专利名称：用于治疗神经变性疾病的磺酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗包括人类的哺乳动物中神经变性和/或神经学病症，诸如阿兹海默氏病。本发明也涉及抑制包括人类的哺乳动物中Aβ-肽的产生，Aβ-肽可有助于形成淀粉样蛋白质的神经学沉积物。更特别地，本发明涉及磺酰胺化合物，包括该等化合物的药物组合物及使用该等化合物的方法，意即用于治疗与Aβ-肽产生相关的神经变性和/或神经学病症，诸如阿兹海默氏病。
背景技术：
痴呆源于多种不同的病理过程。引起痴呆的最通常的病理过程为阿兹海默氏病(AD)、淀粉样脑血管病(CAA)及朊病毒介导的疾病。85岁以上的人群中将近一半感染AD，其为美国人群中增长最快的部分。因此，预计到下世纪中叶美国AD患者的数目将从约4百万增加至约1.4千万。
AD的治疗通常由负责的家庭成员提供支持。在正常基础上的刺激记忆训练已显示延缓、但不停止的记忆丧失。少量药物，例如AriceptTM提供AD治疗。
AD的特点是被称为淀粉样斑的细胞外不溶性沉积物在脑中累积，且于神经细胞中异常病变(称为神经元纤维缠结)。增加的斑形成与增加的AD危险相关联。事实上，淀粉样斑连同神经元纤维缠结的存在是AD病理确诊的基础。
淀粉样斑的主要组份为淀粉样Aβ-肽，亦称为Aβ-肽，其由包括具有38、40、42或43个氨基酸的若干蛋白质组成，分别指定为Aβ1-38、Aβ1-40、Aβ1-42及Aβ1-43肽。认为Aβ-肽部分上是由于其活体外及活体内对神经元有毒而引起神经细胞破坏。
Aβ-肽源自较大淀粉样前体蛋白质(APP蛋白质)，其由含有695、714、751或771个氨基酸的4个蛋白质组成，分别指定为APP695、APP714、APP751及APP771。据信蛋白酶通过裂解各种APP蛋白质中的特定氨基酸序列来产生Aβ-肽。由于蛋白酶产生的Aβ-肽由细胞分泌至细胞外环境中，因此蛋白酶被命名为″分泌酶″。该等分泌酶各自根据其进行的产生Aβ-肽的裂解来命名。形成Aβ-肽氨基末端的分泌酶称为β-分泌酶。形成Aβ-肽羧基末端的分泌酶称为γ-分泌酶。
本发明涉及抑制Aβ-肽产生的新型化合物、包括该等化合物的药物组合物及使用该等化合物治疗神经变性和/或神经学病症的方法。
发明内容
本发明涉及式I的化合物、或这些化合物的药学可接受的盐， 其中R1及R2各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、-卤素、-CN、-NO2、-(CH2)qNC(＝O)R6、-(CH2)qC(＝O)OR5、-(CH2)qC(＝O)NR6R7、-(CH2)qNR6R7、-C3-C8环烷基及-C5-C8环烯基，其中R1及R2各自任选独立地被一至三个独立地选自-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-卤素及-OH的取代基取代；R3为各自如下所示的式II或式III的基团
其中B不存在或选自-C1-C8亚烷基及-C2-C4亚烯基；D选自-C1-C8烷基、-C3-C10环烷基、-(3-10元)杂环烷基和-(5-7元)杂芳基；X、Y及Z各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、-卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-NHC(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-(CH2)q-SO2R9、-S(C1-C8烷基)、-C3-C8环烷基、-(CH2)q-((3-10元)杂环烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)杂芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中该X、Y和Z各自任选独立地被一至三个独立地选自-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、卤素、-OH和-CN的取代基取代；且其中X、Y和Z的所述烷氧基取代基任选被一至三个独立地选自卤素(优选-F)的取代基取代；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自-H、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C3-C10环烷基、-C5-C10环烯基、-C5-C13二环烷基、-C7-C13二环烯基、-(3-10元)杂环烷基、-C6-C14芳基及-(5-8元)杂芳基；其中NR6R7或NR7R8在各情况下可各自任选地形成-(3-8元)杂环烷基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；q为0、1或2。
式I的化合物可具有手性中心且因此可存在不同光学异构及非对映异构构型。本发明包括式I的化合物的所有对映体、非对映异构体及其它立体异构体、以及其外消旋化合物和外消旋混合物和立体异构体的其它混合物。
式I的化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。
合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸构成的。例子包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐(xinafoate)。
合适的碱盐是由形成无毒盐的碱构成的。例子包括但不限于铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、缓血酸胺和锌盐。
酸和碱的半盐也可形成，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于合适的盐的综述，参看Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
式I的化合物的药学可接受盐可以通过三种方法中的一种或多种制成(i)使式I的化合物与所需酸或碱反应；(ii)使用所需酸或碱，从式I的化合物的合适前体中去除酸-或碱-不稳定保护基，或使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或(iii)通过与合适的酸或碱的反应或使用合适的离子交换柱，将式I的化合物的一种盐转化成另一种。
所有三种反应通常都在溶液中进行。所得盐可以沉淀出并过滤收集，或者可以通过溶剂的蒸发进行回收。所得盐的电离程度可以从完全电离至几乎不电离不等。
本发明的化合物可以在从完全无定形至完全结晶的固态状态的连续体中存在。术语“无定形”表示其中该材料在分子水平上无长距规则性，且视温度而定可展现固体或液体的物理特性的状态。通常该等材料不产生特殊X射线衍射图案，且虽然展现固体特性但是仍更正式地描述为液体。在加热时，出现以状态变化为特征的自固体至液体特性的变化，通常为二级(“玻璃转化”)。术语“结晶”表示其中材料在分子水平上具有规则次序内部结构，且产生具有规定峰的特殊X射线衍射图案的固相。该等材料在充分加热时将亦展现液体的特性，但自固体至液体的变化以相变化为特征，通常为一级(“熔点”)。
本发明的化合物亦可以以非溶剂合物和溶剂合物形式存在。本文使用的术语“溶剂合物”用于描述包括本发明的化合物及一或多种药学可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时使用术语“水合物”。
目前公认的用于有机水合物的分类系统为定义分离位点、孔道(channel)或金属离子配位水合物的分类系统一参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain.Marcel Dekker，1995)。分离位点水合物为其中通过插入有机分子而使互相直接接触的水分子分离的水合物。在孔道水合物中，水分子位于邻近其它水分子的晶格孔道中。在金属离子配位水合物中，水分子键接至金属离子。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有不受湿度限制的确定的化学计量。然而，当溶剂或水受到较弱结合时，如在孔道溶剂合物及吸湿性化合物中，水/溶剂含量将视湿度和干燥条件而定。在此情况下，非化学计量将为标准。
本发明范围还包括多组份复合物(除盐和溶剂合物外)，其中药物和至少一种其它组份以化学计量或非化学计量的量存在。该类型的复合物包括但不限于笼形包合物(药物宿主包合复合物)及共晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子组份的结晶复合物，但也可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶作用、通过从溶剂中再结晶作用、或通过将组份以物理方法研磨在一起来制备一参见O.Almarsson及M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896(2004)。对于多组份复合物的综述参见Haleblian的J PharmSci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本发明的化合物在经受适当条件时也可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是介于真正结晶状态与真正液态(熔融体或溶液)之间的中间体。由于温度的变化而出现的介晶现象被描述为“热致型”，且由于添加诸如水或其它溶剂的第二组份而出现的介晶现象被描述为“溶致型”。可能形成溶致型中间相的化合物被描述为“两性的”，且由具有离子(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3-Na+)或非离子(诸如-N-N+(CH3)3)极性头基的分子组成。对于更多信息，参见N.H.Hartshorne及A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文所有提及的式I的化合物包括其盐、溶剂合物、多组份复合物和液晶以及其盐的溶剂合物、多组份复合物和液晶。
本发明的化合物包括如前文所定义的式I的化合物，包括所有多晶型物及其晶体惯态、如下文所定义的前药及其异构体(包括光学、几何和互变异构体)及式I的同位素标记的化合物。
除非另外指明，本文所用的术语“B不存在”意指氮与其它基团之间为直接键(例如-N-D)。
除非另外指明，本文所用的术语“卤代”和“卤素”包括F、Cl、Br和I。
除非另外指明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基及叔丁基。
除非另外指明，本文所用的术语“烯基”包括具有至少一个碳碳双键的烷基部分，其中烷基如上文所定义。烯基的实例包括但不限于乙烯基及丙烯基。
除非另外指明，本文所用的术语“亚烷基”包括具有直链或支链部分的饱和二价烃基，即通常作为两个其它基团之间的桥基存在。亚烷基的实例包括-CH2-(亚甲基)；-CH2CH2-(亚乙基)；-CH2CH2CH2-(亚丙基)、-CH(CH3)CH2-(亚异丙基)等。
除非另外指明，本文所用的术语“亚烯基”包括具有至少一个碳碳双键的二价烃基且可包括直链或支链的亚烯基，诸如亚乙烯基。亚烯基通常作为两个其它基团之间的桥基存在。
除非另外指明，本文所用的术语“环烷基”包括非芳族饱和环状烷基部分，其中烷基如上文所定义。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。“二环烷基”和“三环烷基”分别为由两个或三个环组成的非芳族饱和碳环基，其中所述环共享至少一个碳原子。除非另外指明，为了本发明的目的，二环烷基包括螺环基和稠合环基。二环烷基的实例包括但不限于二环-[3.1.0]-己基、二环-[2.2.1]-庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基、及螺[4.2]庚基。三环烷基的实例为金刚烷基。其它环烷基、二环烷基和三环烷基在本领域中已知，且这些基团涵盖于本文定义的“环烷基”、“二环烷基”和“三环烷基”内。“环烯基”、“二环烯基”及“三环烯基”表示如上文定义的非芳族碳环环烷基、二环烷基及三环烷基部分，而环烯基、二环烯基及三环烯基包含连接碳环成员的一或多个碳碳双键(“内环”双键)和/或连接碳环成员与相邻非环碳的一或多个碳碳双键(“外环”双键)。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环丁烯基、及环己烯基，而二环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。环烷基、环烯基、二环烷基和二环烯基亦包括以一或多个氧基取代的基团。这些具有氧基部分的基团的实例为氧代环戊基、氧代环丁基、氧代环戊烯基及降樟脑酰基。其它环烯基、二环烯基及三环烯基在本领域中己知，且这些基团包括于本文的“环烯基”、“二环烯基”及“三环烯基”中。
