专利名称：莪术醇自乳化胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体是涉及一种具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗突变和保肝等治疗作用的莪术醇自乳化胶囊制剂及其制备方法。
背景技术：
莪术醇(Curcumol)又名姜黄环奥醇、姜黄醇，属萜类化合物，是莪术挥发油中的重要成分。分子式为C15H24O2，分子量236.34。从70年代起，应用于宫颈癌的治疗，并获一定的疗效。近年来.药学工作者对莪术醇进行了广泛的研究表明，莪术醇具有抗肿瘤、抗早孕、抗病毒、抗突变、保肝、活血化瘀等药理作用，其中莪术醇在抗肿瘤方面的作用吸引了众多研究者的目光。
据报道(刘志敏，徐立春，中国基层医药，2005，12(7)938.)，莪术醇对小鼠肉瘤S37，75mg/kg剂量的抑制率为53.47％～61.96％；75mg/kg剂量时，对小鼠宫颈癌U14抑制率为45.7％～77.13％；对小鼠艾氏腹水癌(EAC)，75mg/kg剂量时，其抑制率为65.8％～78.9％。进一步实验表明，莪术醇显著抑制Hela、Mcf7、MM231的RNA合成，对正常人乳腺细胞Mcf10a、Mcf12a的生长无抑制效应。据扬州大学医学院中西医结合研究所研究表明，以莪术醇对胃癌SGC-7901细胞、肝癌HePG细胞进行体外研究，发现莪术醇对胃癌SGC-7901，肝癌HePG细胞50μg/ml抑制率可达到60％以上。莪术醇对正常细胞生长无影响，长期应用，对主要脏器无损害。莪术醇提取物给大鼠，狗灌胃7天，动物体重、血象、心电、肝肾功能及组织镜检均无明显影响，由此可见，莪术醇作为抗肿瘤药物具有高效低毒的特点。
近年来，莪术醇抗菌和抗病毒的作用正逐渐引起注意，研究表明(邓嵘，陈济民等，辽宁药物与临床，2001，4(1)39.)，莪术醇在试管内能抑制金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌等的生长。对呼吸道合胞病毒(RSW)有直接抑制作用，对流感病毒A1型和A3型有直接灭活作用。此外，尚能对其它病毒如风湿病毒，水痘病毒直接作用，同时可能对副流感病毒，副粘病毒、柯萨奇病毒等也有抑制作用。
由此可见，莪术醇在临床应用方面具有广阔的前景，但由于其几乎不溶于水，在水中的溶解度仅为0.3％(邓嵘，陈济民，姚崇舜等，辽宁药物与临床，2001，4(1)37.)，属于难溶于水的固体药物，故做成普通片剂、滴丸剂、固体胶囊剂等口服剂型，会导致生物利用度低，吸收不完全的问题。为了提高莪术醇口服生物利用度，寻找一种合适的制剂是一个很有意义的研究工作。
发明内容
本发明提供一种莪术醇自乳化胶囊制剂及其制备方法。
本发明莪术醇自乳化胶囊制剂，是由莪术醇、油和乳化剂组成。它具有载药量大、生物利用度高、制备工艺简单、服用方便等优点。
本发明莪术醇自乳化胶囊制剂是其乳剂形成的前体，它作用的原理是基于下列的公知技术理论自乳化药物传递系统(Self-EmulsifyingDrug Delivery System，SEDDS)是乳剂形成的前体，为包含药物、油、表面活性剂和助表面活性剂的固体或者均一、透明的液体剂型，这一系统的基本特征是在胃肠道内或者在环境温度(通常指体温37℃)及温和搅拌的情况下能自发形成水包油乳剂，从而依靠细小油滴的比表面积的增大而显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，大大增加药物的生物利用度，同时形成的乳剂还可减少药物对胃肠道的刺激。
本发明的莪术醇自乳化胶囊制剂，是由莪术醇、油和乳化剂组成。其组分的克/克％含量为莪术醇0.1～20％，油40～99.9％，乳化剂0～40％。
其中油包括但不限于大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、红花籽油、芝麻油、玉米油、橄榄油、辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯或辛癸酸甘油二酯等，选用一种或一种以上的混合物。
乳化剂包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚山梨醇酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、辛普高效增溶剂系列等，选自一种或一种以上的混合物。其中聚氧乙烯蓖麻油缩合物优选选自聚氧乙烯(10～100)蓖麻油，最佳为聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(60)蓖麻油，中的一种或一种以上的混合物；聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物优选选自聚氧乙烯(10～100)氢化蓖麻油，最佳为聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油，中的一种或一种以上的混合物；聚山梨醇酯优选选自聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85，最佳为聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85，中的一种或一种以上的混合物；辛普高效增溶剂系列(由辛普公司生产)包括但不限于辛普高效增溶剂SF-410、辛普高效增溶剂SF-400、辛普高效增溶剂HD-608、辛普高效增溶剂HD-508、辛普高效增溶剂TCS-100P、辛普高效增溶剂SF-600等，选用一种或一种以上的混合物。
