阴道用新型药物制剂的制作方法

专利名称：阴道用新型药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种阴道用新型药物制剂。尤其是涉及一种能在适宜相转变条件下由液态转变凝胶态的阴道用原位凝胶(又称在体凝胶)制剂。
背景技术：
随着社会不断发展和进步，人们之间交际范围更加广泛，交往方式更加多样化，人们因微生物感染或性接触而造成的妇科感染性疾病和性传染性疾病大大增多，严重威胁人们的健康，并且受伤害者大多为女性，如细菌性、真菌性、滴虫性阴道炎、宫颈炎、子宫炎、盆腔炎。尤其是近年来，性传播疾病已成为日益增长的医学问题和整个世界的关注焦点。由于人类还没有找到对付HIV病毒的有效药物，使爱滋(AIDS)病的流行趋势难以扼制，全人类已经感受到了性传播疾病的巨大威胁。目前，对日益增长的性传播疾病(特别是AIDS病)的最佳和也许是唯一现实的解决方法可能就是控制性传播疾病的传播途径，减少病原性生物传播性病的危险，从而控制和减少新感染个体的数量。为此，许多国家通过向公众免费发放安全套和广泛开展“安全性交技术”的教育，似乎安全套的普及可以达到控制性传播疾病(特别是AIDS)的目的。但实际上，这些措施没能有效地阻止性病和艾滋病在世界各国的流行。据美国的一份社会调查报告，即使在高危人群中也只有约30的人使用安全套。安全套难普及的主要原因，首先是安全套影响性生活的感受，很多人不愿意使用，也有很多人在性活动中出于不同的原因(例如粗心、一时冲动等)忘记使用安全套。为了保护妇女的身体健康，世界各地的新药研究者们都在努力寻找更理想预防和治疗妇科感染性疾病和性传染性疾病的药物，研制开发更理想的既能有效地发挥药效又能减少和避免毒副作用的剂型。
就目前人们已经研制出的阴道用的药物剂型而言，大致可以分成三类，第一类是用药后依靠阴道内分泌的液体来溶解和分散的药物，如阴道栓剂、阴道片剂、阴道泡腾片剂、阴道胶囊剂；第二类是用具有一定粘度的基质组合的药物，借助涂布器具将此类药物涂布于阴道内表面，如阴道软膏、阴道霜剂、阴道膜剂、阴道凝胶剂；第三类是药物溶液，可以通过某种方式注入阴道内，如阴道洗剂、喷雾剂、泡腾剂液、加压泡腾剂液。通过比较，不难看出，在药物分布方面第二类和第三类都比第一类要好些。而第二类和第三类相比之下各有所长。第二类药物附着性好但不能保证药物均匀分布，可能会有用药死角。第三类药物虽然能保证药物均匀分布，但药物不能持续附着阴道内表面，容易流失或聚积。它们都存在一个共同的缺陷，都无法避免局部药物浓度过高的情况出现。因此，开发兼有均匀分布良好和生物粘附性良好的阴道用制剂始终是当前药物研究者所面临的重要挑战。
温度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的出现给药物研究者们开发理想的阴道用药物带来了希望。这些高分子聚合物(通常被称为“在体凝胶”或“原位凝胶”，为叙述方便本文统称之为“原位凝胶”)具有因环境因素变化而由溶液状态转变为凝胶态的性质，利用这一性质设计的给药系统，既融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足，克服上述三类药物所共有的缺点，使第二类和第三类所具备的优点都集中在同一药物剂型中，为阴道合理用药展示出非常理想的应用前景。但是，现有的温度敏感的高分子聚合物(如泊洛沙姆)或PH值敏感的高分子聚合物(如卡波姆)因相变特点的限制无法单独作为药物组成的基质，因此，将这些不同特性的高分子聚合物进行适当组合来获得具有适宜相变条件的组合基质，成为研究者首选方法。
已经有专利报道(Suppository composition of the drug which undergo the hepaticfirst-pass effect.WO9730693，1997-08-28)了相变温度介于30～60℃的泊洛沙姆液体，还有专利报道(Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical Carrier for a galenicformulation.EPO551626，1993-07-21)pH敏感的卡波姆与泊洛沙姆合用能够获得具有适宜相转变温度及良好流交学性质的凝胶。也有专利报道(具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，专利公开号CN1377706A，2002-11-6)将不同型号的泊洛沙姆配伍使用，制备具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶。还有专利报道(可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法，专利公开号CN1397272A，2003-2-19)分别用卡波姆和泊洛沙姆制备可滴眼用原位凝胶制剂。但阴道用原位凝胶制剂尚未见报道。