除非另外指明，本文所用的术语“芳基”包括移除了一个氢的芳香烃的有机基团，且包括诸如苯基、萘基、茚基、二氢茚基、萘满基及芴基的基团。“芳基”包含其中至少一个环为芳族的稠合环基。
除非另外指明，本文所用的术语“杂环”、“杂环烷基”及类似术语表示含有一或多个杂原子(优选一至四个杂原子，各自选自O、S和N)的非芳族环基。“杂二环烷基”为非芳族二环环基，其中所述环共享一或两个原子，且其中至少一个环含有杂原子(O、S或N)。用于本发明目的的杂二环烷基，除非另外指明，包括螺环基及稠合环基。本发明的化合物的杂环(即杂环烷基、杂二环烷基)基团可包括O、S(O)0-2和/或N作为杂原子，其中S(O)0-2的下标“0-2”表示一组由0、1和2组成的整数。因此S(O)0-2表示由S、S(＝O)和S(O)2组成的基团。在一个实施方式中，杂二环烷基中各环含有高达4个杂原子(即0至4个杂原子，其限制条件为至少一个环含有至少一个杂原子)。本发明的包括杂二环基团的杂环基团亦可包括被一或多个氧基取代的环体系。包括杂二环基团的杂环基团可包含双键，例如杂环烯基、杂二环烯基。非芳族杂环基团的实例为吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙基(oxiranyl)、环氧丙基(oxetanyl)、四氢呋喃南基、四氢噻吩基、四氢哌喃基、四氢硫代哌喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二噁茂烷基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧螺[4.5]癸基、1，4-二氧螺[4.4]壬基、1，4-二氧螺[4.3]辛基和1，4-二氧螺[4.2]庚基。
除非另外指明，本文所用的术语“杂芳基”表示含有一或多个杂原子(O、S或N)的芳香基团，优选含有1至4个杂原子。含有一或多个杂原子且其中基团中的至少一个环为芳族的多环基团为“杂芳基”。本发明的杂芳基亦可包括被一或多个氧基部分取代的环体系。杂芳基的实例为吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基(1，2，3，4-tetrahydroguinolyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃南基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、三嗪基、1，2，4-三嗪基(1，2，4-trizainyl)、1，3，5-三嗪基、异吲哚基、1-氧基异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
如技术人员所知，式I的使用方便，且应了解本发明预想且包含下文似乎单独识别及文中提及的各种及全部种类。因此本发明单独地涵盖属于式I范围内的各种类和种类的所有组合和排列。
源自上文所列化合物的前述基团可为可能的C-连接或N-连接。例如源自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。涉及该基团的术语亦包含所有可能的互变异构体。
本发明亦包括式I化合物的所有前药。前药是一种本身可能不具有所要药理学活性的化合物，但可在例如肠胃外或口服施用给哺乳动物之后，在哺乳动物体内代谢以形成具有所要药理学活性的化合物。例如，在将式I化合物的前药施予哺乳动物之后，代谢为式I的化合物。此外，本领域技术人员应了解可在最终去保护阶段之前制造式I的化合物的某些受保护衍生物，在某些情况下可施予哺乳动物，且之后在哺乳动物体内代谢以形成具有药理学活性的本发明的化合物。这些衍生物因此亦为式I的化合物的“前药”且为本发明的部分。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基，且其中所述烷基和烷氧基任选被1至3个卤原子取代。
在一个方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1为卤素，优选-Cl，且m为1。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R2为-H；在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R3为如下文所示的式III的基团， 其中D为-C1-C8烷基；且X、Y、Z和B如上文所定义，且其中所述X、Y和Z各自任选如上文所定义独立地被取代。
在另一方面，R3为如下文所示的式II的基团， 其中X、Y、Z和B如上文所定义，且其中所述X、Y和Z各自任选如上文所定义独立地被取代。
在另一方面，R3为如下文所示的式II的基团，
其中B为C1-C4亚烷基；X、Y和Z各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)杂环烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)杂芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中所述X、Y和Z各自任选独立地被1至3个独立地选自卤素、-OH和-CN的取代基取代；且q为0、1或2。
在另一方面，R3为如下文所示的式II的基团， 其中B为亚甲基；q为1；且X、Y和Z如紧接着的上文所定义，其中所X、Y和Z各自任选如紧接着的上文所定义独立地被取代。
在另一方面，R3为如下文所示的式II的基团， 其中B为C1-C8亚烷基。
X、Y和Z各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)杂环烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)杂芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；
其中X、Y和Z的所示烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、-S(C1-C8烷基)、芳基和芳氧基各自任选独立地被1至3个独立地选自卤素、-OH和-CN的取代基取代；且q为0、1或2。
在另一方面，R3为如下文所示的式II的基团， 其中B为C1-C8亚烷基；q为0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳基)的芳基为苯基，X、Y和Z的所述-(CH2)q-C(＝O)R9和所述-(CH2)q-SO2R9的R9均为苯基，且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)的芳氧基为苯氧基，其中所述X、Y和Z各自任选如紧接着的上文所定义独立地被取代。
在另一方面，R3为如下文所示的式II的基团， 其中B为C1-C8亚烷基；q为0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(3-10元)杂环烷基的杂环烷基选自吡咯烷基和吗啉基，其中所述X、Y和Z各自任选如上文所定义独立地被取代。
在另一方而，R3为如下文所示的式II的基团， 其中B为C1-C8亚烷基；q为0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(4-10元)杂芳基的杂芳基选自咪唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基和四唑基，其中所述X、Y和Z各自任选如上文所定义独立地被取代。
在另一方面，R3为芳基或苯甲基。
本发明的特定实施方式包括下列式I的化合物、其所有药学可接受的盐、其复合物、以及其在给药后转化为药学活性化合物的衍生物4-{[(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-二甲基氨基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[苯甲基-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-叔丁基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，6-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，6-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-二氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；(R)-2-[联苯-2-基甲基-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(2-苯磺酰基甲基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-3-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，4-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氟-3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，4，5-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，4，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[3-(4-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-羟基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，5-二甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲基硫烷基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲酰基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-丁氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(3-苯甲氧基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-乙基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-N-丁基-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-(4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸2-氧代-2-苯基-乙基酯；(R)-2-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲酰基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[3-(2-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，5-二甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；和(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺。
