专利名称：注射用莪术醇脂肪乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用注射用油溶解莪术醇制备的注射用莪术醇脂肪乳剂及其制备方法。
背景技术：
莪术醇(Curcumol)又名姜黄环奥醇、姜黄醇，属萜类化合物，是莪术挥发油中的重要成分。分子式为C15H24O2，分子量236.34。近年来研究表明，莪术醇具有抗肿瘤、抗早孕、抗病毒、抗突变、保肝、活血化瘀等药理作用，其中莪术醇在抗肿瘤方面的作用吸引了众多研究者的目光。据文献报道(刘志敏，徐立春，中国基层医药，2005，12(7)938.)，莪术醇对小鼠肉瘤S37，75mg/kg剂量的抑制率为53.47％～61.96％；75mg/kg剂量时，对小鼠宫颈癌U14抑制率为45.7％～77.13％；对小鼠艾氏腹水癌(EAC)，75mg/kg剂量时，其抑制率为65.8％～78.9％。小鼠急性毒性的LD为250mg/kg，亚急性毒性的LD为163.4mg/kg。有学者选用HBL-100、BT-20、SK-BR-3、ZR-75-1、Hela、OV-MZ-2a、OV-MZ-12、OV-MZ-32、OV-MZ-38、OV-UL-2、Mcf7、MM231、MM453、Mcf12a、Mcf10a等15种妇科肿瘤细胞做莪术醇对妇科肿瘤抑制的研究，结果显示莪术醇对Hela、Mcf7、MM231、OV-ul-2，细胞抑制作用明显，50μg/ml剂量对四种肿瘤细胞生长的抑制率分别是Hela为80.00％、Mcf7为74.57％、MM231为75.00％、OV-UL-2为68.25％。进一步实验表明，莪术醇显著抑制Hela、Mcf7、MM231的RNA合成，对正常人乳腺细胞Mcf10a、Mcf12a的生长无抑制效应。据扬州大学医学院中西医结合研究所研究表明，以莪术醇对胃癌SGC-7901细胞、肝癌HePG细胞进行体外研究，发现莪术醇对胃癌SGC-7901，肝癌HePG细胞，50μg/ml剂量的抑制率可达到60％以上。莪术醇对正常细胞生长无影响，长期应用，对主要脏器无损害。莪术醇提取物给大鼠，狗灌胃7天，动物体重、血象、心电、肝肾功能及组织镜检均无明显影响，由此可见，莪术醇作为抗肿瘤药物具有高效低毒的特点。
莪术醇在临床应用方面具有广阔的前景，但由于其几乎不溶于水，在水中的溶解度仅为0.3％(邓嵘，陈济民，姚崇舜，等.，辽宁药物与临床，2001，4(1)37.)，使得实验研究和临床使用受到了极大限制。因此，如能够突破莪术醇水溶性低的缺点，莪术醇的应用将更加广泛，必将会成为一种新型的有效抗肿瘤药物，发挥具大的社会和市场潜力，更适合在临床和研究中应用。故开发一种载药量大、无毒副作用的莪术醇静脉制剂的意义极其重大，将为莪术醇的实验研究和临床应用奠定基础。
发明内容
本发明提供一种注射用莪术醇脂肪乳剂及其制备方法，以临床常用的静脉脂肪乳剂注射液为莪术醇的载体，即将莪术醇溶解于注射用油中，结合适当的乳化剂等药用辅料，将其制备成注射用莪术醇脂肪乳剂。
本发明注射用莪术醇脂肪乳剂是由下列组分组成组成克/毫升％含量莪术醇 0.01-10注射用油1-30乳化剂 0.5-10
等渗调节剂 0.1-15生育酚 0.01-0.5稳定剂 0-5pH调节剂调节pH为4.0-9.0注射用水余量其中注射用油包括但不限于辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、红花籽油、芝麻油或玉米油等，选用一种或一种以上的混合物。
乳化剂包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯、吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油等，选用一种或一种以上的混合物。
等渗调节剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化钠等，选用一种或一种以上的混合物，调节到与体液等渗。
生育酚用作为抗氧剂。
稳定剂包括但不限于油酸、油酸钠、胆酸或胆酸钠等。选用一种或一种以上的混合物。
pH调节剂选自于氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸或盐酸，调节pH值为4-9。
本发明注射用莪术醇脂肪乳剂的制备方法包括下列步骤(1)油相的制备 按配方量将乳化剂加入注射用油中，加热40-90℃，搅拌使乳化剂溶解，再加入莪术醇和生育酚，搅拌或超声使之溶解，得油相。
(2)水相的制备 将等渗调节剂、稳定剂加入注射用水中，加热搅拌溶解，加热温度为40-90℃，得水相。
(3)乳剂的制备 将油相和水相在40-90℃温度下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟，转速为300-8000转/分钟，得初乳，将初乳进一步乳化，然后用注射用水定容，用pH调节剂调节pH为4.0-9.0，过滤，分装，充氮，消毒，得注射用莪术醇脂肪乳剂。
在步骤(1)中把乳化剂溶解在注射用油中，也可以把乳化剂溶解在水相中。
在步骤(1)中把稳定剂溶解在水相中，也可以把稳定剂溶解在油相中。
在步骤(3)中初乳进一步乳化是采用包括但不限于高压均质机乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化等，较佳为高压均质机乳化，压力为5000-25000磅/平方英寸(psi)。
在步骤(3)中的消毒是采用包括但不限于高压蒸汽、流通蒸汽或过微孔滤膜等消毒。较佳为高压蒸汽消毒，温度100-121℃，时间20-120分钟。