发明内容
本发明的目的是为研制各种用于治疗和预防妇女阴道炎、防治性传播疾病、安全避孕、增加妇女阴道湿润和润滑度、改善性生活质量等阴道用药物制剂提供一种新的制剂技术，即提供一种阴道用原位凝胶制剂及其制备方法。本发明提供的阴道用原位凝胶制剂解决了现有的阴道用液体药物制剂存在的易流失、易积聚和固体及半固体药物制剂存在的涂布不均、有用药死角等问题，还避免了现有的阴道用药物制剂存在的局部药物浓度过高而引起的不良反应。
本发明的目的主要是通过合理使用具有在适宜相转变条件下由液态转变凝胶态特性的原位凝胶化物质作为包含药物的基质来实现的。将本发明优选的原位凝胶基质与其他物质组合，可制备出具有不同临床应用意义的阴道用原位凝胶制剂。
本发明优选的原位凝胶基质含有一种或多种能在一定环境条件下发生相变化的高分子聚合物，因此可以使本发明的药物制剂在一定的储藏条件下呈液体状态，以液态剂形式给药后，迅速在阴道表面铺展并形成凝胶层，没有用药死角。由于在阴道表面形成的凝胶层的粘性作用，药物滞留在阴道表面的时间延长，从而有效地发挥各种不同的药物功效。由于在阴道表面形成的凝胶层均匀地分布在阴道表面，有效避免了其他剂型药物分布不均局部药物浓度过高所引起的刺激性和毒副作用。此外，pH敏感的高分子聚合物和离子强度敏感的高分子聚合物可以在精液(通常精液pH是约7.2～7.8，并含有Na+、K和Ca++，据报道在末保护的性交射精后阴道pH立刻从约pH4上升到约pH6～pH7，并在28个小时内维持在该高水平)进入妇女阴道时与精液混合发生凝胶化，使精子不能迁移。
本发明提供的阴道用原位凝胶制剂可以含有生物粘合物质，来进一步增加在阴道表面凝胶层的生物吸附性，减弱精子的活动能力，阻挡病源微生物与阴道表面接触。
本发明提供的阴道用原位凝胶制剂还可以含有pH缓冲调节物质，与pH敏感的高分子聚合物共同发挥作用，在呈中性或弱碱性的精液进入妇女阴道时能继续维持阴道内的天然pH平衡(健康女性的正常pH范围约在3.5～5内)。
本发明提供的阴道用原位凝胶制剂还可以含有润滑物质，在发生凝胶化时继续保持阴道内壁的润滑度。
本发明提供的阴道用原位凝胶制剂还可以含有避孕药物或/和抗病源微生物药物或/和防腐剂。
如需要，本发明提供的阴道用原位凝胶制剂还可以在不改变原位凝胶特性的前提下适量添加香味物质或/和调色物质，来满足使用者的心理感觉。
本发明提供的阴道用原位凝胶制剂的基本组成组分 含量(重量％)原位凝胶化物质 0.001～50增粘性高分子化合物 0～10润滑剂 0～10药物(包括载有药物的微粒及环糊精包合物) 0～10防腐剂 0～10pH缓冲调节物质 调节pH值为2～10的量水 余量上述基本组成中的原位凝胶化物质选自泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、甲基纤维素(MC、Methyl Cellulose)中的一种或一种以上的混合物。泊洛沙姆分子量为1000～16000(其中包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆388和泊洛沙姆188)、卡波姆分子量为1×106～4×106、甲基纤维素分子量为2×104～38×104。
上述基本组成中的增粘性高分子化合物选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Hydroxypropyl Methylcellulose)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚卡波非、聚羧乙烯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇(PVA、PolyvinylAlcohol)、玻璃酸钠(HA、Sodium Hyaluronat)、聚维酮(PVP、Polyvidone)、Smart polymergels、吉冷(gellan)胶中的一种或一种以上的混合物。聚乙烯醇分子量为3×104～20×104、聚维酮分子量为5000～70000、羟丙基甲基纤维素分子量为86000。黄原胶是首选的增粘性高分子化合物。加入增粘性高分子化合物的目的是为阴道表面添加保护层，延长药物在阴道表面的滞留时间。
上述基本组成中的pH缓冲调节物质选自氢氧化钠、盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙酸、苹果酸、枸椽酸、枸椽酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺等。通常在本发明的制剂中可以包含几种缓冲剂，来提供较高的缓仲能力。当然，海藻酸在发明的制剂中可同时作为凝胶基质和缓冲剂。
