经皮吸收型药物制剂的制作方法

专利名称：经皮吸收型药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺(以下简称司来吉兰)和/或其盐酸盐(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺单盐酸盐(以下简称盐酸司来吉兰)的经皮吸收型药物制剂。具体地，本发明是被施用于活体的皮肤以便使药物穿过皮肤连续地给用到体内的经皮吸收型药物制剂。
背景技术：
司来吉兰或其盐酸盐(盐酸司来吉兰)为碱性药物，是帕金森氏病的治疗剂，并且已知为单胺氧化酶(MAO)抑制剂。MAO包括不同的亚型，A-型(MOA-A)和B型(MAO-B)，盐酸司来吉兰是B型的选择性抑制剂。另一方面，对于盐酸司来吉兰的给药方法，迄今为止已报道口服给药大量盐酸司来吉兰抑制MAO-A，从而表现出抗抑郁作用。MAO-A大量存在于消化道中，抑制MAO导致暴发高血压，因此需要无需递送太多药物到消化道的给药模式。
与此相对的是，经皮吸收型药物制剂可避免药物被消化道吸收，并且可避免经过肝脏时的药物首过效应，因此预期它们是用于给药所述碱性药物的优异给药模式。关于经皮吸收型药物的类型，已知多种类型，如储库型(reservoir-type)或基质型(matrix-type)经皮吸收型药物制剂。总体上考虑对疾病给用药物时，优选给药时段较短，但是在现实生活中，药物经常给用较长时间。在其中经皮吸收型药物制剂在所述长期给药时段期间被施用的情况中，几乎每天要重复给药。施用经皮吸收型药物制剂的部位优选为除身体的非固定部位之外的部位，应该理解，所述药物制剂在其可施用部位方面受到限制。
假定如上所述重复施用，则需要经皮吸收型药物制剂对于皮肤而言应尽可能地柔和，从而不刺激皮肤表面以引起角蛋白损伤，或者，也就是说，希望制剂具有较小的刺激性。关于这一点，可提及的方法是改变待用粘合剂自身的组成以适当地降低其对皮肤的粘附力的方法，或通过向粘合层凝胶中加入液体组分制备粘合层凝胶使得粘合层可具有柔软触感的方法。对于凝胶的形成，迄今为止已经采用了包括向粘合剂中加入交联剂以增加粘合剂的内聚力，从而使得粘合层可以保持液体组分可混溶于其中。
然而，关于凝胶的形成，当将碱性药物用于经皮吸收型药物制剂时，碱性药物可与所述制剂中用作交联剂的多官能异氰酸酯等化合物反应，因此交联剂不能充分地发挥其作用。在这种情况下，众所周知金属螯合物等交联剂可以显著地起作用，因此发挥其作用。
然而，最近已经报道说，当将包括碱性药物与金属螯合物组合的凝胶的经皮吸收型药物制剂施用于人时，粘合层中的交联位置可被乳酸破坏，乳酸是汗腺分泌的汗液中的微量组分，因此引起内聚破坏，表现为药物制剂剥离。
关于这一点，已经提出了避免上述问题的方法一种方法包括加入另一种多元醇组分使得更方便地表现出金属螯合物的固有作用(专利参考文献1JP-A 2003-62058)；另一种方法包括为要直接接触皮肤的粘合层设计一种包括不受乳酸影响的交联剂的安慰剂层，随后在其上重叠作为其上层的粘合层，该粘合层包含碱性药物并用金属螯合物进行交联(专利参考文献2JP-A 2004-10525)。
然而，在前一种方法(专利参考文献1)中，因为多元醇为亲水性化合物，其可以至多约5重量％左右的量均匀地溶解在处于疏水环境中的粘合层中，并且当其量超出极限时，有可能发生多元醇从粘合层起霜(blooming)的问题。因此，已经发现，当将相对大量的碱性药物结合在粘合层中时，可均匀溶解于粘合层中的多元醇的量可能进一步降低，因此不能充分地防止粘合层的内聚破坏。可以考虑增加粘合层中多元醇的量，然而，这样一来，粘合层的粘合剂含量降低，从而减小层的粘附力。
对于后一种方法(专利参考文献2)，可以阻止由乳酸渗透和扩散穿过制剂的附着表面进入皮肤中所引起的剥离时的内聚破坏，但事实上，因为当将经皮吸收型药物制剂施用于皮肤时所述制剂侧接触皮肤，已经发现，不能避免由于乳酸渗透穿过该制剂侧而引起的在制剂边缘处的内聚破坏。

发明内容
本发明的目的是提供用于经皮给用司来吉兰和/或盐酸司来吉兰的稳定的经皮吸收型药物制剂，该经皮吸收型药物制剂即使在使用期间由出汗产生的汗液组分的存在下也不发生粘合层的内聚力降低，并且该经皮吸收型药物制剂避免了内聚破坏和当剥离时发生的粘合剂残留。
本发明的发明人进行了深入的研究以实现本发明的目的。结果，他们发现，当无机金属化合物如氯化钠共存于包含司来吉兰和/或盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂中时，可以得到即使当汗液中的乳酸进入制剂时也不引起粘合层的内聚力降低的稳定的药物制剂，并且该稳定的药物制剂在剥离时没有粘合剂残留。从而，完成了本发明。
本发明提供以下(1)经皮吸收型药物制剂，包括载体；和粘合层，该粘合层含有金属氯化物、粘合剂、以及(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺及其盐酸盐中的至少一种，其中粘合层经历交联处理。