在步骤(3)中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或板框压滤器等，采用一种单独使用或一种以上共同使用。本发明制备的注射用莪术醇脂肪乳剂，为白色或类白色乳状液体，微有乳光，莪术醇载药量为0.1-100mg/ml，平均粒径为100-500nm，pH为4.0-9.0，其它指标均符合注射乳剂要求。本发明注射用莪术醇脂肪乳剂可方便地直接用于静脉注射。该药物可用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗突变、保肝等方面疾病的治疗。
本发明提供一种载药量大、无毒副作用的注射用莪术醇脂肪乳剂。其具有良好的稳定性和水溶性，克服了由于莪术醇水溶性差、制剂载药量低的不足。该乳剂具有高效低毒的特点，还具有一定的靶向作用，在发挥治疗作用的同时，又可为病人提供能量补充。本发明是莪术醇静脉给药的理想制剂，也将为今后莪术醇的实验研究和临床应用奠定了基础。该乳剂制备工艺方法简单易行，可适用于大量制备和工业化生产。
具体实施例方式
实施例1 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml称取注射用辛癸酸甘油三酯18克，水浴加热至48℃，加入注射用大豆磷脂7克，搅拌使溶解，加入莪术醇0.5克，搅拌至溶解，加生育酚0.5克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水950毫升，加入氯化钠5克，搅拌使溶解，加热至48℃得水相；将油相和水相在48℃温度下混合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速375转/分)，得初乳，将初乳用超声进一步乳化，注射用水定容，用盐酸溶液调节其pH为4.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径453.8nm，pH为4.43，莪术醇含量为标示量的101.1％。
实施例2 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml称取注射用大豆油30克、油酸1.5克，混合，水浴加热至55℃，加入注射用蛋黄磷脂10克，搅拌使溶解，加入莪术醇2克，搅拌至溶解，加生育酚1克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水920毫升，加入丙二醇18克、泊洛沙姆188 2克，搅拌使溶解，加热至55℃得水相；将油相和水相在55℃温度下混合，用剪切乳化器乳化17分钟(转速820转/分)，得初乳，将初乳用胶体磨进一步乳化，注射用水定量，用柠檬酸溶液调节其pH为5.6，用砂滤棒过滤，分装，充氮，压盖，105℃流通蒸汽灭菌110分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径350.4nm，pH为5.51，莪术醇含量为标示量的99.91％。
实施例3 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml称取鱼油42克、芝麻油60克、癸酸甘油三酯2克、红花籽油18克、辛癸酸甘油单酯5克、辛癸酸甘油二酯23克，混合，水浴加热至60℃，加入莪术醇20克，搅拌至溶解，加生育酚2.1克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水700毫升，加入吐温-80 25克、聚氧乙烯蓖麻油25克、甘油22.5克，胆酸钠7克，油酸钠3克，搅拌使均匀分散，加热至60℃得水相。将油相和水相在60℃温度下混合，用剪切乳化器乳化80分钟(转速1600转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量，用碳酸钠溶液调节其pH为6.7，用垂溶漏斗过滤，用0.22μm的微孔滤膜过滤并除菌，分装，充氮，压盖，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径190.0nm，pH为6.53，莪术醇含量为标示量的103.2％。
实施例4 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml称取辛酸甘油三酯23克、癸酸甘油单酯32克、癸酸甘油二酯58克、葵花子油40克、月见草油27克，混合，水浴加热至75℃，加入注射用大豆磷脂70克，胆酸3克，搅拌使溶解，加入莪术醇50克，搅拌至溶解，加生育酚3.0克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水590毫升，加入聚乙二醇85克、胆酸钠17克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相；将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化170分钟(转速2500转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.1，用垂溶漏斗过滤，分装，充氮，压盖，流通蒸汽120℃灭菌20分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径220.8nm，pH为6.48，莪术醇含量为标示量的100.4％。
实施例5 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml亚麻子油120克、沙棘油130克，混合，水浴加热至80℃，加入莪术醇80克，搅拌至溶解，加生育酚3.5克，胆酸35克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水550毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克、吐温-80 50克，搅拌使溶解，加入山梨醇35克、木糖醇75克，搅拌使溶解，加热至80℃得水相；将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化200分钟(转速6000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定量，用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径200.8nm，pH为7.64，莪术醇含量为标示量的152.0％。