上述基本组成中的pH缓冲调节物质用量是指阴道的pH环境要求所确定的用量，该物质用于妇女阴道的适宜用量应为调节pH值为3.5～5的量。
上述基本组成中的润滑剂选自甘油、透明质酸钠、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一种或一种以上的混合物。甘油是首选的润滑剂。
上述基本组成中的药物可以是抗病源微生物药物或避孕药，可选自灭滴灵、聚维酮碘、洗必泰、伊曲康挫、酮康挫、甲硝挫、克霉挫、氟康挫、特拉康挫、眯康挫、替硝挫、伊康挫、环毗司胺、制霉菌素、妥布霉素、庆大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、环丙沙星及其盐、氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐、加替沙星、西砒氯镀、头抱甲肪、克拉霉素、克林霉素及其盐、苦参碱、β-内酰胺类、四环素类、氨基糖式类、大环内醋类、氯霉素及其衍生物、核苷类、酞丁安、阿昔洛韦、更昔洛韦、喹诺酮类、咪唑类、硝苯柳胺、壬苯醇醚-9、苯扎氯铵、洗必泰、辛苯昔醇-9、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-改性的扁桃酸中的一种或一种以上的混合物。
上述基本组成中的药物也可以是天然产物提取物、蛋白质和多肽类。
上述基本组成中的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、对锋苯甲酸甲酯、对径苯甲酸乙酯、对烃苯甲酸丁酯、对烃苯甲酸丙酯、硝酸苯汞、洗必泰中的一种或一种以上的混合物。首选的防腐剂是苯甲酸。苯甲酸还可作为缓冲剂。
本发明提供的适用于阴道的原位凝胶制剂的制备方法如下按上述配方的称量将避孕药物或/和抗微生物药物或/和防腐剂搅拌溶解于水，再加入原位凝胶化物质、生物粘合物质、润滑剂，搅拌使溶解，用pH缓冲调节物质调节溶液pH值为3.5～5(妇女阴道用)或pH值为3～9(非妇女阴道用)，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量，取样进行质量鉴定，合格后，在无菌环境下分装于容量为1～10毫升的瓶中，包装即得。本发明制剂产品一次使用剂量通常范围是约1～10毫升，妇女阴道中最佳的一次使用剂量是约3～6毫升。可根据具体情况确定一次使用包装剂量。当然如需要，也可以采用能多次向阴道给药的大容量内包装瓶。不论是单剂量内包装瓶还是多次给药的内包装瓶，瓶口都应设计成能插入阴道的管状结构。
本发明制剂产品的理化性状在体外为液体，注入阴道内成为凝胶。
本发明制剂产品的使用方法以单次使用剂量为5毫升的本发明制剂产品包装规格为例。使用者采用卧姿(仰卧、侧卧或俯卧均可)将单次使用剂量为5毫升的本发明制剂产品药液通过前端为管状结构的瓶口注入阴道，然后继续保持卧姿约一分钟。如果本发明制剂产品是用于避孕的，可以在性交之前将本发明制剂产品注入阴道，也可以在无保护措施的性交之后，通过向阴道注入本发明制剂产品进行避孕补救措施。
本发明根据不同的药物组合方案制备的原位凝胶制剂产品分别具有以下功能1、与具有灭活病原性微生物作用的药物组合。其作用是，干净彻底地捕获和杀灭各种病原性微生物，有效地预防和消除原性微生物对阴道表面的侵害，防止性传播疾病的传播；2、与具有杀灭精子作用和具有PH值缓冲调节作用的药物组合。其作用是，及时中和凝固在性交过程中和性交之后留在阴道内的呈弱碱性的精液，使阴道内的pH值维持在天然的酸性水平(通常足约pH3.5～5)，其中的凝胶物质也可以覆盖在子宫颈口处，使宫颈粘液增稠，阻挡精液同时也可以与精液混合使之增稠，有效地物理捕获和杀灭在性交过程中和性交之后留在腔道内的精子(当然也包括精液中的病原性微生物)，达到避孕目的，成为“安全套”的替代品；3、与具有改善妇女阴道生理环境和改善性功能作用的药物组合。其作用是，在增加妇女阴道湿润和润滑度同时改善性生活质量；4、与具有灭活病原性微生物作用和具有杀灭精子作用及具有pH值缓冲调节作用的药物组合。其作用是，使本发明同时具备组合方案1和组合方案2的药效作用，即避孕和防止性传播疾病的传播，成为“安全套”的另一种替代品；5、与具有灭活病原性微生物作用和具有pH值缓冲调节作用改善妇女阴道生理环境及改善性功能作用的药物组合。其作用是，缓解中老年妇女因雌激素水平下降而引起的阴道干涉涩、阴道内pH值升高、抵抗病源微生物的能力下降等生理环境变化，预防和治疗妇女阴道炎；6、与前三类药物的适当组合。其作用是，使本发明同时具备以上两个或三个方面的药效作用；本发明提供的适用于阴道的原位凝胶制剂优点在于以液态剂形式给药后，迅速在阴道表面铺展并形成凝胶层，没有用药死角。由于在阴道表面形成的凝胶层的粘性作用，药物滞留在阴道表面的时间延长，从而有效地发挥各种不同的药物功效。由于在阴道表面形成的凝胶层均匀地分布在阴道表面，解决了现有的用于阴道的液体药物制剂存在的易流失、易积聚和固体及半固体药物制剂存在的涂布不均、有用药死角等问题，也有效避免了现有的用于阴道的剂型因药物分布不均局部药物浓度过高所引起的刺激性和毒副作用。本发明提供的适用于阴道的原位凝胶制剂药物组合通常是无细胞毒性或极低的细胞毒性，不会对阴道产生刺激作用和过敏作用，更不会引起阴道病变。因此本发明提供的适用于阴道的原位凝胶制剂能广泛应用于临床，具有广阔的开发前景。
