专利名称：含紫杉醇的天然植物提取物的复方药物及其抗癌应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于抗癌的口服药物组合物及其用途，更具体地 讲，本发明涉及一种包括含紫杉醇成分的天然植物提取物和含抑制 P-糖蛋白活性的成分的天然植物提取物的复方药物及其用途。技术背景癌症是当前对人类健康和生命危害最大的疾病之一。据统计，癌症导致死亡人数全球每年超过600万人，而且呈上升趋势。高效抗癌 药物的开发是当前药物研究领域的热点课题。紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)具有广语抗癌活性，对卵巢 癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌有明显疗效，是近二十年来发现的临床 治疗效果最好的一种抗癌药物。1992年紫杉醇被美国FDA正式批准为 抗癌新药，是治疗卵巢癌、乳腺癌的首选药物，对肺癌、鼻咽癌、头 颈癌亦有显著疗效。紫杉醇可从红豆杉(拉丁名为7"ajn/s始cf/a)植物中提取。目前， 紫杉醇主要依赖从天然红豆杉树皮中提取，因红豆杉生长慢，树皮中 紫杉醇含量低，药源奇缺，价格昂贵。近年来，世界各地野生红豆杉 资源己遭到严重破坏，造成了严重的环境破坏。进行红豆杉的规模化
种植，从红豆杉树的枝叶中提取紫杉醇，是一个可行的办法。但通过进行红豆杉的规^莫化种植解决紫杉醇药源，存在两个问题 一是红豆 杉树的枝叶中紫杉醇的含量。据报道，许多地区生长的红豆杉树的枝 叶中，主要是含有紫杉醇前体物质，紫杉醇本身含量很低。二是从红 豆杉树的枝叶中提取纯紫杉醇工艺复杂，成本高。目前，临床用的紫杉醇制剂中，基本上为注射制剂。对患者来说， 注射制剂在很多场合下是不方便的。如果将紫杉醇制成为口服制剂， 可以极大地方便患者。但紫杉醇通过口服吸收进入细胞后，由于细胞 内存在一种特殊的P-糖蛋白，能够将高脂溶性紫杉醇排出细胞外， 造成紫杉醇生物利用度低和药效低。而中药淫羊藿提取物和火把花根提取物具有良好的抑制P-糖蛋 白(P-gp)活性功能(参考文献Denis Barron, et al., Isoprenoid f lavonoids are new leads in the modulation of chemoresistance, 户A^ocAe肌'Wr/ZfeWe將，2002， 1， 325—332;姚逸等，昆明山海裳 的研究相克况，/^，库秀资屋，2001, 12， 1129-1131)。因而，有必要提供一种生物利用度高的紫杉醇口服制剂，在不降 低药效的前提下，尽可能地方便患者。发明内容本发明的目的是提供一种生物利用度高的紫杉醇口服制剂，作为 抗癌药物。 为实现上述发明目的，本发明提供了 一种用于抗癌的口服药物组 合物，该药物组合物含有抑制癌细胞的成分紫杉醇、抑制P-糖蛋白 活性的成分以及药学上可接受的辅助剂。其中，抑制P-糖蛋白活性 的成分的主要作用是提高紫杉醇的生物利用度。本发明中，所使用的紫杉醇以及抑制P-糖蛋白活性的成分可以 是化学合成的化合物或物质，也可以是天然植物的提取物，优选为天 然植物的提取物。其中，紫杉醇与抑制P-糖蛋白活性的成分的比例在10: 1-1: IO之间，优选在5: 1-1: 5之间；而且以重量百分含量 计，紫杉醇占整个药物组合物总重量的0. 05-10%,优选为0.1-5%; 抑制P-糖蛋白活性的成分占整个药物组合物总重量的0.05-10%，优 选为0. 1-5%。本发明中，紫杉醇是紫杉醇口服抗癌药物的主要有效成分，而抑 制P-糖蛋白活性的成分是紫杉醇口服抗癌药物的主要辅助成分，其 作用是抑制癌细胞对紫杉醇药物的外排功能，提高紫杉醇的口服生物 利用度和抗癌效果。优选地，本发明中所使用的紫杉醇是一种含紫杉醇成分的天然植 物提取物，例如红豆杉提取物。发明人发现，中国广东梅州丘陵山地 种植的红豆杉的枝叶中紫杉醇含量较高(含量平均在2/10000以上), 采用这种红豆杉的枝叶为原料，可以提取得到含紫杉醇1-6%的提取 物，可作为紫杉醇口服制剂的优良原料。因而，本发明中所使用的紫 杉醇更优选为红豆杉枝叶的提取物。优选地,本发明中所使用的抑制P-糖蛋白活性的成分是从淫羊愛 中提取的淫羊藿甙或从火把花根中提取的生物碱。