专利名称：Tc的制作方法
技术领域：
本发明涉及到99Tcm标记的放射性药物化学领域以及肿瘤核医学领域，具体说是涉及到一种99TcmN(CPEDTC)2配合物在肿瘤显像领域中的应用。
背景技术：
近年来，癌症已成为严重危害人们身体健康的最大元凶之一。大量的事实已证明，提高癌症患者生存率、降低死亡率的决定因素不完全在于治疗手段，而应是早期的发现和准确定位。就乳腺癌而言，是女性常见的恶性肿瘤之一，其早期诊断方法有多种。组织学活检是确定肿块性质最可靠的方法，但存在创伤性，而且活组织切取过程中有促使癌细胞转移的可能；X射线和MRI等方法灵敏度高，但特异性较低。核医学技术作为乳腺癌诊断的另一大类检测手段，从早期的体外标记免疫分析已发展到体内各种核素显像，在乳腺癌早期诊断、分期、转移、疗效监测等方面显现了令人瞩目的可行性。由于99Tcm理想的核性质使得99Tcm标记的肿瘤放射性药物的研究成为重点研究方向之一。目前已作为商品(商品名Miraluma)在临床上用作乳乳腺癌显像的是99Tcm-MIBI，其结构式如下 由于99Tcm-MIBI的制备需要沸水浴加热，临床应用不太方便，而且99Tcm-MIBI用于乳腺癌显像的机理还处于探讨阶段，肿瘤摄取99Tcm-MIBI受到多种因素影响。另外由于99Tcm-MIBI在临床上还广泛用作心肌显像剂，心脏的较高放射性浓聚对左部乳腺癌病灶的显影带来一定的干扰。因此研制新型方便临床应用的肿瘤显像剂仍具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于将99TcmN(CPEDTC)2配合物作为具有医学应用价值的肿瘤显像剂在肿瘤显像领域中的应用。
本发明所述的一种肿瘤显像剂99TcmN(CPEDTC)2，根据心肌灌注显像剂99TcmN(NOET)2的结构[Pasqualini R，et alBis(dithiocarbamato)nitrido technetium-99mradiopharmaceuticalsa class of neutral myocardial imaging agents.J.Nucl.Med.35334(1994)]，可以得知99TcmN(CPEDTC)2的结构为 该络合物具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中Tc≡N三重键中的N原子位于顶点位置，两个配体CPEDTC分子提供的四个硫原子位于底面的四个点，整个络合物呈电中性。
本发明99TcmN(CPEDTC)2的制备方法如下(1)配体CPEDTC的合成合成路线为 合成步骤为将一定量的环戊胺加入反应容器中，在搅拌下向反应器中加入NaOH水溶液，然后缓慢滴加CS2，搅拌2h～3h，整个反应过程温度要控制在10℃以下，环戊胺、NaOH和CS2的加入量为等摩尔加入。然后蒸除溶剂，剩余物用异丙醇/乙醚混合溶剂(体积比为9∶1)重结晶，得一白色晶体即为配体CPEDTC。
(2)99TcmN(CPEDTC)2的制备99TcmN(CPEDTC)2的制备采用配体交换反应，反应路线如下 [99TcmN]int2+中间体的制备将1mL含有5mgSDH(丁二酰二酰肼)和5mgPDTA(1，2-丙二胺四乙酸)的水溶液、0.1mLSnCl2·2H2O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到反应容器中，调节溶液pH值为7.0～7.5，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液(3.7×107Bq/mL)，在室温下反应15min，即得到[99TcmN]int2+中间体。
99TcmN(CPEDTC)2的制备将1mL(5g/L)的CPEDTC水溶液加入到上述溶液中，摇匀，室温下反应10min即得99TcmN(CPEDTC)2。
上述合成所用的环戊胺、NaOH、CS2、SnCl2.2H2O、PDTA、SDH均为分析纯试剂；99TcmO4-淋洗液由中国原子能科学研究院生产的99Mo-99Tcm发生器获得，其放射性纯度大于99％，放射性浓度为3.7×107Bq/mL-37×107Bq/mL。
通过上述方法合成的99TcmN(CPEDTC)2，其放射化学纯度大于90％。
本发明所述的99TcmN(CPEDTC)2(CPEDTC一水.N-环戊基二硫代氨基甲酸钠， )是一种新型的99Tcm肿瘤显像剂，它与99Tcm-MIBI的不同点之一在于99Tcm-MIBI是以[99Tcm]+核为中心核的，而99TcmN(CPEDTC)2是以[99Tcm≡N]2+核为中心核，而[99Tcm≡N]2+核具有较高的化学稳定性和特殊的生物分布性质，所以99TcmN(CPEDTC)2为肿瘤显像剂的研制开辟了又一新的领域。
荷瘤小鼠体内生物分布实验结果表明99TcmN(CPEDTC)2配合物在肿瘤中有较高的肿瘤摄取和较好的滞留，肿瘤与各非靶器官的比值也较好，尤其是在注射120min后，肿瘤/血、肿瘤/肌肉、肿瘤/骨等重要的靶/非靶比值均大于1，有望成为一种新型的肿瘤显像剂。
与临床上用作乳腺癌显像的99Tcm-MIBI在荷MA-891乳腺癌模型TA-2小鼠体内生物分布数据比较，二者的生物分布比较见表1。