本发明的特定实施方式还包括下列式I的化合物、其所有药学可接受的盐、其复合物、及其在给药后转化为药学活性化合物的衍生物(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-(乙基氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氯-2-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氯-2-氟-苯甲基)-氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氯-2-氟-苯甲基)-氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，3，4-三氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(3-溴-苯磺酰基)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[苯磺酰基-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-苯磺酰基)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(甲苯-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，4-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3，5-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-3-硝基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；
(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，3-二氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-2-甲基-苯磺酰基)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-异丙基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-丙基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；和(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-硝基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯。
如所指出的，式I化合物的所谓的“前药”也在本发明的范围内。因此，本身可能几乎或完全没有药理活性的式I的化合物的某些衍生物，在施用到体内或身体上时，可以例如通过水解分裂转化成具有所需活性的式I的化合物。这些衍生物被称作“前药”。在Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中可以找到关于前药应用的进一步信息。
按照本发明，前药可以例如如下制造用本领域技术人员已知的某些部分，例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中描述的“前部分(pro-moieties)”取代式I的化合物中存在的合适的官能团。
根据本发明的前药的一些例子包括但不限于
(i)当式I的化合物包含羧酸官能团(-COOH)时，前药包括其酯，例如将式I的化合物的羧酸官能团的氢替换成(C1-C8)烷基时的化合物；(ii)当式I的化合物包含伯醇官能团(-OH)时，前药包括其醚，例如将式I的化合物的醇官能团的氢替换成(C1-C6)烷酰氧基甲基时的化合物；和(iii)当式I的化合物包含伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，前药包括其酰胺，例如，根据情况，将式I的化合物的氨基官能团的一个或两个氢替换成(C1-C10)烷酰基时的化合物。
按照前述例子和其它前药类型的例子，取代基的进一步例子可以在前述参考文献中找到。
此外，某些式I的化合物本身可以充当其它式I的化合物的前药。
本发明的范围内还包括式I的化合物的代谢产物，也就是在给药时体内形成的化合物。本发明的代谢产物的一些例子包括但不限于(i)当式I的化合物包含甲基时，代谢产物包括其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；(ii)当式I的化合物包含烷氧基时，代谢产物包括其羟基衍生物(-OR→-OH)；(iii)当式I的化合物包含叔氨基时，代谢产物包括其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)当式I的化合物包含仲氨基时，代谢产物包括其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)当式I的化合物包含苯基部分时，代谢产物包括其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和(vi)当式I的化合物包含酰胺基团时，代谢产物包括其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
包含一个或多个不对称碳原子的式I的化合物可以作为两种或多种立体异构体存在。当式I的化合物包含链烯基或亚烯基时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能势垒(barrier)互换时，可以产生互变异构现象(“互变现象”)。这可以在包含例如亚氨基、酮基、或肟基的式I的化合物中呈现质子互变异构形式，或在包含芳族部分的化合物中呈现所谓的价态互变异构形式。由此可见，单种化合物可以表现出一种以上的异构性。
本发明的范围内包含式I的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出一种以上异构性的化合物，和它们中一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中补偿离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或1-赖氨酸，或外消旋的，例如d1-酒石酸盐或d1-精氨酸。
可以通过本领域技术人员公知的传统技术，例如色谱法和分步结晶，分离顺式/反式异构体。
用于每种对映体的制备/分离的传统技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)进行外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分。
或者，可以使外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或在式I的化合物包含酸性或碱性部分的情况下，与1-苯基乙胺或酒石酸之类的酸或碱反应。可以通过色谱法和/或分步结晶分离所得非对映体混合物，并将一种或两种非对映体通过本领域技术人员已知的方式转化成相应的纯对映体。
可以使用色谱法，通常是HPLC，在不对称树脂上用流动相以富含对映体的形式获得本发明的手性化合物(及其手性前体)，所述流动相由烃(通常是庚烷或己烷)构成，包含0至50体积％(通常2体积％至20体积％)的异丙醇和0至5体积％的烷基胺(通常0.1％的二乙胺)。洗出液的浓度提供浓缩混合物。
当任何外消旋体结晶时，可能出现两种不同类型的晶体。第一种类型是上文提及的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体的均一形式晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚集体，其中产生各包含单一对映异构体的等摩尔量的两种形式晶体。
虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有一致的物理特性，但与真正的外消旋体相比，其可具有不同的物理特性。外消旋混合物可通过本领域技术人员公知的常规技术分离一参见例如E.L.Eliel及S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，1994)。
本发明包括所有药学可接受的同位素标记的式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子质量或质量数与天然占主要地位的原子质量或质量数不同的原子取代。
适合包含在本发明的化合物中的同位素的例子包括但不限于氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式I的化合物，例如包含放射性同位素的那些，可用于药物和/或基质组织分布研究。考虑到并入的简易性和现成的检测工具，放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C特别可用于此用途。
较重的同位素，例如氘(即2H)的取代可以产生由较高的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如提高的体内半衰期或降低的剂量要求，并因此在某些情况下是优选的。
用正电子放射同位素，例如11C、18F、15O和13N进行的取代，可用在检测基质受体占有率的正电子发射断层显像(PET)研究中。
通常通过本领域技术人员已知的传统技术，或通过与所附实施例和制备例中描述的类似方法，使用合适的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记的试剂，可以制备同位素标记的式I的化合物。
本发明的药学可接受的溶剂合物包括结晶的溶剂可以被同位素取代的那些溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明范围还包括如上文所定义的式II的中间体化合物、其如上文对于式I的化合物所定义的所有盐、溶剂合物和复合物、及其盐的所有溶剂合物和复合物。本发明包括前文提及的种类的所有多晶型物及其晶体惯态。
当制备根据本发明的式I的化合物时，本领域技术人员应了解为达成此目的，常规选择提供最好特性组合的式II化合物的形式。该特性包括但不限于中间体形式的熔点、溶解性、加工性和产率、以及所产生的对于产物可分离纯化的简易性。
本发明的式I的化合物及其药学可接受的盐具有有用的医药和医疗特性。式I的化合物及其药学可接受的盐抑制哺乳动物中(包括人类)Aβ-肽的产生(因此抑制γ分泌酶活性)。因此，式I的化合物及其药学可接受的盐能够用作治疗罹患哺乳动物中(包括人类)如下文代表性列举的阿兹海默氏病之类的神经变性和/或神经病症和疾病的治疗剂。
本发明也涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的药物组合物，该疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述药物组合物包括一定量可有效抑制Aβ-肽产生的式I的化合物或其药学可接受的盐、和药学可接受的载剂。
本发明还涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病及唐氏综合症，所述药物组合物包括一定量有效抑制Aβ-肽产生的式I的化合物或其药学可接受的盐、和药学可接受的载剂。
本发明也涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的药物组合物，该疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述药物组合物包括一定量可有效治疗该疾病或病症的式I的化合物或其药学可接受的盐、和药学可接受的载剂。
本发明还涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病及唐氏综合症，所述药物组合物包括一定量有效治疗该疾病或病症的式I的化合物或其药学可接受的盐、和药学可接受的载剂。
本发明还涉及治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述方法包括对所述哺乳动物施用一定量有效抑制Aβ-肽产生的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病和唐氏综合症，所述方法包括对所述哺乳动物施用一定量有效抑制Aβ-肽产生的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述方法包括对所述哺乳动物施用一定量有效治疗该病症的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还涉及治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病和唐氏综合症，所述方法包括对所述哺乳动物施用一定量有效治疗该病症的式I的化合物或其药学可接受的盐。