其中，淫羊藿发拉丁名称为丑Ei A4五尸7MED//，可以是但不限于小檗科植物淫羊蓑 (E/^me力'w/w 6revZcor"ww A/aw'm )、箭叶淫羊霍(五/ /附a^Y/m sag/"a似m 广S/e6.Zmcc /Wox/w )、柔毛淫羊藿(￡p/;wefi /Mm/ t/6esce"s A/ow>w )、巫山淫羊藿(￡/7/me^/m wM^wwe似e Z S. Kwg)、或朝鲜淫羊藿 (五; /附e力'ww Aoreflt/m iVaA^n')等；火把花的4立丁名为Z^o"to/ od/w附本发明中，红豆杉枝叶提取物中紫杉醇的含量可以达到1-6%， 淫羊藿提取物中淫羊藿甙的含量可以达到10-40%,火把花根提取物 中总生物碱的含量可以达到2-15%。本发明的口服紫杉醇复方植物药物，可以制成片剂、颗粒剂、胶 囊剂、滴丸剂、混悬剂或乳剂的形式使用，其给药途径为口服。另一方面，本发明还提供了上述药物组合物在治疗癌症方面的用 途，例如治疗卵巢癌、乳腺癌肺癌、鼻咽癌或头颈癌等。特别地，本 发明提供了是由红豆杉树的枝叶提取物与淫羊藿提取物、或红豆杉树 的枝叶提取物与火把花根提取物以及药学上可接受的辅助剂组合而 成的复方药物在治疗癌症发明的用途。本发明的紫杉醇口服药物可以是由红豆杉树的枝叶提取物和淫 羊藿提取物或火把花根提取物为主要原料制备的复方天然植物药，具 有良好的口服生物利用度和抗癌药效，而且副作用小。通过药代学试 验表明，本发明的口服紫杉醇复方植物药物，具有良好的口服生物利
用度，达到了 口月l抗癌药物要求，而且副作用小，具有作为新型口服 抗癌药物应用的广阔前景。通过动物试验表明，本发明的口服复方紫杉醇药物，具有显著的 抑制体内癌肿瘤发展的作用，具有显著的抗癌效果。以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下 的具体实施方式
；任何在本发明技术方案基础上的改变或改进，仍属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1红豆杉的枝叶提取物的制备干净和干燥的红豆杉枝叶，粉碎至60目，用80-95%的乙醇在室 温条件下提取，搅拌l-5小时，过滤。此提取过程重复3次，合并滤 液，减压脱除溶剂后，得到提取物浸青。浸青用硅胶层析柱分离，先 用石油醚除去色素及高脂溶性部分，再用丙酮-石油醚混合溶剂洗脱， 洗脱液经脱溶后，得到含紫杉醇1_6%提取物。该提取物中，还含有 约O. 8%的三尖杉宁，0. 3%，的巴卡亭111和0. 7%的IO-DAB等紫杉醇 前体物或类似物。实施例2淫羊愛提取物和火把花根提取物的制备 淫羊藿提取物将干净的淫羊藿茎和叶，粉碎至50目，用70%的
乙醇回流提取，脱除溶剂后，得到提取物浸膏。提取物浸骨用曱醇溶解，除去不溶解杂质，可以得到淫羊藿戒含量为10-40%的提取物。火把花根提取物将干净的火把花的根去皮，粉碎至50目，分别 用50%和95%的乙醇回流提取，合并提取液，脱除溶剂后，得到提取 物浸膏。提取物浸青用甲醇溶解，除去不溶解杂质，可以得到总生物 碱含量为2-15%的火把花根提取物。实施例3红豆杉提取物与淫羊藿提取物为主要原料制备复方片剂原料红豆杉枝叶提取物(含紫杉醇1-6%)、淫羊藿提取物(含 淫羊藿甙10_40%)、淀粉和滑石粉。取处方量红豆杉提取物、淫羊藿 提取物和淀粉，混匀，过80目筛。加水制软材，过20目筛制粒，于 55-60。C温度下干燥，20目筛整粒，加入处方量滑石粉，混勻，压片。 制得的复方片剂中，其每片的片重为0.5-1. 5克；每片片剂中含紫杉 醇l-5mg、含淫羊藿甙0. 5-5mg。实施例4红豆杉提取物与火把花根提取物为主要原料制备复方滴丸剂原料红豆杉枝叶提取物、火把花根提取物和PEG400。取处方 量红豆杉提取物和火把花根提取物，混合粉碎，过80目筛。再与 PEG400混合，加热熔融，置滴丸制备装置中，保温9(TC,滴入0°C 二曱基硅油中，收集，除尽冷凝剂，选粒，即得。制得的复方片剂中， 其每片的片重为0.5-1.5克；每片片剂中含紫杉醇0.5-2.5mg、含火
把花根总生物碱0. 25-2. 25mg。实施例5紫杉醇口服复方药物体内生物利用度试验选SD大鼠，设红豆杉提取物组，红豆杉提取物+淫羊泰提取物复方 组，红豆杉提取物+火把花根提取物复方组。将待试药物制成混悬液 后以灌胃方式口服给药。给药剂量分别为红豆杉提取物组，30 mg (紫杉醇)/天；红豆杉提取物+淫羊藿提取物复方组，30mg(紫杉 醇)+ 15mg(淫羊愛甙)/天；红豆杉提取物+火把花根提取物复方组， 30 mg (紫杉醇)+ 10mg(火把花根总生物碱)/天。按实验设计时间点 在大鼠右颈静脉a，应用高效液相色镨法检测血浆中紫杉醇浓度。结果与单独口服红豆杉提取物组比较，在红豆杉提取物+淫羊藿 提取物复方组中，紫杉醇在大鼠体内的血药浓度显著提高，药时曲线 下面积也有显著提高。紫杉醇的相对生物利用度(RB%)为单用红豆 杉提取物组的12. l倍。与单独口服红豆杉提取物组比较，在红豆杉提取物+火把花4艮提取 物复方组中，紫杉醇在大鼠体内的血药浓度显著提高，药时曲线下面 积也有显著提高。紫杉醇的相对生物利用度(RB%)为单用紫杉醇对 照组的8. 5倍。结论红豆杉提取物+淫羊藿提取物组成的复方药和红豆杉提取物 +火把花根提取物组成的复方药，能显著提高紫杉醇的口服生物利用度。