具体实施例方式
下面的实施例将说明本发明，但并不限制本发明内容。
实施例1含有硝苯柳胺的原位凝胶制剂。
取硝苯柳胺0.00025％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的磷酸缓冲溶液(pH3.5～pH5)至全量。硝苯柳胺溶于水，将泊洛沙姆在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。该制剂有避孕和预防病原微生物感染作用。
实施例2含有透明质酸和硝苯柳胺的原位凝胶制剂。
取硝苯柳胺0.00025％，透明质酸钠0.2％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的磷酸缓冲溶液(pH3.5～pH5)至全量。将透明质酸钠溶解于缓冲溶液，再按照实施例1工艺制备原位凝胶制剂。该制剂有避孕和预防病原微生物感染作用。
实施例3含有卡波姆和阿昔洛韦用于妇女阴道原位凝胶制剂。
取阿昔洛韦2％，苯扎氯铵0.02％，卡波姆934P 0.2％，甘露醇5％，22％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌水至全量。卡波姆分散在水中，以氢氧化钠溶液调节pH至3.5～pH5，加入药物、苯扎氯铵和甘露醇，将泊洛沙姆在冰浴和搅拌条件下缓慢加入上述溶液中，低温冷藏保存，直至形成澄明的溶液。
实施例4含有壳聚糖和阿昔洛韦用于妇女阴道原位凝胶制剂。
取阿昔洛韦2％，苯扎氯铵0.02％，壳聚精1％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的磷酸缓冲溶液(pH3.5～pH5)至全量。将壳聚糖溶解于缓冲溶液，再按照实施例1工艺制备含有壳聚糖和阿昔洛韦用于妇女阴道原位凝胶。
实施例5含有庆大霉素质脂体的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
庆大霉素质脂体1％，新洁尔灭0.02％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的磷酸缓冲溶液(pH3.5～pH5)至全量。按照实施例1工艺制备含有庆大霉素质脂体的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
实施例6含有两性霉素B质脂体的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
两性霉素B质脂体0.5％，新洁尔灭0.02％，羟丙甲基纤维素K4M2％，20％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的磷酸缓冲溶液(pH3.5～pH5)至全量。将羟丙基甲基纤维素溶解于缓冲溶液，再按照实施例1工艺制备含有两性霉素B质脂体的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
实施例7含有氢化可的松微球的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
氢化可的松微球0.5％，聚乙烯醇3％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，无菌的磷酸缓冲溶液(pH3.5～pH5)至全量。将氢化可的松微球分散在聚乙烯醇溶液中，再按照实施例1工艺制备含有氢化可的松微球的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
实施例8含有妥布霉素的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
取注射用水39Kg，加妥布霉素0.25K幻搅拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯镀0.005Kg，氯化钠0.4K幻搅拌溶解。用硼酸调节pH为3.5～5，溶液通过0.22微米微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于瓶中，包装即得。
实施例9含有盐酸左氧氟沙星的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