表199TcmN(CPEDTC)2与99Tcm-MIBI在注射后60min在荷MA-891乳腺癌模型TA-2小鼠体内生物分布比较((x±s，n＝3)％ID/g)
以上结果表明，99TcmN(CPEDTC)2配合物在肿瘤中的摄取要明显高于99Tcm-MIBI，尽管99TcmN(CPEDTC)2配合物的肿瘤/血比值要低于99Tcm-MIBI，但其肿瘤/肌肉，肿瘤/骨等比值要高于99Tcm-MIBI，总体而言，99TcmN(CPEDTC)2配合物在荷MA-891乳腺癌模型TA-2小鼠体内的生物分布结果要优于99Tcm-MIBI，可以作为一种新型的肿瘤显像剂用于肿瘤诊断。
附图1高压液相色谱(HPLC)鉴定所得的色谱结果图。
具体实施例方式
1.配体CPEDTC的合成将0.10mol环戊胺(分析纯，Fluka公司生产)加入到50mL三口烧瓶中，所得溶液用冰水浴冷却，在搅拌下加入20mL5mol/L的NaOH(分析纯，北京化工厂生产)水溶液，然后缓慢滴加0.10molCS2(分析纯，北京大力活性炭厂生产)搅拌2h～3h，整个反应过程温度要控制在10℃以下。蒸除溶剂，剩余物用异丙醇/乙醚混合溶剂(体积比为9∶1)重结晶2次，得一白色晶体即为配体CPEDTC。其红外光谱的数据为v(IR)/cm-13340(-OH)，3272(-NH)，2956(-CH2)，1481(C-N)，964(C＝S)，C6H12NOS2Na中各元素质量分数ω的理论值为C35.80，H6.01，N6.96；ω的实验值为C36.02，H6.38，N6.75。
2.99TcmN(CPEDTC)2的制备
(1)将1mL含有5mgSDH(丁二酰二酰肼)和5mgPDTA(1，2-丙二胺四乙酸)的水溶液、0.1mLSnCl2·2H2O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的质量浓度为0.5g/L)依次加入到反应容器中，调节溶液pH值为7.0～7.5，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液(由中国原子能科学研究院生产的99Mo-99Tcm发生器获得，放射性纯度大于99％，放射性浓度为3.7×107Bq/mL)，在室温下反应15min即得到[99TcmN]int2+中间体。
(2)将1mL(5g/L)的CPEDTC水溶液加入到上述[99TcmN]int2+中间体溶液中，摇匀，室温下反应10min即得99TcmN(CPEDTC)2。
所得99TcmN(CPEDTC)2配合物的性能如下(1)99TcmN(CPEDTC)2的层析鉴定薄层层析色谱(TLC)鉴定用聚酰胺薄膜作支持体，分别用生理盐水和体积比为9∶1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂作展开剂，测定的层析结果见表2。
表2各组分的层析结果(Rf值)
由上述层析鉴定所测得的标记物的放射化学纯度大于90％。
高压液相色谱(HPLC)鉴定用ODS-C18反向柱，Shimadzu SCL-10AVP型高压液相色谱仪，70％(体积分数)的甲醇作为流动相，流速为1.0ml/min，测定的各组分的保留时间(Rt)分别为99TcmO4-3min；[99TcmN]2+2.6min；99TcmN(CPEDTC)217.2min，所得的色谱结果如附图1所示，单峰表明生成的是一个单一组分99TcmN(CPEDTC)2。
(2)99TcmN(CPEDTC)2在荷瘤小鼠体内生物分布实验从荷MA-891乳腺癌模型的TA-2小鼠的尾静脉注射0.10mL99TcmN(CPEDTC)2配合物溶液(约7.4×105Bq)，注射后30、60、120min断头处死小白鼠。取其血、心、肝、肺、肾、脑、肿瘤、肌肉、骨等有关组织和器官，擦净后称重，并在FT-603阱型γ闪烁探头上测其放射性计数，每个时项的小白鼠数为3支。计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)。99TcmN(CPEDTC)2配合物在荷MA-891乳腺癌模型的TA-2小鼠体内生物分布结果见表3。
表399TcmN(CPEDTC)2在荷MA-891乳腺癌TA-2小鼠体内生物分布(x±s，n＝3)％ID/g
从表3可以看出，99TcmN(CPEDTC)2配合物在肿瘤中有较高的肿瘤摄取和较好的滞留，肿瘤与各非靶器官的比值也较好，尤其是在注射120min后，肿瘤/血、肿瘤/肌肉、肿瘤/骨等重要的靶/非靶比值均大于1，可以成为一类新型肿瘤显像剂。
权利要求
1.一种99TcmN(CPEDTC)2配合物，其结构为 具有一个不规则的正方角锥形的几何构型，其中Tc≡N三重键中的N原子位于顶点位置，两个配体CPEDTC分子提供的四个硫原子位于底面的四个点，整个络合物呈电中性，该99TcmN(CPEDTC)2配合物可以作为肿瘤显像剂在核医学领域的应用。
全文摘要
本发明公开了一种
文档编号A61K51/00GK1786009SQ20051013470
公开日2006年6月14日 申请日期2005年12月19日 优先权日2005年12月19日
发明者张俊波, 王学斌, 陆洁, 唐志刚 申请人:北京师范大学