本发明莪术醇自乳化胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤按配方量将莪术醇在温度25-85℃下，通过搅拌或超声将其充分溶解在油中，再加入乳化剂，搅拌或者超声使其成为均一、透明的溶液，然后将其灌封在胶囊中，即得莪术醇自乳化胶囊制剂。
本发明莪术醇自乳化胶囊制剂，每粒胶囊剂中含有药物活性成分莪术醇2-300mg。
本发明的莪术醇自乳化胶囊制剂，可以是硬胶囊制剂或软胶囊制剂。胶囊是市售产品，通常可由阿拉伯胶，西黄耆胶、卡拉胶，明胶，甲基纤维素为材料制成，本发明优选明胶胶囊。
本发明提供的莪术醇自乳化胶囊制剂，克服了脂溶性药物生物利用度低、载药量低等方面的问题，是一种很方便的口服药物。该制剂将会成为一种新型的有效抗肿瘤药、抗菌、抗病毒以及肿瘤辅助治疗等方面的药物。也为莪术醇的实验研究和临床应用奠定了基础。
本发明所制备的莪术醇自乳化胶囊制剂及其制备方法的优越性表现在如下几方面1、本发明莪术醇自乳化胶囊制剂，经2年长期保存未发现主药莪术醇析出、结构变化、降解等问题，有较好的稳定性。
2、在本发明的制剂中所选用的油具有较好的流动性、对主药有较大的溶解性和极易被乳化的特性，在体内易降解吸收。
3、在本发明制剂中所选用的乳化剂是安全，无毒、无刺激性的非离子表面活性剂，乳化性能好，通过体外乳化实验后发现其乳化粒径较小，有利于胃肠道吸收，生物利用度高。
4、本发明莪术醇自乳化胶囊制剂因药物在油中溶解度较大，不需使用助表面活性剂，不仅节省成本，还避免了使用助表面活性剂的长链醇、乙二醇、丙二醇、聚甘油等衍生物而使囊材软化或者溶解，导致药物外渗。
5、本发明莪术醇自乳化胶囊制剂是其乳剂形成的前体，可以避免乳剂应用中常出现分层、絮凝、转相、破裂以及酸败等现象。
6、本发明莪术醇自乳化胶囊制剂可以更加快速、均一地将药物传递到吸收部位，与胃肠液接触时可形成包含有溶解药物的小乳滴，微细乳滴具有较大的界面积且药物在胃肠道中可维持在分子状态，可更好地穿过胃肠道粘膜，有效的增加了药物的生物利用度。同时制剂被转化为乳剂后药物不仅可从粘膜下毛细血管吸收，而且可经粘膜下淋巴管吸收，可进一步提高药物吸收，提高疗效。
7、本发明莪术醇自乳化胶囊制剂较通常乳剂的制备工艺简单易行，且生产过程无粉尘，污染少，有利于环保。
8、本发明莪术醇自乳化胶囊制剂，胶囊优先明胶胶囊，对人体健康无任何危害，生产成本低，自动化程度高，定量准确，易于崩解、溶出，人体吸收快。
具体实施例方式
实施例1称取辛癸酸甘油酯420g，加入莪术醇185g，在25℃温度下通过超声将其充分溶解，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油395g，在25℃温度下搅拌使其成为均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每粒含内容物1.5g的软胶囊，即每粒含莪术醇为277.5mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化软胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为60nm，分布范围在50nm～80nm之间。
实施例2称取大豆油540g，混合均匀，加入莪术醇150g，在45℃条件下通过超声将其充分溶解，然后加入辛普高效增溶剂TCS-100P 263g、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油47g，在50℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，灌装，封口，制备成每粒含内容物1.2g的硬胶囊，即每粒含莪术醇为180mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化硬胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为80nm，分布范围在70nm～100nm之间。
实施例3称取红花籽油377g、芝麻油98g、玉米油73g、亚麻子油70g、沙棘油140g，混合均匀，加入莪术醇100g，在75℃条件下通过搅拌将其充分溶解，然后加入卵磷脂25g、聚山梨醇酯65 42g、辛普高效增溶剂SF-410 57g、辛普高效增溶剂SF-400 18g，在75℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每粒含内容物1g的软胶囊，即每粒含莪术醇为100mg。经ZetasizerNano S型纳米粒度仪测定，该自乳化软胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为200nm，分布范围在190nm～220nm之间。
实施例4称取癸酸甘油三酯220g、辛癸酸甘油单酯123g、辛癸酸甘油二酯127g、辛酸甘油三酯250g、，混合均匀，加入莪术醇80g，在80℃条件下通过搅拌将其充分溶解，然后加入聚山梨醇酯80 88g、辛普高效增溶剂HD-608 85g、辛普高效增溶剂HD-508 27g，在75℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每粒含内容物0.8g的软胶囊，即每粒含莪术醇为64mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化软胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为270nm，分布范围在250nm～350nm之间。