(2)上述第(1)项所述的经皮吸收型药物制剂，其中交联处理通过金属螯形化合物进行。
(3)上述第(1)或(2)项所述的经皮吸收型药物制剂，其中粘合剂包括丙烯酸类聚合物粘合剂。
(4)上述第(1)到(3)项任一项所述的经皮吸收型药物制剂，其中粘合层含有液体增塑剂。
(5)上述第(4)项所述的经皮吸收型药物制剂，其中液体增塑剂为含12-16个碳原子的高级脂肪酸和含1-4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸酯。
本发明的经皮吸收型药物制剂可以阻止由汗液组分乳酸渗透到其中所引起的粘合层内聚力的降低。因此，本发明提供了稳定的经皮吸收型药物制剂，其中可以自由地设定司来吉兰和/或盐酸司来吉兰的含量，并且即使在使用期间由出汗产生的汗液组分的存在下该制剂也不发生粘合层的内聚力降低，并且避免了内聚破坏和当剥离时发生的粘合剂残留。
优选实施方式以下详细描述本发明。
本发明的经皮吸收型药物制剂用于司来吉兰和/或盐酸司来吉兰的经皮给药，其中粘合层包含用作抗抑郁药的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰。其它应用为抗帕金森病、抗阿尔茨海默氏病、抗癫痫症、预防晕船、治疗精神分裂症、维持和保护神经细胞、改善基于乙酰胆碱的神经传递、治疗青光眼、抗老化、和治疗与HIV有关的认知功能障碍和ADHD(注意缺陷多动症)。
对本发明中使用的载体没有特别限制。然而，优选载体由这样的材料制成，所述材料防止制剂中的液体增塑剂和司来吉兰穿过载体从载体背面出去导致它们的含量降低。即，优选载体由这些组分不能透过的材料制成。具体地，所述载体包括聚酯、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚体树脂(ionomerresin)的膜；和金属箔，及它们的层压膜。这其中，优选上述材料的无孔膜和多孔膜的层压膜用于载体，并且在多孔膜上形成粘合层，以改善载体对粘合层的粘附能力(固定能力)。
对于多孔膜没有特别限制，只要其对于其上粘合层的固定能力良好即可。例如，多孔膜包括纸、织造物、非织造物、机械穿孔片。具体地，优选纸、织造物和非织造物。考虑到改善膜的固定能力和经皮吸收型药物制剂的挠性，多孔膜的厚度可通常为10到500μm。对于较薄的经皮吸收型药物制剂，如贴膏型(plaster-type)或胶带型，多孔膜的厚度可通常为10到200μm左右。当多孔膜由织造物或非织造物制成时，其基重可优选为5到30g/m2，用于改善膜的固定能力。
对于在载体至少一侧上形成的粘合层中的粘合剂没有特别限制。优选地，所述粘合剂由通过作为其必要组分的(甲基)丙烯酸烷基酯共聚制备的共聚物(即“丙烯酸类粘合剂”)制成。优选地，(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基具有至少4个碳原子，并且可为直链或支链的。具体地，所述烷基包括丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基。一种或多种这种(甲基)丙烯酸烷基酯在本文中可单独使用或组合使用。
能够与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的单体包括例如含羧基的单体及其酸酐，如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐；磺酸单体，如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺基丙基酯(sulfopropylacrylate)、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺基甲基磺酸；含羟基的单体，如(甲基)丙烯酸羟丙酯；含酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺；(甲基)丙烯酸氨基烷基酯，如(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯；(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯，如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠基酯；(甲基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯，如(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯；(甲基)丙烯腈；含乙烯基的化合物，如乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡淀、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基唑、乙烯基吗啉。这些中的一种或多种在本文中可单独使用或组合使用。