式I的化合物可单独使用或与任何其它药物组合使用，其它药物包括但不限于任何记忆增强剂(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁剂(例如ZoloftTM)、抗焦虑药、抗精神病药(例如GeodonTM)、睡眠失调剂、抗炎症剂(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化剂、胆固醇调节剂(例如降低LDL或提高HDL的调节剂)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、组胺(H2)拮抗剂(例如CimetadineTM)、及抗高血压剂(例如NorvascTM、CaduetTM等)。因此，本发明也涉及以下药物组合物及治疗方法，其包括结合其它药物(诸如上文所述类型)的式I的化合物。
本发明也涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中与Aβ-肽产生相关联的疾病或病症的药物组合物，其包括(a)式I的化合物或其药学可接受的盐；(b)记忆增强剂(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁剂(例如ZoloftTM)、抗焦虑药、抗精神病药(例如GeodonTM)、睡眠失调剂、抗炎症剂(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化剂、胆固醇调节剂(例如降低LDL或提高HDL的调节剂)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、组胺(H2)拮抗剂(例如CimetadineTM)、及抗高血压剂(例如NorvascTM、CaduetTM等)；及(c)药学可接受的载剂；其中上文的活性剂“a”和“b”以赋予组合物有效治疗该疾病或病症的量存在。
本发明也涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述药物组合物包括(a)式I的化合物或其药学可接受的盐；(b)记忆增强剂(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁剂(例如ZoloftTM)、抗焦虑药、抗精神病药(例如GeodonTM)、睡眠失调剂、抗炎症剂(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化剂、胆固醇调节剂(例如降低LDL或提高HDL的调节剂)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、组胺(H2)拮抗剂(例如CimetadineTM)、及抗高血压剂(例如NorvascTM、CaduetTM等)；及(c)药学可接受的载剂；其中上文的活性剂“a”和“b”以赋予组合物有效治疗该疾病或病症的量存在。
本发明也涉及用于治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病和唐氏综合症，所述药物组合物包括(a)式I的化合物或其药学可接受的盐；(b)记忆增强剂(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁剂(例如ZoloftTM)、抗焦虑药、抗精神病药(例如GeodonTM)、睡眠失调剂、抗炎症剂(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化剂、胆固醇调节剂(例如降低LDL或提高HDL的调节剂)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、组胺(H2)拮抗剂(例如CimetadineTM)、及抗高血压剂(例如NorvascTM、CaduetTM等)；及(c)药学可接受的载剂；其中上文的活性剂“a”和“b”以赋予组合物有效治疗该疾病或病症的量存在。
本发明还涉及治疗包括人类的哺乳动物中与Aβ-肽产生相关联的疾病或病症的方法，包括对所述哺乳动物施用(a)式I的化合物或其药学可接受的盐；和(b)记忆增强剂(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁剂(例如ZoloftTM)、抗焦虑药、抗精神病药(例如GeodonTM)、睡眠失调剂、抗炎症剂(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化剂、胆固醇调节剂(例如降低LDL或提高HDL的调节剂)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、组胺(H2)拮抗剂(例如CimetadineTM)、及抗高血压剂(例如NorvascTM、CaduetTM等)；其中上文的活性剂“a”和“b”以赋予组合物有效治疗该疾病或病症的量存在。
本发明还涉及治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述方法包括对所述哺乳动物施用(a)式I的化合物或其药学可接受的盐；和(b)记忆增强剂(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁剂(例如ZoloftTM)、抗焦虑药、抗精神病药(例如GeodonTM)、睡眠失调剂、抗炎症剂(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化剂、胆固醇调节剂(例如降低LDL或提高HDL的调节剂)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、组胺(H2)拮抗剂(例如CimetadineTM)、及抗高血压剂(例如NorvascTM、CaduetTM等)；其中上文的活性剂“a”和“b”以赋予组合物有效治疗该疾病或病症的量存在。
本发明还涉及治疗包括人类的哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病和唐氏综合症，所述方法包括对所述哺乳动物施用(a)式I的化合物或其药学可接受的盐；和(b)记忆增强剂(例如AriceptTM和/或NamendaTM)、抗抑郁剂(例如ZoloftTM)、抗焦虑药、抗精神病药(例如GeodonTM)、睡眠失调剂、抗炎症剂(例如CelebrexTM、BextraTM等)、抗氧化剂、胆固醇调节剂(例如降低LDL或提高HDL的调节剂)(例如LipitorTM、CaduetTM等)、组胺(H2)拮抗剂(例如CimetadineTM)、及抗高血压剂(例如NorvascTM、CaduetTM等)；其中上文的活性剂“a”和“b”以赋予组合物有效治疗该疾病或病症的量存在。
式I的化合物或紧接着的前述段落中所述的任何组合，可任选与己知的诸如维拉帕米(verapamil)的P-糖蛋白抑制剂联合使用。
本文所述的“与Aβ-肽产生相关联”的疾病和病症表示至少部分通过Aβ-肽和/或其产物引起的疾病或病症。因此，Aβ-肽是“与Aβ-肽产生相关联的疾病或病症”的促发因子，但并非必须为仅有的促发因子。
式I的化合物及其药学可接受的盐亦可用于调节或抑制生物体中(包括人类)Notch讯息传递路径。Notch讯息传递路径是由生物体(包括蠕虫直至人类)利用的进化保守机制，以调节各种细胞血统的命运决定。Notch属于类表皮生长因子同源基因的家族，该基因编码细胞外域具有可变数目的类表皮生长因子重复的跨膜蛋白。Notch路径于人类疾病的作用具有增多的证据。该路径的所有成份仍必须得以识别，但在迄今所识别的成份中，影响其彼此的间相互作用的突变作用可导致多种综合症及病理病症。
例如，Notch讯息传递通常与细胞命运决定相关联。对于Notch活化刺激毛细血管生长的发现表明Notch受体必须活化以允许该过程发生。因此，Notch调节作用提供一种用于调节血管生成的方法。具体而言，Notch讯息传递的调节作用可用于调节血管生成(例如通过阻滞Notch讯息传递以阻滞血管生成)。该活体内血管生成的抑制作用可用作治疗各种疾病的治疗手段，包括但不限于癌症、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病及动脉硬化症。
Notch路径亦可与T细胞的发育及成熟相关联，如Radtke，F.等人，Immunity 10547-558，1999中所述。因此，式I的化合物及其药学可接受的盐是用于调节免疫系统的有效候选者，包括治疗炎症、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自体免疫疾病和移植排斥。
此外，2002年至2004年之间公开的大量研究已提供Notch讯息传递在各种人类肿瘤(包括但不限于胸腔、前列腺、胰腺和T细胞急性淋巴性白血病)中常常升高的有力证据。一个关键研究提供了关于Notch在主要肿瘤类型中的作用的重大基因联系。具体而言，Weijzen等人证明Notch讯息传递维持人类Ras转化细胞中肿瘤表型。Weijzen等人(2002)Nature Med 8979。由于30％的人类恶性肿瘤可在三种同种型Ras的至少一种中载有活化突变作用，因此该发现增加了Notch抑制剂应为抗癌症治疗的强效添加剂的可能性。另一研究的发现支持异常Notch讯息传递在人类T细胞急性淋巴性白血病/淋巴瘤的发病机理中的主要作用。Pear et al.，Current Opinion in Hematology(2004)，11(6)，426-433。
因此，式I的化合物及其药学可接受的盐可用于治疗下列疾病或病症癌症、动脉硬化症、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、发炎、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自体免疫疾病及移植排斥。
如本文所用，术语“治疗(treating)”表示逆转、减轻或抑制疾病、失调或病症、或该术语应用的该疾病、失调或病症中的一或多个症状的发展。如本文所用，“治疗”亦可表示与未经治疗的对照组群体相比，或与治疗前相同的哺乳动物相比，降低该哺乳动物中疾病、失调或病症发生的可能性或发病率。例如如本文所用，“治疗”可表示预防疾病、失调或病症，且可包括延迟或预防疾病、失调或病症的发作，或延迟或预防与疾病、失调或病症相关联的症状。如本文所用，“治疗”亦可表示在哺乳动物罹患疾病、失调或病症之前，降低疾病、失调或病症、或与该疾病、失调或病症相关联的症状的严重性。罹患之前疾病、失调或病症的严重性的这种预防或降低，与如本文所述，在非罹患疾病、失调或病症时向受试者施用本发明的组合物有关。如本文所用，“治疗”亦可表示预防疾病、失调或病症、或与该疾病、失调或病症相关联的一或多种症状的复发。如本文所用的术语“治疗(treatment，therapeutically)”表示治疗的行为，如上所定义“治疗(treating)”。
具体实施例方式
式I的化合物及其药学可接受的盐可如下列反应方案和论述来制备。除非另外指明，如下列反应方案及论述中所提及，R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、A、m、n及q如上文所定义。
式I的化合物可具有不对称碳原子，且因此可以作为外消旋混合物、非对映异构体、或作为个别光学异构体存在。
将式I的化合物的异构体混合物分离为单一异构体可根据本领域已知的常规方法进行。
式I的化合物可通过下文所述的方法，结合有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员熟知的修改和衍生方法来制备。优选方法包括但不限于下文所述的方法。
下文所述的反应在适于所用的试剂及材料且适合用于所述反应的溶剂中进行。在下文所述合成方法的描述中，亦应了解所有反应条件，无论实际或计划的，包括溶剂、反应温度、反应持续时间、反应压力、及其它反应条件(诸如无水条件、氩气氛、氮气氛等)及处理程序的选择，如本领域技术人员所公知，是对于反应的标准条件。亦可使用替代方法。
方案1 方案1说明了适于制备式I的磺酰胺化合物的方法。酰胺衍生物II以外消旋混合物或单一对映异构体的形式市售或通过例如以下化学文献中已知的方法来制备Chem.Ber.1939；72，1291；J.Chem.Soc.1911，99，323；J.Org.Chem.，1962，27，798；J.Org.Chem.1962，27，798；Bull.Soc.Chim.Belg.1997，106，67；Chem.Pharm.Bull.2000，48，1586；J.Org.Chem.2002，67，3 687；J.Med.Chem.2002，45，5471；Collect.Czech.Chem.Commun.1995，60，150；J.Chem.Soc.C.1968，531；Tetrahedron Lett.1992，33，6007。酰胺衍生物II与磺酰氯III在例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯或醚的溶剂中(优选二氯甲烷)，在-50℃至50℃的温度下(优选-10℃至23℃)反应，提供磺酰胺IV。磺酰胺IV用例如碳酸钾、碳酸钠、醇盐、烷基锂盐(alkyllithiate)的碱(其中优选碳酸钾)、和R3-X(其中X定义为溴、碘、氟、氯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)在23℃至100℃的温度下(其中优选40℃至60℃)，在例如二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或甲苯的溶剂中(其中优选二甲基甲酰胺)处理，提供式I的化合物。或者，磺酰胺IV用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷基酯、和R3-OH在例如四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯的溶剂中(其中优选四氢呋喃)，在0℃至100℃的温度下(其中优选23℃至50℃)处理，提供式I的化合物。
