基-，形成环基，或者R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；以及R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R4独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R4和R4通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基，或者与R12通过1-4个碳原子连接在一起形成环基；R7为低级R3；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R9和R9一起形成环烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有上述基团可任选取代，或者R12和R13通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子的原子链连接在一起，形成环基；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R16通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R15通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R17和N上的R17通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R18选自-H和低级R3；R19选自-H和低级酰基；R20选自-H、低级R3和-C(O)-(低级R3)；n为1-3的整数；前提是1)当L为取代的呋喃基时，则J2、J3、J4和J5中的至少一个不为-H或不存在；2)当L不为取代的呋喃基时，则式I(a)上的J2、J3、J4和J5中的至少两个不为-H或不存在；3)当G2、G3或G4为O或S时，则相应的J2、J3或J4不存在；4)当G3或G4为N时，则相应的J3或J4不为卤素或通过杂原子直接结合于G3或G4的基团；5)如果两个Y基团为-NR6-，且R1和R1不连接形成环状氨基磷酸酯时，则至少一个R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14；6)当R5为取代的苯基时，则J3、J4和J5不为嘌呤基、嘌呤基亚烷基、脱氮杂-嘌呤基或脱氮杂嘌呤基亚烷基；7)仅当另一个YR1为-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14时，R1能够选自低级烷基；8)当R5为取代的苯基且L为1，2-乙炔基时，则J3或J5不为杂环基；其中所述低级是指具有至多10个碳原子，所述任选取代或者取代包括1-4个独立选自下列的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R5选自取代的苯基、取代的吡咯基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的异噻唑基、取代的吡唑基、取代的异噁唑基、取代的吡啶基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的嘧啶基和取代的哒嗪基。
3.权利要求1的化合物，进一步的前提是当L为-亚烷氧基亚烷基-，且R5为取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基时，则J3、J4或J5不为卤代或链烯基。
4.权利要求1的化合物，进一步的前提是当L为-亚烷氧基亚烷基-时，则R5不为取代的噻吩基、取代的呋喃基或取代的苯基。
5.权利要求1的化合物，进一步的前提是当L为-亚烷氧基亚烷基-或-亚烷氧基羰基-时，则R5不为取代的苯基。
6.权利要求1的化合物，其R5为下式I(a)的化合物
7.权利要求1的化合物，其中L选自i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、5，2-噁唑基、2，4-噁唑基、4，2-噁唑基、2，4-咪唑基、2，6-嘧啶基、2，6-吡嗪基、1，3-苯基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3个原子的连接基团并且选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷氧基羰基-和-亚烷氧基亚烷基-。
8.权利要求7的化合物，其中L选自i)2，5-呋喃基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、2，4-咪唑基、1，3-苯基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3个原子的连接基团并且选自-亚甲基羰基氨基-、-亚甲基氨基羰基-、-亚甲氧基羰基-和-亚甲氧基亚甲基-。
9.权利要求8的化合物，其中L选自2，5-呋喃基、亚甲氧基羰基、亚甲氧基亚甲基和亚甲基氨基羰基。
10.权利要求9的化合物，其中L为2，5-呋喃基。
11.权利要求1的化合物，其中J2、J3、J4、和J5独立选自-H、-NR42、-C(O)NR42、-CO2R3、卤代、-SO2NR42、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级烷基芳基、低级亚烷基-OH、-OR11、-CR22NR42、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、-NR18COR2和-CR22CN，其中所述低级是指具有至多10个碳原子。
12.权利要求8的化合物，其中J2、J3、J4、J5独立选自-H、-NO2、低级烷基、低级烷基芳基、低级烷氧基、低级全卤代烷基、卤代、-CH2NHR4、-C(O)NR42、-S(O)2NHR4、-OH、-NH2和-NHC(O)R2，其中所述低级是指具有至多10个碳原子。
13.权利要求1的化合物，其中R1和R1一起为 V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基和-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
14.权利要求1的化合物，其中R1和R1一起为 V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，该取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接。
15.权利要求1的化合物，其中至少一个Y为-O-，且R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，该取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D″选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H且V2、Z2、W2、W”不都是-H；和b)两个Y基团不为-NR6-；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；R6选自-H和低级烷基。
16.权利要求1的化合物，其中一个Y为-O-，R1为任选取代的芳基另一个Y为-NR6-，而连接于所述-NR6-的R1选自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3。
17.权利要求1的化合物，其中J2、J3、J4、J5独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-SO2NR42、低级烷基、低级链烯基、低级亚烷基芳基、低级炔基、低级全卤代烷基、低级卤代烷基、低级芳基、低级亚烷基-OH、-OR11、-CR22NR42、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42、-NR18COR2、-CR22CN；L选自i)2，5-呋喃基、2，5-噻吩基、1，3-苯基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、5，2-噁唑基、2，4-噁唑基、4，2-噁唑基、2，4-咪唑基、2，6-嘧啶基、2，6-吡嗪基；ii)1，2-乙炔基；和iii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3个原子的连接基团并且选自亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷氧基羰基-和-亚烷氧基亚烷基-；当两个Y基团为-O-时，则R1独立选自任选取代的芳基、任选取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或者当一个Y为-O-时，则连接于-O-的R1为任选取代的芳基；另一个Y为-NR6，则连接于-NR6-的R1选自-C(R4)2C(O)OR3和-C(R2)2C(O)OR3；或者当Y为-O-或-NR6-时，则R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；以及脂环基；和b)两个Y基团不为-NR6-；R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；R6选自-H和低级烷基。
