专利名称：1－糠基－3－取代吲哚啉－2－酮衍生物、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物合成领域，涉及1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，制备方法和应用。具体涉及一种3位有芳香亚甲基、碳氮双键或碳氧双键取代的1-(5-取代糠基)吲哚啉-2-酮类化合物的衍生物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术：
抗生素的出现开辟了医疗革命的新时代，然而随着抗生素在全球的普及和滥用，无论革兰氏阳性菌或阴性菌均已出现耐药趋向，革兰氏阳性细菌的耐药问题更为严重。一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、绿脓杆菌等；而病毒与深部真菌等感染仍然缺乏良好的防治药物。而且随着抗肿瘤药、免疫抑制剂等的广泛应用，器官移植的大量开展以及艾滋病的流行，急性侵袭性真菌感染(IFI)的发病率却呈逐渐升高的趋势。这些情况的出现，迫切要求不断地提供新型抗菌药物，并对已有的抗菌药物发展策略提出了挑战。世界许多制药公司都在积极寻找能对付耐药菌的新型药物。继续寻找抗真菌药物的先导化合物，对于开发广谱、高效、低毒的抗真菌药物具有实际意义。
目前研究者所关注的具有抗真菌活性的化合物结构各异。人们很早就注意到吲哚啉-2-酮类化合物的抗菌活性。有研究报道吲哚啉-2-酮类化合物是一类2型莽草酸激酶的抑制剂。吲哚啉-2-酮类化合物可以通过莽草酸途径影响芳香氨基酸的生物合成而用来治疗或预防生物体的感染。另有研究者对从Vicia faba中提取得到的呋喃-2-丙烯酸甲酯的衍生物的抗真菌活性进行了评价，确证了这一类化合物具有抗真菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供具有良好的抗真菌活性的新型吲哚类化合物1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，具体涉及一种3位有芳香亚甲基、碳氮双键或碳氧双键取代的1-(5-取代糠基)吲哚啉-2-酮类化合物及其类似物。
本发明的另一目的是提供上述1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物的制备方法。
本发明所述的吲哚啉-2-酮类化合物具有下述通式(I)的结构 其中R1＝CHR4，NR5，O，其中，R4＝苯基，4-甲氧基苯基，4-硝基苯基，3-硝基苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，肉桂基，吲哚-3-基；R5＝-NHC(S)NH2；R2＝H，CH3，Br；R3＝O，吲哚啉-2-酮环，罗丹宁环。
本发明新型化合物初步药效学研究，通过体外抗稻瘟霉菌实验，部分化合物显示了良好的活性，可进一步制备新型抗真菌药物。
本发明的优选化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49的结构
本发明通过下述方法和过程制备化合物1或2 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮(化合物1或2)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物3或4 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与对甲氧基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮(化合物3或4)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物5或6 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与对硝基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮(化合物5和6)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物7或8
采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与间硝基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮(化合物7或8)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物9或10 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与对溴苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮(化合物9或10)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物11或12
采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与间溴苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮(化合物11或12)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物13或14 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与肉桂醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮(化合物13或14)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物15
采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与吲哚-3-甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)吲哚啉-2-酮(化合物15)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物16或17 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物16或17)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物18或19
采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与对甲氧基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物18或19)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物20或21 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与对硝基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物20或21)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物22或23
采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与间硝基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物22或23)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物24或25 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与对溴苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物24或25)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物26或27
采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与间溴苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物26或27)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物28或29 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与肉桂醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物28或29)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物30
采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与吲哚-3-甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮(化合物30)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物31或32 采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物31或32)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物33或34