实施例6 制备注射用莪术醇脂肪乳剂1000ml玉米油77克、辛酸甘油单酯90克、辛酸甘油二酯100克，亚麻子油100克，混合，水浴加热至85℃，加入莪术醇95克，搅拌至溶解，加生育酚4.5克，油酸42克，搅拌混匀，得油相；量取注射用水650毫升，加入大豆磷脂50克、泊洛沙姆(F68)43克，葡萄糖145克，搅拌溶解，加热至85℃得水相；将油相和水相在85℃温度下混合，用剪切乳化器乳化283分钟(转速7200转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化(压力24500psi)，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为9.0，注射用水定量，用板框压滤器过滤，分装，充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，得注射用莪术醇脂肪乳剂。经测定，该乳剂平均粒径102.8nm，pH为8.88，莪术醇含量为标示量的102.0％。
权利要求
1.一种注射用莪术醇脂肪乳剂，其特征在于它是由下列组分组成组分克/毫升％含量莪术醇 0.01-10注射用油1-30乳化剂 0.5-10等渗调节剂 0.1-15生育酚 0.01-0.5稳定剂 0-5pH调节剂调节pH为4.0-9.0注射用水余量。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、红花籽油、芝麻油或玉米油中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188、甘油单油酸酯、吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述等渗调节剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或氯化钠中的一种或一种以上的混合物，调节到与体液等渗。
5.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸或胆酸钠中的一种或一种以上的混合物。
6.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸或盐酸。
7.权利要求1所述的注射用莪术醇脂肪乳剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括下列步骤(1)、按权利要求1配方量，将乳化剂加入注射用油中，加热40-90℃，搅拌使乳化剂溶解，再加入莪术醇和生育酚，搅拌或超声，使之溶解，得油相；(2)将等渗调节剂，稳定剂加入注射用水中，加热搅拌，加热温度为40-90℃，得水相；(3)将油相和水相在40-90℃温度下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟，转速为300-8000转/分钟，得初乳，将初乳进一步乳化，定容，用pH调节剂调节pH为4.0-9.0，过滤，分装，充氮，消毒，得注射用莪术醇脂肪乳剂。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在步骤(1)中所述的乳化剂也可溶解在水相中。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在步骤(2)中所述的稳定剂也可溶解在油相中。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在步骤(3)中所述的初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化，压力为5000-25000磅/平方英寸。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在步骤(3)中的过滤用装置，采用微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或板框压滤器中的一种单独使用或一种以上共同使用。
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于在步骤(3)中的消毒采用高压蒸汽、流通蒸汽或过微孔滤膜消毒。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述消毒采用高压蒸汽消毒，温度100-121℃，时间20-120分钟。
全文摘要
本发明是一种注射用莪术醇脂肪乳剂及其制备方法。用注射用油溶解莪术醇再配以适当的乳化剂等药用辅料，通过搅拌，剪切乳化，高压乳化等工艺制备出符合静脉注射要求的注射用莪术醇脂肪乳剂。本发明制备的注射用莪术醇脂肪乳剂为白色或类白色乳状液体，微有乳光。莪术醇载药量为0.1－100mg/ml，平均粒径为100－500nm，pH为4.0－9.0。本发明注射乳剂具有高效、载药量大、无毒副作用、良好的稳定性和水溶性、使用方便等优点，且制备方法快速简便，可适用于大量制备和工业化生产。
文档编号A61P35/00GK1923190SQ20061003023
公开日2007年3月7日 申请日期2006年8月21日 优先权日2006年8月21日
发明者高保安 申请人:高保安