用于本文中的特别优选的共聚物为例如丙烯酸-2-乙基己基酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸的共聚物；以及丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸-2-羟乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
虽然随着其共聚组成的不同而不同，但是通常优选丙烯酸类粘合剂的玻璃化转变温度为-60℃到-10℃，更优选为-43℃到-27℃。
本发明的粘合层除了丙烯酸类粘合剂之外，还包括橡胶系粘合剂、有机硅系粘合剂、乙烯基酯系粘合剂等。
可以将液体增塑剂加入到粘合层中。
对于液体增塑剂没有特别限制，只要其自身在室温下为液体并具有增塑作用并且与待用粘合剂(即，粘合剂聚合物)相容即可。优选地，液体增塑剂可改善司来吉兰的经皮吸收性和贮存稳定性。可以将液体增塑剂结合在药物制剂中，以进一步增加药物在粘合层中的溶解度。
具体地，液体增塑剂包括含12到16个碳原子的高级脂肪酸和含1到4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸酯；含8到10个碳原子的脂肪酸[如，辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)]；二醇，如乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇；油脂类，如橄榄油、蓖麻油、角鲨烷、羊毛脂；有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜(dimethyldecylsulfoxide)、甲基辛基亚砜、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇；液体表面活性剂；已知的增塑剂，如己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯；烃类，如液体石蜡；和其它，如乙氧基化的十八烷醇，甘油酯(在室温下为液体)、肉豆蔻酸异十三烷基酯、N-甲基吡咯烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二异丙酯、棕榈酸二异丙酯、棕榈酸辛酯、1，3-丙二醇、甘油。优选含12到16个碳原子的高级脂肪酸和含1到4个碳原子的脂肪酸酯。
脂肪酸酯中的含12到16个碳原子的高级脂肪酸包括饱和以及不饱和的脂肪酸，但是优选饱和脂肪酸。含1到4个碳原子的低级一元醇可为直链的或支链的。含12到16个碳原子的高级脂肪酸的优选例子为月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕榈酸(C16)；含1到4个碳原子的低级一元醇的优选例子为异丙醇、乙醇、甲醇和丙醇。这其中，优选的脂肪酸酯为肉豆蔻酸异丙酯。
上述液体增塑剂中的一种或多种在本文中可单独使用或组合使用。另外，考虑到改善司来吉兰的经皮可吸收性，可将脂肪酸酯与含8到10个碳原子的脂肪酸和/或甘油组合，用作液体增塑剂。
优选液体增塑剂的结合量相对于每100重量份的粘合剂聚合物为10到140重量份，更优选为40到100重量份。当液体增塑剂的结合量小于10重量份时，粘合层的增塑可能不充分，并且不能减小药物制剂的皮肤刺激性。相反地，当液体增塑剂的结合量大于140重量份时，即使通过粘合层中的粘合剂的内聚力，液体增塑剂也不能被保持在粘合层中，并且液体增塑剂可能不利地在粘合层的表面上起霜以降低粘合层的粘性。
对要用于交联粘合层的交联剂没有特别限制，其可为不受粘合层中的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰影响以妨碍在其中形成交联的任一种交联剂。例如，其包括有机金属化合物(如，锆和锌、乙酸锌、甘氨酸锌铵)；金属醇化物(如钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、丁酸铝)、和金属螯形化合物(如二异丙氧基双(乙酰丙酮)钛酸酯、四辛二醇钛酸酯、异丙醇铝、(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝((ethyl acetoacetate)aluminium diisopropylate)、三(乙酰乙酸乙酯)铝(aluminiumtris(ethylacetoacetate))、三(乙酰乙酸)铝)(aluminium tris(acetylacetate))。优选金属螯合物作为本发明中的交联剂。所述交联剂的一种或多种可单独使用或组合使用，用于交联处理。
虽然随着使用的交联剂和粘合剂类型的不同而不同，但是交联剂的结合量通常可为相对于每100重量份与其交联的粘合剂为0.1到0.6重量份，优选为0.15到0.4重量份。