实施例5称取橄榄油194g、癸酸甘油二酯296g、葵花子油130g、月见草油120g、鱼油160g、混合均匀，加入莪术醇30g，在60℃条件下通过搅拌将其充分溶解，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油8g，在65℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，灌装，封口，制备成规格为每粒含内容物0.8g的软胶囊，即每粒含莪术醇为64mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化硬胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为350nm，分布范围在250nm～600nm之间。
实施例6称取辛酸甘油单酯437g、癸酸甘油单酯92g、辛酸甘油二酯463g，混合均匀，加入莪术醇8g，在60℃条件下通过搅拌将其充分溶解，在65℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，灌装，封口，制备成规格为每粒含内容物0.3g的硬胶囊，即每粒含莪术醇为2.4mg。经ZetasizerNano S型纳米粒度仪测定，该自乳化硬胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为450nm，分布范围在250nm～600nm之间。
权利要求
1.一种莪术醇自乳化胶囊制剂，其特征在于是由莪术醇、油和乳化剂组成，其组分的克/克％含量为莪术醇0.1～20％，油40～99.9％，乳化剂0～40％。
2.根据权利要求1所述的莪术醇自乳化胶囊制剂，其特征在于每粒胶囊剂中含有药物活性成分莪术醇2～300mg。
3.根据权利要求1所述的莪术醇自乳化胶囊制剂，其特征在于所述胶囊制剂是硬胶囊制剂或者软胶囊制剂。
4.根据权利要求1所述的莪术醇自乳化胶囊制剂，其特征在于所述组分油选自大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、红花籽油、芝麻油、玉米油、橄榄油、辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯或辛癸酸甘油二酯中一种或一种以上混合物。
5.根据权利要求1所述的莪术醇自乳化胶囊制剂，其特征在于所述组分乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚山梨醇酯、卵磷脂、泊洛沙姆188或辛普高效增溶剂系列中一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求5所述的莪术醇自乳化胶囊制剂，其特征在于乳化剂中所述聚氧乙烯蓖麻油缩合物选自聚氧乙烯(10～100)蓖麻油中一种或一种以上的混合物；所述聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物选自聚氧乙烯(10～100)氢化蓖麻油中一种或一种以上的混合物；所述聚山梨醇酯选自聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯85中的一种或一种以上的混合物；所述辛普高效增溶剂系列选自辛普高效增溶剂SF-410、辛普高效增溶剂SF-400、辛普高效增溶剂HD-608、辛普高效增溶剂HD-508、辛普高效增溶剂TCS-100P或辛普高效增溶剂SF-600中一种或一种以上的混合物。
7.根据权利要求5所述的莪术醇自乳化胶囊制剂，其特征在于乳化剂中所述聚氧乙烯蓖麻油缩合物选自聚氧乙烯(40)蓖麻油或聚氧乙烯(60)蓖麻油中一种或其混合物；所述聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物选自聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油或聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油中一种或其混合物；所述聚山梨醇酯选自聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯85中一种或其混合物。
8.根据权利要求1所述的莪术醇自乳化胶囊制剂的制备方法是按配方量将莪术醇在温度25-85℃下，通过搅拌或超声溶解在油中，再加入乳化剂，搅拌或者超声成为溶液，然后灌封在胶囊中，即得莪术醇自乳化胶囊制剂。
全文摘要
一种莪术醇自乳化胶囊制剂及其制备方法，该胶囊制剂是由莪术醇、油和乳化剂组成，将莪术醇在温度25－85℃下，通过搅拌或超声将其溶解在油中，再加入乳化剂，搅拌或超声使其成为均一、透明的溶液，然后灌封在胶囊中，可以制成软胶囊剂或硬胶囊剂。该胶囊制剂的制备工艺简便易行，所得的莪术醇自乳化胶囊制剂稳定性好，口服生物利用度高，药物在体内易吸收，提高疗效，服用方便。
文档编号A61P31/12GK1919192SQ20061003023
公开日2007年2月28日 申请日期2006年8月21日 优先权日2006年8月21日
发明者高保安 申请人:高保安