取注射用水39Kg，加盐酸左氧氟沙星0.1Kg，搅拌便溶解。取泊洛沙姆(而2000-16000)5Kg及羟丙基甲基纤维素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金乙酯0.015Kg，葡萄糖0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为3.5～5，溶液通过0.22微米微孔滤膜滤过，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于瓶中，包装即得。
实施例10含有克林霉素的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
取注射用水45Kg，加克林霉素0.5Kg，搅拌便溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及烃丙基甲基纤维素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金甲酷0.015Kg及尼泊金丙酷0.015Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为3.5～5，溶液通过0.22微米微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于瓶中，包装即得。
实施例11含有苦参碱的用于妇女阴道的原位凝胶制剂。
取注射用水39Kg，加苦参碱0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆(而2000-16000)10Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化钠0.4K幻搅拌溶解。用硼酸调节pH为3.5～5，溶液通过0.22微米微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于瓶中，包装即得。
实施例12含有海藻酸和硝苯柳胺的原位凝胶制剂。
取硝苯柳胺0.00025％，21％泊洛沙姆407，10％泊洛沙姆188，4.0％海藻酸，3.0％黄原胶，甘油8.0％，乳酸2.0％，柠檬酸1.0％，酒石酸氢钾0.4％，苯甲酸0.2％，无菌蒸馏水余量。硝苯柳胺溶于水，一边搅拌，一边加入乳酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸氢钾，分别将泊洛沙姆和海藻酸在搅拌下缓慢加入上述溶液中，测量pH，用氢氧化钠调节到pH约3.5～5，持续搅拌约30分钟，或足够时间，确保均匀混合。在另一个容器中，将黄原胶和甘油混合，搅拌至均匀，然后与上述均匀混合物缓慢混合。然后在混合物中加入余量的水。搅拌短时间(约20分钟)的混合物然后放置短时间(约15分钟)。然后继续搅拌，直到获得均匀的凝胶稠度。检查pH，应在约3.5～5的范围内。如需要，可加入氢氧化钠溶液将其调节到所需的范围内。该制剂有避孕和预防病原微生物感染作用。
权利要求
1.阴道用原位凝胶(又称在体凝胶)制剂，其特征在于有下列基本组成组分含量(重量％)原位凝胶化物质 0.001～50增粘性高分子化合物 0～10润滑剂 0～10药物(包括载有药物的微粒及环糊精包合物) 0～10防腐剂 0～10pH缓冲调节物质 调节pH值为2～10的量水 余量。
2.权利要求1的原位凝胶制剂，其特征在于它用于妇女阴道和雌性哺乳动物阴道。
3.权利要求1的原位凝胶制剂，其特征在于它在一定的储藏条件下呈液体状态，以液态剂形式给药后，迅速在阴道表面形成凝胶。
4.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的原位凝胶化物质选自泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、甲基纤维素(MC、Methyl Cellulose)中的一种或一种以上的混合物。泊洛沙姆分子量为1000～16000(其中包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆388和泊洛沙姆188)、卡波姆分子量为1×106～4×106、甲基纤维素分子量为2×104～38×104。