从粘合剂内聚力的持久能力的观点考虑，优选本发明的经皮吸收型药物制剂的凝胶含量为至少45％，更优选为至少55％。
司来吉兰和/或盐酸司来吉兰可以溶解或分散在粘合层中的形式存在于本发明的经皮吸收型药物制剂的粘合层中。
粘合层中的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰的含量通常为粘合层总重量的2到30重量％，优选为5到20重量％。
本发明的经皮吸收型药物制剂的粘合层包含金属氯化物。具体地，例如，金属氯化物包括氯化钠、氯化铝、氯化亚锡、氯化铁。这些金属氯化物中的任一种或两种或多种可单独使用或组合使用。优选使用氯化钠。
粘合层中金属氯化物的含量相对于粘合层中每100重量份的粘合剂通常为0.1到20重量份，优选为1到10重量份。当含量小于0.1重量份时，抑制汗液中乳酸对药物制剂的影响的作用可能不充分；相反地，当含量大于20重量份时，抑制作用可能足够了，但是金属氯化物不能均匀地分散在粘合剂中，因此经常引起药物制剂外观差的问题。
从药物制剂对皮肤的可施用性(applicability)和可剥离性的观点考虑，粘合层的厚度通常为10到300μm，优选为50到200μm。
如果期望，粘合层中可结合添加剂。添加剂的例子包括抗氧化剂、各种颜料、各种填料、稳定剂、药物溶出助剂、和药物溶出抑制剂。
对于本发明的经皮吸收型药物制剂的生产没有特别限制，其可根据例如以下的生产方法制备。
在搅拌下将司来吉兰和/或盐酸司来吉兰与分散在溶剂如乙醇中的金属氯化物混合，制备包含药物的液体。在使用盐酸司来吉兰作为药物的情况中，可在搅拌下将盐酸司来吉兰与在溶剂中的中和用金属氢氧化物混合，形成金属氯化物。进一步，在搅拌下将盐酸司来吉兰与在溶剂中的金属氢氧化物混合从而在溶剂中形成金属氯化物之后，可将另一种金属氯化物加入到所得的包含药物的液体中。金属氢氧化物包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁。优选使用氢氧化钠。
将包含药物的液体与例如粘合剂(即丙烯酸类共聚物粘合剂)、交联剂和任选的液体增塑剂和其它添加剂一起溶解或分散在溶剂或分散剂中。对用于形成粘合层的溶剂或分散剂没有特别限制，可为通常用作粘合剂用溶剂类的任何常用类型，并且可根据使用的粘合剂的类型和其与药物的反应性进行选择。例如，其包括乙酸乙酯、甲苯、己烷、异丙醇、甲醇、乙醇。
然后，将得到的溶液或分散体施用于载体一侧上、或施用于剥离片(release sheet)的用润滑剂处理的一侧上，并进行干燥以在载体上形成粘合层，于是，其粘合于剥离片或载体。对于剥离片没有特别限制，其可为在使用时能够容易地从粘合层剥离的任一种。例如，可为此使用其中与粘合层待接触的一侧已经用有机硅处理的聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的膜，或使用通过将聚烯烃层压于模造纸(wood free paper)或玻璃纸上得到的层压膜。剥离片的厚度通常可最大为200μm，优选为25到100μm。将这种剥离片粘合于粘合层并通常在70℃老化24到48小时，以促进粘合层中的交联，从而生产本发明的经皮吸收型药物制剂。
除以上所述之外，本文也可使用另一种生产方法，包括将司来吉兰和/或盐酸司来吉兰与粘合剂(即，丙烯酸类共聚物粘合剂)、交联剂和任选的液体增塑剂和其它添加剂一起溶解或分散在溶剂或分散剂中，制备包含药物的液体，然后在搅拌下向得到的液体中加入金属氯化物，将其施用于载体的一侧上、或施用于剥离片的用润滑剂处理的一侧上，干燥从而在其上形成粘合层，从而使其粘合于剥离片或载体。
对于本发明的经皮吸收型药物制剂的形状没有特别限制。其例子包括带(tape)的形式和片(sheet)的形式。
本发明的经皮吸收型药物制剂的剂量随着使用的药物种类；患者的年龄、体重和状况等的不同而不同。然而，通常，用于成年人的剂量为使得将包含5到100mg的司来吉兰和/或盐酸司来吉兰的药物制剂施用于5到100cm2的皮肤面积，约为每天一次或每两天一次。
实施例下面参考以下实施例更详细地描述本发明，但是不应将其看作是以任何方式限制本发明。在以下描述中，所有的份数和百分比都以重量计。
(丙烯酸类共聚物粘合剂A的制备)在惰性气体气氛中，将75份的丙烯酸-2-乙基己基酯、22份的N-乙烯基-2-吡咯烷酮、3份的丙烯酸和0.2份的偶氮二异丁腈在60℃下在乙酸乙酯中经历溶液聚合，制备丙烯酸类共聚物A的溶液。
(丙烯酸类共聚物粘合剂B的制备)在惰性气体气氛中，将95份的丙烯酸-2-乙基己基酯、5份的丙烯酸和0.2份的过氧化苯甲酰在60℃下在乙酸乙酯中经历溶液聚合，制备丙烯酸类共聚物B的溶液。
<使用司来吉兰生产的经皮吸收型药物制剂>