方案2 方案2说明了适于制备式I的磺酰胺化合物的方法。酰胺衍生物V以外消旋混合物或单一对映异构体的形式市售或通过先前在化学文献中报道的方法来制备。在步骤1中，酰胺衍生物V与磺酰氯III在例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯或醚的溶剂中(其中优选二氯甲烷)，在-50℃至50℃的温度下(其中优选-10℃至23℃)反应，提供磺酰胺VI。在步骤2中，使用氢氧化钠或氢氧化锂将酯水解以提供酸VII。在步骤4中，通过如下方法将酸转变为酰胺VIII与草酰氯、亚硫酰氯反应将酸转变为离去基团，或混合酸酐方法，其使用例如氯甲酸C1-C4烷基酯的氯甲酸烷基酯，在例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或二甲胺吡啶的碱的存在下，于例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、甲苯、乙醚、乙腈、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲苯的适当溶剂中，在约-30℃至约室温的温度下，然后在约0℃至100℃(优选20℃)的温度下添加胺来进行。在步骤3中，酯VI可使用化学文献中已知的方法转化为酰胺VIII，例如用氨在例如甲醇的醇类溶剂中，自50℃加热至75℃进行处理，以提供酰胺VIII。或者，酯VI可在胺的存在下转化为酰胺VIII，该胺已被三烷基铝(优选三甲基铝)在例如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯等的适当溶剂中，在例如约室温至约回流的适当温度下，或于密封反应器(例如密封管或非螺旋瓶(inscrewed vial))中处理。磺酰胺VIII用例如碳酸钾、碳酸钠、醇盐、烷基锂盐的碱(其中优选碳酸钾)、和R3-X(其中X定义为溴、碘、氟、氯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)，在23℃至100℃的温度下(其中优选40℃至60℃)，于例如二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲苯的溶剂中(其中优选二甲基甲酰胺)处理，提供式I的化合物。或者，磺酰胺VIII用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷酯、及R3-OH于例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的溶剂中(其中优选四氢呋喃)，在0℃至100℃的温度下(其中优选23℃至50℃)处理，提供式I的化合物。
方案3 方案3说明了适于制备式I的磺酰胺化合物的方法。酰胺衍生物IX以外消旋混合物或单一对映异构体的形式市售或通过先前化学文献中报道的方法自胺II来制备。胺IX用例如碳酸钾、碳酸钠、醇盐、烷基锂盐的碱(其中优选碳酸钾)、和R3-X(其中X定义为溴、碘、氟、氯、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)，在23℃至100℃的温度下(其中优选40℃至60℃)，于例如二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲苯的溶剂中(其中优选二甲基甲酰胺)处理，提供式X的化合物。或者，胺IX用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷酯、及R3-OH于例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的溶剂中(其中优选四氢呋喃)，在0℃至100℃的温度下(其中优选23℃至50℃)处理，提供式X的化合物。或者，胺IX使用建立好的还原胺化方法转变为X，其通过在存在或不存在酸催化剂/乙酸铵/干燥剂(例如无水Na2SO4或MgSO4)情况下，使胺IX与酮或醛和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、或硼氢化钠、或相应聚合物结合NaBH4、聚合物结合NaBH3CN、或聚合物结合NaB(OAc)3H、或文献中已知用于将亚胺还原为胺的任何还原剂(例如氢化))，于例如二氯乙烷、氯仿、THF、MeOH、乙醇、异丙醇、叔丁醇或甲苯的适当溶剂中，在约为室温至约回流的温度下(优选约为室温至约65℃)反应来进行。衍生物X与磺酰氯III在例如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯、醚、二甲基甲酰胺(其中优选二氯乙烷较佳)的溶剂中，在-50℃至100℃的温度下(其中优选20℃至80℃)反应，提供式I的化合物。
方案4 方案4说明了适于制备中间体X的方法，中间体X使用上述方法提供式I的磺酰胺化合物。酸衍生物XI以外消旋混合物或单一对映异构体的形式市售或通过化学文献中已知的方法制备。酰胺XII使用文献中熟知的方法(Cabre，J.Synthesis，5；1984，413-417)自酸XI形成。以适当胺(R3NH2)在23℃至100℃的温度下(其中优选60℃至80℃)，在无溶剂下或在例如二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲苯的溶剂中(其中优选无溶剂)处理XII(其中X为卤素或芳基磺酸酯)，提供式X的化合物。或者，用例如三苯基磷的三芳基磷、偶氮二甲酸二烷酯、及R3-NH2于例如四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的溶剂中(其中优选四氢呋喃)，在0℃至100℃的温度下(其中优选23℃至50℃)处理XII(其中X为OH)，提供式X的化合物。
在上文所述方案的程序中所用的、且在上文未描述其合成的起始材料是市售的、在本领域中已知的、或使用本领域技术人员公知的方法从已知化合物易于获得的。
式I的化合物及上文反应方案中显示的中间体，可通过例如再结晶或层析分离法(例如硅胶层析法，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱、二氯甲烷/甲醇梯度洗脱、或氯仿/甲醇梯度洗脱)的常规程序来分离及纯化。或者，可使用反相制备型HPLC或手性HPLC分离技术。
在上文讨论或说明的各反应中，除非另外指出，压力并非至关重要。约0.5个大气压至约5个大气压的压力通常可接受，且考虑到便利性，优选环境压力，即约1个大气压。
本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐可经由口服、肠胃外(例如皮下、静脉内、肌内、胸骨内和灌输技术)、直肠、鼻内、局部或经皮(例如通过使用贴片)路径施予哺乳动物。通常这些化合物最理想地是以每天约0.1mg至约1000mg范围的剂量，以单一或分剂量(即每天1至4剂量)给药，但视正在治疗的受试者种类、重量、年龄和病症及所选择的特定给药途径而必然会发生变化。然而，最理想地是使用每天约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重的剂量水平，优选每天约0.1mg/kg体重至约100mg/kg体重的剂量水平。然而，可视正在治疗的动物的种类和个体对所述药物的反应、以及所选择的药物制剂的类型和执行给药的时间和间隔而发生变化。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能足够，而在其它情况下，使用较大剂量仍可能不引起任何有害副作用，其前提条件是该较高剂量水平首先划分为若干小剂量用于全天给药。基于上文提及的剂量范围的变化可通过普通的医师进行。
本发明的式I的化合物可单独或与药学可接受的载剂或稀释剂结合给药，其通过先前指示的路径给药且该给药可以以单一或多剂量进行。合适的药物载剂包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水媒剂和各种无毒有机溶剂等。通过将式I的化合物或其药学可接受的盐与药学可接受的惰性载剂组合而形成的药物组合物，随后可易于以各种剂型来给药，该剂型为例如片剂、胶囊剂、锭剂(lozenge，troche)、硬糖、粉末剂、喷雾剂、乳霜、油膏剂、栓剂、浆状物、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏、含水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆及类似剂型。此外，口服药物组合物可适当加甜和/或调味。
对于口服给药，含有例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸之类的各种赋形剂的片剂，可连同各种崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、甲基纤维素、褐藻酸及某些复合硅酸盐，以及颗粒化粘合剂，例如聚乙烯吡咯为酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶，一起使用。此外，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石的润滑剂常常用于制片的目的。类似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊中的填充物。就此而论的优选材料包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。当含水悬浮液和/或酏剂希望用于口服给药时，活性成份可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、以及如需要的乳化剂和/或悬浮剂，并连同例如水、乙醇、丙二醇、甘油的稀释剂、及其各种类似组合相结合。
对于肠胃外给药，可使用含有本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐在芝麻或花生油中、在含水丙二醇、或在无菌水溶液中的溶液。若需要，含水溶液应适当经缓冲(优选pH大于8)，且首先用足够盐水或葡萄糖赋予液体稀释液以等渗性。此含水溶液适于静脉内注射的目的。油状溶液适于关节内、肌内和皮下注射的目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备易于通过本领域技术人员公知的标准医药技术来完成。
本发明的式I的化合物适用于抑制哺乳动物中Aβ-肽的产生(因此抑制γ-分泌酶活性)，且因而能够用作治疗罹患哺乳动物中的上文所提及的病症和疾病的治疗剂。
可使用本领域普通技术人员已知的生物学化验来测定式I的特定化合物抑制Aβ-肽的产生，该化验法为例如下文所述的化验。
本发明式I的化合物抑制γ-分泌酶活性的活性，通常根据McLendon等人Cell-free assays for γ-secretase activity，The FASEB Journal(Vol.14，2000年12月，pp.2383-2386)中所述的溶解膜(solubilized membrane)的制备来测定。使用该化验，测定本发明的化合物具有小于约100微摩尔的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性。本发明的优选化合物经测定具有小于约5微摩尔的抑制γ-分泌酶活性的IC50活性。
下列实施例举例说明本发明。然而，应理解，如本文完全说明和权利要求所述，本发明不意欲受下列实施例的细节限制。