实施例6紫杉醇口服复方药物抗癌作用试验选昆明小鼠(n级-清洁级)iio只，随机分为ii组，用艾氏腹水 瘤的实体型(ESC)瘤抹处理，建立小鼠移植性肺瘤模型。药物抗癌 试验时间为io天连续给药，通过测定各组受试肺瘤模型小鼠平均瘤重，计算出抑瘤率。第l组为对照组，不给药；第2组为阳性对照组， 环磷酰胺注射，剂量为60 mg/天；第3组-第5组为红豆杉提取物组， 口服，剂量分别为lmg/天、2. 5mg/天、5 mg/天；第6组-第8组为红 豆杉提取物+淫羊藿提取物复方组，口服，剂量分别为l mg/天、2. 5 mg/ 天、5 mg/天；第9组-第ll组为红豆杉提取物+火把花根提取物复方 组，口服，剂量分别为l mg/天、2.5 mg/天、5 mg/天。紫杉醇口服复方药物的抗癌(EAC)作用(ig,qdxlOd) 组别 剂量(mg/kg/天)抑瘤率％对照组 0 0环磷酰胺(阳性对照，注射)60.0 50.6紫杉醇提取物组(口服) 1.0 6.52.5 12.05.0 20.7紫杉醇+淫羊藿复方(口服) i.o 36.62.5 47.45. 0 60. 8紫杉醇+火把花根复方(口服)1.0 28.52.5 41.35. 0 52.权利要求
1、一种用于抗癌的口服药物组合物，该药物组合物含有抑制癌细胞的成分紫杉醇、抑制P-糖蛋白活性的成分以及药学上可接受的辅助剂。。
2、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物 组合物包括含紫杉醇成分的天然植物提取物；以及 含抑制P-糖蛋白活性的成分的天然植物提取物， 其中，所述的紫杉醇与所述抑制P-糖蛋白活性的成分的比例在 10: 1-1: IO之间；以重量百分含量计，所述的紫杉醇占所述药物组 合物总重量的0.1-10%，所述抑制P-糖蛋白活性的成分占所述药物组 合物总重量的0. 05-10%。
3、 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的抑制 P-糖蛋白活性的成分是淫羊藿戒和/或火把花根中提取的生物碱。
4、 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，含紫杉醇成 分的天然植物提取物是红豆杉枝叶提取物。
5、 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的含抑 制P-糖蛋白活性的成分的天然植物提取物是淫羊藿提取物和/或火把 花根提取物。
6、 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的红豆 杉枝叶提取物中紫杉醇的含量为1-6%。
7、 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的淫羊 藿提取物中淫羊藿戒的含量为10-40%。
8、 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的火把 花根提取物中总生物碱的含量为2-15%。
9、 如权利要求1-8之一所述的药物组合物在制备治疗癌症的口 服药物方面的用途。
10、 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的癌症是卵巢 癌、乳腺癌肺癌、鼻咽癌或头颈癌。
全文摘要
本发明涉及应用红豆杉枝叶提取物制备含紫杉醇成分的天然植物复方药物及其作为口服抗癌药物的应用。本发明为口服紫杉醇天然植物复方药物，主要组分为红豆杉枝叶提取物(含紫杉醇1-6％)、淫羊藿提取物(含淫羊藿甙10-40％)或火把花根提取物(含总生物碱2-15％)；其中，红豆杉枝叶提取物为抗癌主体成分，淫羊藿提取物和火把花根提取物通过抑制细胞的药物外排功能，提高紫杉醇的口服生物利用度和抗癌效果。实验证明，本发明的口服紫杉醇复方药物，对试验动物的卵巢癌、乳腺癌、肺癌等具有明显的抑制作用。
文档编号A61K36/37GK101134057SQ20061003741
公开日2008年3月5日 申请日期2006年9月1日 优先权日2006年9月1日
发明者岚 何, 刘培庆, 古练权, 张京维, 李志良, 王国亮, 赵春顺, 民 黄, 黄志纾 申请人:中山大学;广东杉维生物医药集团有限公司