采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与对甲氧基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物33或34)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物35或36 采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与对硝基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物35或36)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物37或38
采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与间硝基苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物37或38)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物39或40 采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与对溴苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物39或40)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物41和42
采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与间溴苯甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物41或42)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物43或44 采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与肉桂醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到(Z)-和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物43或44)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物45
采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与吲哚-3-甲醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮(化合物45)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物46 采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合得到吲哚醌，进而与氯甲基呋喃甲醛进行烃化反应得到1-(5-甲酰基糠基)吲哚醌(化合物46)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物47 化合物46在乙醇溶液中和罗丹宁缩合得到1-(罗丹宁-5-烯基糠基)吲哚醌(化合物47)。
本发明通过下述方法和过程制备化合物48
化合物46在乙醇溶液中和吲哚啉-2-酮缩合得到化合物48。
本发明通过下述方法和过程制备化合物49 化合物48在苯溶液中和硫代氨基脲缩合得到化合物49。
本发明所涉及的上述3位有芳香亚甲基、碳氮双键或碳氧双键取代的1-(4-取代糠基)吲哚啉-2-酮衍生物经初步药效学研究(稻瘟霉菌活性测试)，结果显示所述化合物具有较好的抗稻瘟霉菌活性，进而可以开发为抗真菌药物。其中化合物1的稻瘟霉菌的最小抑制浓度(MIC)为1.56μg/ml；化合物2的MIC值为12.5μg/ml；化合物3的MIC值为5.6μg/ml；化合物4的MIC值为15.6μg/ml；化合物5的MIC值为100μg/ml；化合物6的MIC值为6.25μg/ml；化合物7的MIC值为12.5μg/ml；化合物8的MIC值为6.25μg/ml；化合物9的MIC值为3.12μg/ml；化合物10的MIC值为6.25μg/ml；化合物11的MIC值为0.78μg/ml；化合物12的MIC值为1.56μg/ml；化合物13的MIC值为6.25μg/ml；化合物14的MIC值为6.25μg/ml；化合物15的MIC值为3.12μg/ml；化合物16的MIC值为1.56μg/ml；化合物17的MIC值为3.12μg/ml；化合物18的MIC值为12.5μg/ml；化合物19的MIC值为25μg/ml；化合物20的MIC值为25μg/ml；化合物21的MIC值为12.5μg/ml；化合物22的MIC值为6.25μg/ml；化合物23的MIC值为6.25μg/ml；化合物24的MIC值为6.25μg/ml；化合物25的MIC值为6.25μg/ml；化合物26的MIC值为3.12g/ml；化合物27的MIC值为3.12μg/ml；化合物28的MIC值为100μg/ml；化合物29的MIC值为25μg/ml；化合物30的MIC值为100μg/ml；化合物31的MIC值为1.56μg/ml；化合物32的MIC值为1.56μg/ml；化合物33的MIC值为3.12μg/ml；化合物34的MIC值为3.12μg/ml；化合物35的MIC值为25μg/ml；化合物36的MIC值为6.25μg/ml；化合物37的MIC值为6.25μg/ml；化合物38的MIC值为6.25μg/ml，化合物39的MIC值为3.12μg/ml；化合物40的MIC值为3.12μg/ml；化合物41的MIC值为1.56μg/ml；化合物42的MIC值为3.12μg/ml；化合物43的MIC值为12.5μg/ml；化合物44的MIC值为6.25μg/ml；化合物45的MIC值为25μg/ml；化合物46-49的MIC值大于100μg/ml。阳性对照物灰黄霉素(Griseofulvin)的MIC值为50.0μg/ml。
具体实施例方式实施例1合成化合物1或2，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮150mg(1.13mmol)，苯甲醛143mg(1.35mmol)，2.5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色针晶析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体170mg(68％)，m.p.178-179℃(文献175-176℃)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮150mg(0.68mmol)，碳酸钾140mg(1.02mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)3ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛147mg(1.02mmol)和碘化钾10mg，继续反应，20小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得400mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮65mg，收率29％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.28(2H，dd，J＝7.82，7.04Hz，Ar-H)，7.61(1H，s，CH)，7.57(1H，d，J＝7.43Hz，Ar-H)，7.49-7.42(3H，m，Ar-H)，7.28(1H，ddd，J＝7.83，7.82，1.17Hz，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，7.10(1H，ddd，J＝7.43，7.82，1.17Hz，Ar-H)，6.91(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.06(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+330。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮65mg，收率29％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.91(1H，s，CH)，7.68-7.65(3H，m，Ar-H)，7.50-7.44(3H，m，Ar-H)，7.26(1H，t，J＝7.43，7.83Hz，Ar-H)，7.18(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.93-6.90(2H，m，Ar-H)，6.48(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.07(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+330。
实施例2合成化合物2，(Z)1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和化合物3，(E)1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮。