实施例1在容器中将49份的丙烯酸类粘合剂A、40份的肉豆蔻酸异丙酯和10份的司来吉兰混合并搅拌，得到均一混合物。然后，向得到的丙烯酸类粘合剂A溶液中加入分散在乙醇中的1份氯化钠，并搅拌，向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度，将混合物施用于聚酯膜(75μm厚)，使得在其上的干燥厚度可为80μm，并干燥，干燥后的混合物粘合于聚酯膜(12μm厚)并在70℃下老化48小时，从而得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实施例2在容器中将47份的丙烯酸类粘合剂A、40份的肉豆蔻酸异丙酯和10份的司来吉兰混合并搅拌，得到均一混合物。然后，向得到的丙烯酸类粘合剂A溶液中加入分散在乙醇中的3份氯化钠，并搅拌，向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度，将其以与实施例1中相同的方法进行处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实施例3
在容器中将45份的丙烯酸类粘合剂A、40份的肉豆蔻酸异丙酯和10份的司来吉兰混合并搅拌，得到均一混合物。然后，向得到的丙烯酸类粘合剂A溶液中加入分散在乙醇中的5份氯化钠，并搅拌，向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度，将其以与实施例1中相同的方法处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实施例4在容器中将47份的丙烯酸类粘合剂B、40份的肉豆蔻酸异丙酯和10份的司来吉兰混合并搅拌，得到均一混合物。然后，向得到的丙烯酸类粘合剂B溶液中加入分散在乙醇中的3份氯化钠，并搅拌，向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例1中相同的方法处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例1在容器中将50份的丙烯酸类粘合剂A、40份的肉豆蔻酸异丙酯和10份的司来吉兰混合并搅拌，得到均一混合物。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例1中相同的方法处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例2在容器中将50份的丙烯酸类粘合剂B、40份的肉豆蔻酸异丙酯和10份的司来吉兰混合并搅拌，得到均一混合物。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例1中相同的方法处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例3
在容器中将47份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将10份的司来吉兰与3份的甘油(异丙醇溶液，控制为10重量％)混合，然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例1中相同的方法处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例4在容器中将45份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将10份的司来吉兰与5份的甘油(异丙醇溶液，控制为10重量％)混合，然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例1中相同的方法处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例5在容器中将45份的丙烯酸类粘合剂B和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将10份的司来吉兰与5份的甘油(异丙醇溶液，控制为10重量％)混合，然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂B溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例1中相同的方法处理，得到包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
(实验例)根据如下所述的凝胶含量(gel fraction)测量试验和浸渍试验(dipping test)测量在上述实施例和比较例中生产的包含司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实验例1(凝胶含量测量试验)根据下述方法测定不溶于乙酸乙酯并残留在制剂中的凝胶组分的比例。