实施例制品12-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯将2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯溶解于25mL二氯甲烷中且在0℃下向反应中加入三乙胺(0.97mL，7mmol)和4-氯苯磺酰氯。允许反应加温至室温(rt)且搅拌过夜。用碳酸氢钠将反应淬灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥且真空浓缩。所得固体用20％乙酸乙酯/己烷湿磨以提供标题化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)39.5，52.8，57.1，127.5，128.8，128.9，129.5，129.6，135.1，138.4，139.4，171.5。MS 354.1m/z(M+1)。
(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯在室温下将(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸用溶解于甲醇中的HCl气体(8g)处理24小时。浓缩反应混合物并添加碳酸氢钠水溶液直至混合物的pH保持碱性。水层用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取液经干燥(Na2SO4)和浓缩，提供油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(br s，2H)，3.67(s，3H)，4.58(s，1H)，7.00(m，2H)，7.30(m，2H)。
制品22-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺向2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(750mg)中添加10ml的1.0M氨的甲醇溶液。在65℃下加热反应48h，冷却至室温且移除溶剂。所得固体首先用乙酸乙酯湿磨，过滤，随后用二氯甲烷湿磨以提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)2.70(dd，1H，J＝14.0Hz及9.6Hz)，3.01(dd，1H，J＝14.0Hz及5.4Hz)，3.95(dd，1H，J＝9.0Hz及5.0Hz)，7.05-7.15(m，5H)，7.32-7.36(m，2H)及7.53-7.56(m，2H)。MS339.1m/z(M+1)。
(R)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺该标题化合物是以制品2的方式制备的，使用(R)-氨基-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯以产生所要产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30(s，1H)，5.54(br s，1H)，6.91(br s，1H)，7.05(m，2H)，7.40(m，2H)。
实施例14-{[(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯向三苯基膦(110mmg，0.4mmol)于0.7mL四氢呋喃的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.08mL，0.4mmol)且将反应搅拌30min。向反应中添加0.4mL四氢呋喃、(2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺(75mg，0.2mmol)及4-羟基苯甲酸甲酯(73mg，0.4mmol)。允许反应升温至室温(rt)且搅拌过夜。移除溶剂并将所得残余物通过硅胶层析法纯化以提供标题化合物。C13NMR(100MHz，CDCl3)35.5，48.7，52.4，61.4，127.1，128.8，128.9，129.0，129.3，129.6，129.9，136.8，138.1，139.8，141.7，166.9，171.0。MS 487.1 m/z(M+1)。
制品3(R)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-苯基-乙酰胺在0℃下向D-(-)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(6.0g，40mmol)于150mL二氯甲烷的溶液中添加三乙胺(6.9mL，50mmol)及4-氯苯磺酰氯(8.43g，40mmol)。使反应升温至室温且搅拌过夜。用碳酸氢钠将反应淬灭，并添加二氯甲烷。过滤固体，用水及醚洗涤，经真空干燥以提供12.3g标题化合物。C13NMR(100MHz，CD3OD)60.3，127.3，128.1，128.4，128.7，128.9，137.1，138.5，139.7，172.9。MS 325.1 m/z(M+1)。
(R)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺该标题化合物是根据制品3的程序制备的，使用(R)-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺和4-氯苯磺酰氯以得提供所要产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.87(s，1H)，6.94(m，2H)，7.24(m，2H)，7.6(dd，4H，J＝2.1，103)。
实施例2(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯向三苯基膦(48mmg，0.2mmol)于0.7mL四氢呋喃的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.04mL，0.2mmol)，并将反应搅拌30min。向反应中添加0.4mL四氢呋喃、(R)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-苯基-乙酰胺(32mg，0.2mmol)及4-羟甲基苯甲酸甲酯(73mg，0.2mmol)。允许反应升温至室温且搅拌过夜。移除溶剂并将所得残余物通过硅胶层析法纯化以提供标题化合物。C13NMR(100MHz，CDCl3)49.9，52.3，64.4，127.9，129.0，129.2，129.4，129.5，130.1，133.5，139.7，142.5，167.0，171.0。MS 473.1 m/z (M+1)。
实施例2A(R)-4-{[[氨基甲酰基-(4-氟-苯基)-甲基]-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}- 苯甲酸甲酯该标题化合物是使用实施例2中的程序制备的，用(R)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺及4-羟甲基苯甲酸甲酯以提供所要产物。特征13C NMR(100MHz，CDCl3)49.9，52.3，63.4，116.0，116.2，127.9，129.1，129.5，129.6，132.0，132.1，139.8，142.3。MS 491.2 m/z(M+1)。
实施例3(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-二甲基氨基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是使用实施例2中详述的程序制备的，使用(4-二甲基氨基甲基-苯基)-甲醇提供所要产物(10mg，3％产率)；13C NMR(100MHz，CDCl3)45.3，50.1，64.0，64.8，128.5，129.0，129.1，129.2，129.3，129.6，130.2，133.9，135.7，138.7，139.4，171.5。MS 472.1 m/z(M+1)。
实施例4(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是使用实施例2中详述的程序制备的，使用(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲醇以提供所要产物(170mg，43％产率)；13C MNR(100MHz，CDCl3)50.1，53.7，63.2，64.8，67.2，128.5，129.0，129.1，129.2，129.3，130.2，133.9，135.7，138.7，139.4，171.4。MS 514.1 m/z(M+1)。
实施例5(R)-2-[苯甲基-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺向(R)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-苯基-乙酰胺(350mg，1.1mmol)于4mL二甲基甲酰胺的溶液中添加苯甲基溴(0.18mL，1.1mmol)及碳酸钾(179mg，1.3mmol)。在50℃下加热反应过夜，倾入水/二氯甲烷中并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥结合的有机相，真空浓缩，并将所得残余物用硅胶层析法纯化以提供标题化合物。C13NMR(100MHz，CDCl3)50.3，64.8，127.6，128.4，128.6，129.0，129.1，129.3，129.4，130.2，133.9，136.8，138.6，139.4，171.7。MS 415.1m/z(M+1)。
实施例6(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是以类似于实施例5中的方式制备，利用4-氰基苯甲基溴以提供50％产率的所要产物；13C NMR(100MHz，CDCl3)49.6，63.8，110.7，119.0，128.4，129.1，129.2，129.5，129.6，130.0，131.8，133.5，138.0，139.8，143.2，170.8。MS 440.4 m/z(M+1)。
实施例7(R)-2-[(4-叔丁基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是如实施例5中详述的程序制备的，利用1-溴甲基-4-叔丁基-苯以提供28％产率的所要产物；13C NMR(100MHz，CDCl3)31.5，34.6，50.1，65.0，125.3，128.6，129.0，129.1，129.2，130.2，133.3，134.1，139.2，150.8，171.6。MS 471.1 m/z(M+1)。
实施例8(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是如实施例5中详述的程序制备的，利用3-溴甲基-苄腈提供49％产率的所要产物；13C NMR(100MHz，CDCl3)49.3，63.7，112.0，118.9，128.8，129.1，129.3，129.5，129.7，130.0，130.7，131.6，132.5，133.6，139.1，139.8，170.9。MS 440.0 m/z(M+1)。
实施例9(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基1-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是如实施例5中详述的程序制备的，利用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯提供49％产率的所要产物；13C NMR(100MHz，CDCl3)49.4，64.2，120.7，129.0，129.2，129.3，129.4，129.8，130.0，133.7，135.8，138.5，138.6，148.3，171.0。MS 499.0 m/z(M+1)。
实施例10(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是如实施例5中详述的程序制备的，利用4-(4-溴甲基-苯基)-[1，2，3]噻二唑提供8％产率的产物；13C NMR(100MHz，CDCl3)50.0，64.6，127.3，127.9，128.7，129.1，129.2，129.3，129.4，129.5，129.9，130.1，133.8，138.5，139.6，162.7，171.2。MS 499.0 m/z(M+1)。