18.下式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病或与胰岛素水平升高有关的心血管疾病的并发症的药物中的应用 其中R5为 其中G2选自C、O和S；G3和G4独立选自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一个可为O或S；b)当G2为O或S时，G3和G4中不多于一个为N；c)G2、G3和G4中至少一个为C；和d)G2、G3和G4不都是C；J2、J3、J4、J5独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亚烷基-NR42、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L选自i)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和ii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原予计量的3-4个原子的连接基团并且选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷氧基羰基-、-亚烷氧基-、-亚烷基硫代-、-亚烷基羰氧基-、-亚烷基-S(O)-、-亚烷基-S(O)2-和-亚烷氧基亚烷基-，所有的上述基团可任选取代；Y独立选自-O-和-NR6-；当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基，其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亚烷基-S-C(O)R3、-亚烷基-S-S-亚烷基羟基和-亚烷基-S-S-S-亚烷基羟基，当一个Y为-NR6-，且连接于它的R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14时，则另一个YR1选自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-亚烷基-S-S-亚烷基-以形成环基，或者R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(C＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R4独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R4和R4通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基，或者与R12通过1-4个碳原子形成环基；R7为低级R3；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R9和R9一起形成环烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有上述基团可任选取代，或者R12和R13通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子的原子链连接在一起，形成环基；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R16通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R15通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R17和N上的R17通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起R18选自-H和低级R3；R19选自-H和低级酰基；R20选自-H、低级R3和-C(O)-(低级R3)；n为1-3的整数前提是1)当G2、G3或G4为O或S时，则相应的J2、J3或J4不存在；2)当G3或G4为N时，则相应的J3或J4不为卤素或通过杂原子直接结合于G3或G4的基团；3)如果两个Y基团为-NR6-时，且R1和R1不连接形成环状氦基磷酸酯时，则至少一个R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14；3)仅当另一个YR1为-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14时，R1能够选自低级烷基。
19.下式I的FBP酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用 其中R5选自 其中G2选自C、O和S；G3和G4独立选自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一个可为O或S；b)当G2为O或S时，G3和G4中不多于一个为N；c)G2、G3和G4中至少一个为C；和d)G2、G3和G4不都是C；J2、J3、J4、和J5独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亚烷基-NR42、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L选自i)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和ii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3-4个原子的连接基团并且选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷氧基羰基-、-亚烷氧基-、-亚烷基硫代-、-亚烷基羰氧基-、-亚烷基-S(O)-、-亚烷基-S(O)2-和-亚烷氧基亚烷基-，所有的上述基团可任选取代；Y独立选自-O-和-NR6-；当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基，其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亚烷基-S-C(O)R3、-亚烷基-S-S-亚烷基羟基和-亚烷基-S-S-S-亚烷基羟基，当一个Y为-NR6-，且连接于它的R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14时，则另一个YR1选自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-亚烷基-S-S-亚烷基-以形成环基，或者R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以及-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R4独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R4和R4通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基，或者与R12通过1-4个碳原子形成环基；R7为低级R3；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R9和R9一起形成环烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有上述基团可任选取代，或者R12和R13通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子的原子链连接在一起，形成环基；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R16通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R15通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R17和N上的R17通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R18选自-H和低级R3；R19选自-H和低级酰基；R20选自-H、低级R3和-C(O)-(低级R3)；n为1-3的整数；前提是1)当G2、G3或G4为O或S时，则相应的J2、J3或J4不存在；2)当G3或G4为N时，则相应的J3或J4不为卤素或通过杂原子直接结合于G3或G4的基团；3)如果两个Y基团为-NR6-，且R1和R1不连接形成环状氨基磷酸酯时，则至少一个R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14；4)仅当另一个YR1为-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14时，R1能够选自低级烷基。