从制剂冲出25cm2的片(5cm×5cm)。将两个片粘合于已经预先称重的多孔性四氟乙烯膜(20cm×10cm)(基材)上。将膜折叠，使得内容物不能掉下，并称重。将其置于烧杯中。将两种不同类型的溶剂(类型1乙酸乙酯，类型2具有0.4重量％乳酸的乙酸乙酯)分别加入到烧杯中，使得基材可完全浸在其中。第二天，除去每个烧杯中的溶液，将溶剂(单独的乙酸乙酯)加入到其中。每天更换溶剂。在更换三次之后，除去每个烧杯中的溶液并将样品干燥，称重。根据下式计算试验样品中的凝胶含量凝胶含量(％)＝100×((干燥后的样品重量-基材重量-载体重量)-(制剂中氯化钠的重量))/((干燥前的样品重量-基材重量-载体重量)×(制剂中粘合剂组分的比例))实验例2(浸渍试验)假定将粘合层施用于皮肤的实际应用，根据下述方法测定粘合层的内聚力。从制剂冲出10cm2的片(3.16cm×3.16cm)。将包含0.4重量％乳酸的5ml生理盐水加入到玻璃实验皿中，剥离分离体之后，将冲出的片浸在盐水中，使得其粘合剂侧朝下(样品片漂浮在盐水中)。在浸渍24小时之后，取出样品片并使其表面干燥。专家小组用手指触摸干表面并评价试验样品。结果在表1中给出。
表1

表1中的结果证实类型1的凝胶含量的数据表明试验样品似乎可保持其交联结构。然而，随着将汗液组分乳酸加入到乙酸乙酯中的类型2的试验中，在假定将制剂施用于皮肤的实际应用时，实施例1到4的样品保持超过50％的值，但是较类型1的试验值低。从浸渍前后的试验数据可以理解，已经证实，只要粘合层保持如这些实施例中的凝胶含量水平，则粘合层不会经历内聚破坏。另外，还应该理解，当制剂中氯化钠浓度增加时，则凝胶含量水平进一步增加。与此相反，应该理解，在其中没有向制剂中加入氯化钠的比较例1和比较例2中，数值显著降低，并且样品发生内聚破坏。另外，已经证实，与在这些比较例中一样，含甘油的样品的凝胶含量数值也显著降低，并且样品因此经历内聚破坏。
<使用盐酸司来吉兰生产的经皮吸收型药物制剂>
实施例5在容器中将45.85份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与溶解于乙醇中的2.15份氢氧化钠(10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度，将其施用于聚酯膜(75μm厚)，使得在其上的干燥厚度可为80μm，并干燥。干燥后的混合物粘合于聚酯膜(12μm厚)并在70℃下老化48小时，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实施例6在容器中将38.8份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将18份的盐酸司来吉兰与溶解于乙醇中的3.20份氢氧化钠(10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实施例7在容器中将31.71份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将24份的盐酸司来吉兰与溶解于乙醇中的4.29份氢氧化钠(10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实施例8在容器中将45.85份的丙烯酸类粘合剂B和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与溶解于乙醇中的2.15份氢氧化钠(10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂B溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例6在容器中将41.1份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与5份的二异丙醇胺和1.9份的二乙醇胺(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例7在容器中将40.5份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与5份的二异丙醇胺和2.5份的二乙醇胺(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例8在容器中将43.6份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与1.9份的二乙醇胺和2.5份的单乙醇胺(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例9在容器中将41.1份的丙烯酸类粘合剂B和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与5份的二异丙醇胺和1.9份的二乙醇胺(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂B溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例10在容