实施例11(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是如实施例5中详述的程序制备的，利用2-(4-溴甲基-苯基)-噁唑提供4％产率的标题化合物；13C NMR(100MHz，CDCl3)50.0，64.5，126.3，126.5，128.6，129.2，129.4，129.5，130.1，133.6，138.7，139.5，139.6，171.1。MS 482.0 m/z(M+1)。
实施例12(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是如实施例5中所述的方式制备的，利用5-(4-溴甲基-苯基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑提供14％产率的产物；13C NMR(100MHz，CDCl3)11.9，49.8，64.1，122.9，127.8，128.6，129.1，129.2，129.4，129.5，130.1，133.5，138.2，139.7，142.6，168.0，170.9，175.4。MS 497.1m/z(M+1)。
实施例13(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺该标题化合物是以实例5中概述的方式制备的，利用5-(4-溴甲基-苯基)-2-甲基-2H-四唑提供5％产率的产物；特征13C NMR(100MHz，CDCl3)39.7，50.0，64.6，126.4，126.7，127.2，128.8，129.2，129.4，130.1，139.4，139.6，165.1，171.1。
实施例14(R)-2-{[4-氯-苯磺酰基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-氢基}-2-苯基- 乙酰胺将(R)-4-{[(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基1-苯甲酸甲酯(300mg，0.63mmol)溶解于1mL THF中，并将溶液于冰浴中冷却。添加3.0M MeMgBr的乙醚溶液(0.63ml，1.9mmol)且将反应混合物搅拌45min。添加另一份MeMgBr(0.63ml，1.9mmol)并在30min之后，通过缓慢添加水将反应淬灭。经淬灭的反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。干燥之后(硫酸钠)，将结合的有机层浓缩至油状物。通过硅胶快速柱层析(40％EtOAc于己烷中)纯化以提供31mg(10％产率)标题化合物。
制品4(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺将D-(-)-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(1.0g，6.7mmol)部分溶解于20ml二氯甲烷中，并用三甲基乙醛(723uL，6.7mmol)处理。室温下搅拌20min之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.77g，8.4mmol)并在室温下(rt)搅拌所得混合物18h。经碳酸氢钠水溶液稀释之后，混合物用二氯甲烷萃取。结合的有机层经干燥(Na2SO4)并浓缩至白色固体(1.43g，97％产率)。MS 221.2 m/z(M+1)。
实施例15(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺将(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺(700mg，3.2mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中且于冰浴中冷却。用三乙胺(553uL，4.0mmol)继而以4-氯苯磺酰氯(671mg，3.2mmol)处理该溶液。在50℃下加热18h之后，冷却混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。将结合的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩至油状物。通过硅胶快速柱层析(40％EtOAc于己烷中，洗脱液)纯化而提供3％产率的标题化合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)28.6，33.2，62.7，70.0，128.8，129.0，121.1，129.2，130.7，133.6，138.7，139.0，172.7。MS 395.1 m/z(M+1)。
实施例16-77将(R)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-2-苯基-丙酰胺(24.3mg，0.075mmol)溶解于0.41ml DMF中。所得溶液冷却至0℃，并添加1N在THF中的叔丁醇钾(0.09ml，0.09mmol)。升温至室温之后，将溶液添加至苯甲基溴(0.075mmol)中，该苯甲基溴如下文表1中所述实施例中对R3的各自定义所示被取代，且在60℃下加热反应混合物过夜。冷却之后用水稀释，有机层用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将样品于Waters Xterra PrepMS C18柱(5uM，30×100mm)上用0.1％TFA的水和乙腈梯度系统洗脱而纯化。
表1中实施例16-77是通过类似于上文所述的方法合成的。
表1
实施例78-105向适当的磺酰氯(0.15mmol)中添加4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(0.1mmol)的、含有二异丙基乙胺(0.2mmol)的热二氯乙烷浆料。所得混合物在80℃下加热48小时。冷却的反应混合物倾入1.5ml 1M NaOH中，并用二氯甲烷萃取3次。将结合的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将样品于Waters Xterra PrepMS C18柱(5uM，19×100mm)上以0.1％TFA的水和乙腈梯度系统洗脱而纯化。
表2中实施例78-105是通过类似于上文所述的方法合成的。
表2
本文所描述和要求的发明不受本文所公开的特定实施方式所限制，因为这些实施方式意在举例说明本发明的若干方面。任何等效实施方式要在本发明的范围内。事实上，根据前文描述，其它对本发明的各种修改对于本领域的技术人员来说是显而易见的。这些修改也要包括在所附的权利要求的范围内。
权利要求
1.一种式I的化合物、或其药学可接受的盐 其中R1和R2各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、-卤素、-CN、-NO2、-(CH2)qNC(＝O)R6、-(CH2)qC(＝O)OR5、-(CH2)qC(＝O)NR6R7、-(CH2)qNR6R7、-C3-C8环烷基及-C5-C8环烯基，其中R1和R2各自任选独立地被一至三个独立地选自-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-卤素及-OH的取代基取代；R3为各自如下所示的式II或式III的基团 其中B不存在或选自C1-C8亚烷基及C2-C4亚烯基；D选自-C1-C8烷基、-C3-C10环烷基、-(3-10元)杂环烷基和-(5-7元)杂芳基；X、Y及Z各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、-卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-NHC(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-(CH2)q-SO2R9、-S(C1-C8烷基)、-C3-C8环烷基、-(CH2)q-((3-10元)杂环烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)杂芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中该X、Y和Z各自任选独立地被一至三个独立地选自-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、C1-C8羟烷基、-C2-C8羟烯基、卤素、-OH和-CN的取代基取代；且其中X、Y和Z的所述烷氧基取代基任选被一至三个独立地选自卤素的取代基取代；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自-H、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C3-C10环烷基、-C5-C10环烯基、-C5-C13二环烷基、-C7-C13二环烯基、-(3-10元)杂环烷基、-C6-C14芳基及-(5-8元)杂芳基；其中NR6R7或NR7R8在各情况下可各自任选地形成-(3-8元)杂环烷基；m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；且q为0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且其中所述烷基及烷氧基任选被1至3个卤原子取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2为-H。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3为如下所示的式III的基团 m其中D为-C1-C8烷基，且X、Y、Z和B如以上权利要求1中所定义，且其中所述X、Y和Z各自任选如以上权利要求1所述独立地被取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R3为如下所示的式II的基团 其中X、Y、Z和B如以上权利要求1中所定义，且其中X、Y和Z各自任选如以上权利要求1所述独立地被取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R3为如下所示的式II的基团 其中B为C1-C8亚烷基；X、Y和Z各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)杂环烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)杂芳基)和-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中所述X、Y和Z各自任选独立地被1至3个独立地选自卤素、-OH及-CN的取代基取代；且q为0、1或2。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R3为如下所示的式II的基团 其中B为亚甲基；q为1；且X、Y和Z如以上权利要求6中所定义，其中所述X、Y和Z各自任选如以上权利要求6所述独立地被取代。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R3为如下文所示的式II的基团 其中B为C1-C8亚烷基；X、Y和Z各自独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C1-C8烷氧基、-C2-C8烯氧基、-卤素、-OH、-CN、-NO2、-(CH2)q-NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)NR7R8、-(CH2)q-C(＝O)R9、-(CH2)q-C(＝O)OR9、-S(C1-C8烷基)、-(CH2)q-SO2R9、-(CH2)q-((3-10元)杂环烷基)、-(CH2)q-(C6-C14芳基)、-(CH2)q-((4-10元)杂芳基)及-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)；其中X、Y及Z的所述烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、-S(C1-C8烷基)、芳基和芳氧基各自任选独立地被1至3个独立地选自卤素、-OH及-CN的取代基取代；且q为0、1或2。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R3为如下文所示的式II的基团 其中B为C1-C8亚烷基；q为0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳基)的芳基为苯基，X、Y和Z的所述-(CH2)q-C(＝O)R9和所述-(CH2)q-SO2R9的R9均为苯基，且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(C6-C14芳氧基)的芳氧基为苯氧基，其中所述X、Y和Z各自任选如以上权利要求8所述独立地被取代。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R3为如下所示的式II的基团 其中B为C1-C8亚烷基；q为0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(3-10元)杂环烷基的杂环烷基选自吡咯烷基和吗啉基，其中所述X、Y和Z各自任选如以上权利要求8所述独立地被取代。