20.一种式(I)化合物及其其药学上可接受的前药和盐 其中R5为 其中G2选自C、O和S；G3和G4独立选自C、N、O和S；其中a)G2、G3和G4中不多于一个可为O或S；b)当G2为O或S时，G3和G4中不多于一个为N；c)G2、G3和G4中至少一个为C；和d)G2、G3和G4不都是C；J2、J3、J4、J5独立选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤代、-S(O)2NR42、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、链烯基、炔基、亚烷基芳基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、亚烷基-OH、-C(O)R11、-OR11、-亚烷基-NR42、-亚烷基-CN、-CN、-C(S)NR42、-OR2、-SR2、-N3、-NO2、-NHC(S)NR42和-NR18COR2；L选自i)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的2-4个原子的连接基团并且选自-呋喃基-、-噻吩基-、-吡啶基-、-噁唑基-、-咪唑基-、-苯基-、-嘧啶基-、-吡嗪基-和-炔基-，所有的上述基团可任选取代；和ii)具有以连接所述芳族环碳和磷原子的最少数目原子计量的3-4个原子的连接基团并且选自-亚烷基羰基氨基-、-亚烷基氨基羰基-、-亚烷氧基羰基-、-亚烷氧基-、-亚烷基硫代-、-亚烷基羰氧基-、-亚烷基-S(O)-、-亚烷基-S(O)2-和-亚烷氧基亚烷基-，所有的上述基团可任选取代；Y独立选自-O-和-NR6-；当Y为-O-时，则连接于-O-的R1独立选自-H、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基，其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯、任选取代的芳基亚烷基-、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-亚烷基-S-C(O)R3、-亚烷基-S-S-亚烷基羟基和-亚烷基-S-S-S-亚烷基羟基；当一个Y为-NR6-，且连接于它的R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14时，则另一个YR1选自-NR15R16、-OR7和NR6-(CR12R13)n-C(O)-R14；或者当任一Y独立选自-O-和-NR6-时，则R1和R1一起为-亚烷基-S-S-亚烷基-以形成环基，或者R1和R1一起为 或 或 其中a)V选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-炔基和1-链烯基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR19和-(CH2)p-SR19；或者V和Z通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，所述环基稠合于与V相邻的Y的β位和γ位的芳基；或Z和W通过另外的3-5个原子连接在一起，形成任选含有一个杂原子的环基，V必须是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或W和W’独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基以-R9；或W和W’通过另外的2-5个原子连接在一起，形成任选含有0-2个杂原子的环基，V必须为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；b)V2、W2和W”独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；Z2选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-SR2、-CH2NH芳基、-CH2芳基；或V2和Z2通过另外的3-5个原子连接在一起，形成含有5-7个环原子、任选含有一个杂原子且由以下基团取代的环基羟基、酰氧基、亚烷氧基羰氧基、或芳氧基羰氧基，所述取代基与连接磷的Y相距三个原子的碳原子连接；c)Z’选自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D’为-H；D”选自-H、烷基、-OR2、-OH和-OC(O)R3；每个W3独立选自-H、烷基、芳烷基、脂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、1-链烯基和1-炔基；p是2或3的整数；前提是a)V、Z、W、W’不都是-H且V2、Z2、W2和W”不都是-H；和R2选自R3和-H；R3选自烷基、芳基、脂环基和芳烷基；每个R4独立选自-H、亚烷基、-亚烷基芳基和芳基，或者R4和R4通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R6选自-H、低级烷基、酰氧基烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰氧基烷基和低级酰基，或者与R12通过1-4个碳原子连接在一起形成环基；R7为低级R3；每个R9独立选自-H、烷基、芳烷基和脂环基，或者R9和R9一起形成环烷基；R11选自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和每个R12和R13独立选自H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，所有上述基团可任选取代，或者R12和R13通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子的原子链连接在一起，形成环基；每个R14独立选自-OR17、-N(R17)2、-NHR17、-SR17和-NR2OR20；R15选自-H、低级芳烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R16通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R16选自-(CR12R13)n-C(O)-R14、-H、低级烷基、低级芳基、低级芳烷基，或者与R15通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；每个R17独立选自低级烷基、低级芳基和低级芳烷基，或者R17和N上的R17通过2-6个原子、任选包含一个选自O、N和S的杂原子连接在一起；R18选自-H和低级R3；R19选自-H和低级酰基；R20选自-H、低级R3和-C(O)-(低级R3)；n为1-3的整数；前提是1)当G2、G3或G4为O或S时，则相应的J2、J3或J4不存在；2)当G3或G4为N时，则相应的J3或J4不为卤素或通过杂原子直接结合于G3或G4的基团；3)如果两个Y基团为-NR6-，且R1和R1不连接形成环状氨基磷酸酯时，则至少一个R1为-(CR12R13)n-C(O)-R14；4)仅当另一个YR1为-NR6-C(R12R13)n-C(O)-R14时，R1能够选自低级烷基；其中所述低级是指具有至多10个碳原子，所述任选取代或者取代包括1-4个独立选自下列的取代基取代的基团，包括低级烷基、低级芳基、低级芳烷基、低级脂环基、杂环烷基、羟基、低级烷氧基、低级芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、胍基、脒基、卤代、低级烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯、羧基、-甲酰胺基、硝基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦酰基、磺酰基、-甲酰胺基烷基芳基、-甲酰胺基芳基、羟基烷基、卤代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲酰胺基烷基-、氰基、低级烷氧基烷基、低级全卤代烷基和芳基烷氧基烷基。
全文摘要
下式(I)的新的FBP酶抑制剂用于治疗糖尿病和其它与血糖升高有关的疾病。
文档编号A61K31/662GK1699383SQ20051007208
公开日2005年11月23日 申请日期2001年3月7日 优先权日2000年3月8日
发明者B·C·波克赛尔, 党群, K·R·雷迪 申请人:症变治疗公司