器中将40.5份的丙烯酸类粘合剂B和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与5份的二异丙醇胺和2.5份的单乙醇胺(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂B溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例11在容器中将43.6份的丙烯酸类粘合剂B和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与1.9份的二乙醇胺和2.5份的单乙醇胺(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂B溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例12在容器中将36.1份的丙烯酸类粘合剂B和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与5份的二异丙醇胺、1.9份的二乙醇胺和5份的甘油(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂B溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例13在容器中将35.5份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与5份的二异丙醇胺、2.5份的单乙醇胺和5份的甘油(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
比较例14在容器中将38.6份的丙烯酸类粘合剂A和40份的肉豆蔻酸异丙酯混合并搅拌，得到均一混合物。在不同的容器中，在搅拌下将12份的盐酸司来吉兰与1.9份的二乙醇胺、2.5份的单乙醇胺和5份的甘油(都为异丙醇溶液，控制在10重量％)混合。然后，将其加入到先前的丙烯酸类粘合剂A溶液中并搅拌。向其中加入0.3份(相对于粘合剂固体含量)的(乙酰乙酸乙酯)二异丙醇铝，并通过向其中加入乙酸乙酯以控制得到的混合物的粘度。将其以与实施例5中相同的方法处理，得到包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂。
实验例对在上述实施例和比较例中生产的包含盐酸司来吉兰的经皮吸收型药物制剂进行如实验例1中所述的凝胶含量测量试验和如实验例2中所述的浸渍试验。结果在表2中给出。
表2

表2中的结果证实类型1的凝胶含量的数据表明试验样品似乎可保持其交联结构。然而，随着将汗液组分乳酸加入到乙酸乙酯的类型2的试验中，在假定将制剂施用于皮肤的实际应用时，实施例5到8的样品保持超过50％的值，但是比类型1的试验值低。从浸渍前后的试验数据可以理解，已经证实，只要粘合层保持如这些实施例中的凝胶含量水平，则粘合层不会发生内聚破坏。
即使当粘合层中盐酸司来吉兰的浓度增加时，这些实施例中的制剂仍然保持状态，没有经历内聚破坏。与此相反，已经证实，即使在其中加入高达其上限的醇胺和甘油代替氢氧化钠的比较例的制剂中，使用类型2的试验中的凝胶含量没有增加，或者说，这些比较例的制剂中的添加剂无效。
本申请基于2005年6月6日提交的日本专利申请JP 2005-165051，其全部内容被并入本文作为参考。
权利要求
1.经皮吸收型药物制剂，包括载体；和粘合层，该粘合层含有金属氯化物、粘合剂、以及(-)-(R)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基苯乙胺及其盐酸盐中的至少一种，其中粘合层经历交联处理。
2.权利要求1所述的经皮吸收型药物制剂，其中交联处理通过金属螯形化合物进行。
3.权利要求1所述的经皮吸收型药物制剂，其中粘合剂包括丙烯酸类聚合物粘合剂。
4.权利要求1所述的经皮吸收型药物制剂，其中粘合层含有液体增塑剂。
5.权利要求4所述的经皮吸收型药物制剂，其中液体增塑剂为含12-16个碳原子的高级脂肪酸和含1-4个碳原子的低级一元醇的脂肪酸酯。
全文摘要
本发明提供了用于经皮给用司来吉兰和/或盐酸司来吉兰的稳定的经皮吸收型药物制剂，该药物制剂即使在使用期间由出汗产生的汗液组分的存在下也不发生粘合层的内聚力降低，并且该药物制剂避免了内聚破坏和当剥离时发生的粘合剂残留。本发明公开了经皮吸收型药物制剂，包括载体；和粘合层，该粘合层包含金属氯化物、粘合剂、以及(－)－(R)－N，α－二甲基－N－2－丙炔基苯乙胺及其盐酸盐中的至少一种，其中粘合层经历交联处理。
文档编号A61K47/30GK1875952SQ200610093569
公开日2006年12月13日 申请日期2006年6月6日 优先权日2005年6月6日
发明者井之阪敬悟, 村冈崇光, 岩男美宏, 高田明生, 津田敏亘, 关谷纯一 申请人:日东电工株式会社, 藤本株式会社