11.如权利要求8所述的化合物，其中R3为如下所示的式II的基团 其中B为C1-C8亚烷基；q为0、1或2；且X、Y和Z的所述-(CH2)q-(4-10元)杂芳基的杂芳基选自咪唑基、噻二唑基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基和四唑基，其中所述X、Y和Z各自任选如以上权利要求8所述独立地被取代。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R3为芳基或苯甲基。
13.如权利要求2所述的化合物，其中所述卤素为氯且m为1。
14.如权利要求1所述的化合物，选自4-{[(1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-二甲基氨基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吗啉-4-基甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[苯甲基-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-叔丁基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-噁唑-2-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-(2，2-二甲基-丙基氨基)-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，2-二甲基-丙基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氰基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，4-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，6-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，6-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-二氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯；(R)-2-[联苯-2-基甲基-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(2-苯磺酰基甲基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，3，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-3-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，4-二氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氟-3-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，4，5-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，4，6-三氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-氯-4-氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[3-(4-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2′-氰基-联苯-4-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-甲氧基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2-羟基-5-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(2，5-二氟-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-溴-2-氟-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-2-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3-甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，5-二甲氧基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-三氟甲基硫烷基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲酰基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-丁氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(3-苯甲氧基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-吡唑-1-基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-乙基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-N-丁基-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺；(R)-(4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸2-氧代-2-苯基-乙基酯；(R)-2-[(3，5-双-三氟甲基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-苯甲酰基-苯甲基)-(4-氯-苯磺酰基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(4-氯-苯磺酰基)-[3-(2-氟-苯氧基)-苯甲基]-氨基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氯-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(3，5-二甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(4-氯-苯磺酰基)-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氰基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，3，4-三氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(3-溴-苯磺酰基)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[苯磺酰基-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-苯磺酰基)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(甲苯-3-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，4-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3，5-二氟-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-3-硝基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2，3-二氯-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(4-溴-2-甲基-苯磺酰基)-(氨基甲酰基-苯基-甲基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-异丙基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(4-丙基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；和(R)-4-{[(氨基甲酰基-苯基-甲基)-(3-硝基-苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；及其药学可接受的盐。
15.一种用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述药物组合物包括一定量有效抑制Aβ-肽产生或治疗该疾病及病症的如权利要求1所述的化合物、和药学可接受的载剂。
16.一种治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自阿兹海默氏病、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、淀粉样脑血管病、朊病毒介导的疾病、包涵体肌炎、中风、多发性硬化症、头部创伤、轻度认知损伤和唐氏综合症，所述方法包括对所述哺乳动物施用一定量有效抑制Aβ-肽产生或治疗该疾病及病症的如权利要求1所述的化合物。
17.一种治疗哺乳动物中与Aβ-肽产生有关的疾病或病症的方法，包括对所述哺乳动物施用(a)如权利要求1所述的化合物；和(b)记忆增强剂、抗抑郁剂、抗焦虑药、抗精神病药、睡眠失调剂、抗炎症剂、抗氧化剂、胆固醇调节剂、组胺(H2)拮抗剂或抗高血压剂；其中以上的活性剂“a”和“b”是以使该组合物有效治疗该疾病或病症的量存在。
18.一种用于治疗与Notch讯息传递路径的调节有关的疾病或病症的药物组合物，包括如权利要求1所述的式I的化合物、或其药学可接受的盐。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述疾病或病症选自癌症、动脉硬化症、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、炎症、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自体免疫疾病和移植排斥。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述疾病或病症选自癌症。
21.一种治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自癌症、动脉硬化症、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、炎症、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主疾病、自体免疫疾病和移植排斥，所述方法包括对所述哺乳动物施用一定量有效调节Notch讯息传递路径或治疗该疾病或病症的如权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R
文档编号A61K31/18GK1938266SQ200580010639
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月21日 优先权日2004年4月1日
发明者M·A·布罗德尼, K·J·科夫曼 申请人:辉瑞产品有限公司