5.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的增粘性高分子化合物选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Hydroxypropyl Methylcellulose)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚卡波非、聚羧乙烯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇(PVA、Polyvinyl Alcohol)、玻璃酸钠(HA、Sodium Hyal uronat)、聚维酮(PVP、Polyvidone)、Smart polymer gels、吉冷(gellan)胶中的一种或一种以上的混合物。聚乙烯醇分子量为3×104～20×104、聚维酮分子量为5000～70000、羟丙基甲基纤维素分子量为86000。黄原胶是首选的增粘性高分子化合物。加入增粘性高分子化合物的目的是为人体腔道表面添加保护层，延长药物在阴道表面的滞留时间。
6.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的pH缓冲调节物质选自氢氧化钠、盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙酸、苹果酸、枸椽酸、枸椽酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺等。通常在本发明的制剂中可以包含几种缓冲剂，来提供较高的缓仲能力。当然，海藻酸在发明的制剂中可同时作为凝胶基质和缓冲剂。
7.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的pH缓冲调节物质用量是指阴道的pH环境要求所确定的用量，用于妇女阴道的适宜用量应为调节pH值为3.5～5的量。
8.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的润滑剂选自甘油、透明质酸钠、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精中的一种或一种以上的混合物。甘油是首选的润滑剂。
9.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的药物可以是抗病源微生物药物或避孕药，可选自灭滴灵、聚维酮碘、洗必泰、伊曲康挫、酮康挫、甲硝挫、克霉挫、氟康挫、特拉康挫、眯康挫、替硝挫、伊康挫、环毗司胺、制霉菌素、妥布霉素、庆大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、环丙沙星及其盐、氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐、加替沙星、西砒氯镀、头抱甲肪、克拉霉素、克林霉素及其盐、苦参碱、β-内酰胺类、四环素类、氨基糖式类、大环内醋类、氯霉素及其衍生物、核苷类、酞丁安、阿昔洛韦、更昔洛韦、喹诺酮类、咪唑类、硝苯柳胺、壬苯醇醚-9、苯扎氯铵、洗必泰、辛苯昔醇-9、磷酸化的橙皮甙、磺酸化的橙皮甙、聚苯乙烯磺酸酯、取代的苯磺酸甲醛共聚物、H2SO4-改性的扁桃酸中的一种或一种以上的混合物。
10.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的药物可以是天然产物提取物。
11.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的药物可以是蛋白质和多肽类。
12.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、对锋苯甲酸甲酯、对径苯甲酸乙酯、对烃苯甲酸丁酯、对烃苯甲酸丙酯、硝酸苯汞、洗必泰中的一种或一种以上的混合物。首选的防腐剂是苯甲酸。苯甲酸还可作为缓冲剂。
13.权利要求1的阴道用原位凝胶制剂的制备方法，该方法包括的步骤按权利要求1所述配方的称量将药物(包括载有药物的微粒分散系及环糊精包合物)或/和防腐剂搅拌溶解于水，再加入原位凝胶化物质、增粘性高分子化合物、润滑剂，搅拌使溶解，用pH缓冲调节物质调节溶液pH值，溶液通过微孔滤膜过滤，再通过滤器加水至总量，取样进行质量鉴定，合格后，在无菌环境下分装瓶中，包装即得。
全文摘要
本发明是一种阴道用新型药物制剂，它含有原位凝胶化物质、增粘性高分子化合物、润滑剂、pH缓冲调节物质、药物成分或防腐剂。它融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足，以液态剂形式给药后，能迅速在阴道表面铺展并形成凝胶层。由于凝胶层的粘性作用，使药物滞留在阴道表面的时间延长，从而有效地发挥各种不同的药物功效。由于凝胶层均匀地分布在阴道表面，解决了现有的用于阴道的液体药物制剂存在的易流失、易积聚和固体及半固体药物制剂存在的涂布不均、有用药死角等问题，也有效避免了现有的用于阴道的剂型因药物分布不均局部药物浓度过高所引起的不良反应。
文档编号A61P15/02GK1872026SQ20051007231
公开日2006年12月6日 申请日期2005年5月30日 优先权日2005年5月30日
发明者张东军 申请人:张东军