1)合成3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮150mg(1.13mmol)，对甲氧基苯甲醛194mg(1.35mmol)，2.5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色针晶析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体160mg(56％)，m.p.162-163℃(文献163℃)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮。
向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮130mg(0.52mmol)，碳酸钾86mg(0.62mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)3ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛89mg(0.62mmol)和碘化钾10mg，继续反应，20小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得200mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮40mg，收率21％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.57(1H，s，CHO)，8.39(2H，d，J＝8.60Hz，Ar-H)，7.55(1H，s，CH)，7.54(1H，d，J＝7.44Hz，Ar-H)，7.24(1H，t，J＝6.65，7.82Hz，Ar-H)，7.16(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.08(1H，t，J＝7.43，7.82Hz，Ar-H)，6.97(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，6.89(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.44(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.06(2H，s，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)。ESI-MS m/z[M+H]+360。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮60mg，收率32％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.86(1H，s，CH)，7.79(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.67(2H，d，J＝8.60Hz，Ar-H)，7.25(1H，t，J＝7.43，7.83Hz，Ar-H)，7.18(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.00(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，6.94(1H，t，J＝7.44，7.82Hz，Ar-H)，6.90(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.47(1H，d，J＝3.13Hz，furan-H)，5.07(2H，s，CH2)，3.89(3H，s，OCH3)。ESI-MS m/z[M+H]+360。
实施例3合成化合物5，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和6，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮200mg(1.5mmol)，对硝基苯甲醛227mg(1.5mmol)，2.5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有橙红色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙红色固体290mg(72％)，m.p.243-244℃(文献240-243℃)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮200mg(0.75mmol)，碳酸钾156mg(1.13mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)3ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛162mg(1.13mmol)和碘化钾20mg，继续反应，20小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得400mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮30mg，收率11％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，8.35(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，8.67(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.59(1H，s，CH)，7.58(1H，d，J＝7.05Hz，Ar-H)，7.24(1H，t，J＝7.82，7.44Hz，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.12(1H，t，J＝7.43，7.44Hz，Ar-H)，6.95(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.49(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+375，[M+Na]+397。得到产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮40mg，收率14％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，8.34(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.85(1H，s，CH)，7.80(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.46(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.31(1H，t，J＝7.83，7.82Hz，Ar-H)，7.18(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.94(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.92(1H，t，J＝7.82，7.43Hz，Ar-H)，6.51(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.06(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H2O]+392，[M+Na]+397。
实施例4合成化合物7，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和8，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮300mg(2.26mmol)，间硝基苯甲醛341mg(2.26mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有橙红色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙红色固体500mg(83％)，m.p.239-240℃(文献255-257℃，227℃)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮400mg(1.5mmol)，碳酸钾312mg(2.26mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)6ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛325mg(2.26mmol)和碘化钾40mg，继续反应，20小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得700mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮85mg，收率15％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，9.12(1H，t，J＝1.96Hz，Ar-H)，8.57(1H，dd，J＝7.83，7.05，0.78Hz，Ar-H)，8.26(1H，dt，J＝8.22，1.58，0.79Hz，Ar-H)，7.63(1H，t，J＝7.83，8.21Hz，Ar-H)，7.59(1H，s，CH)，7.58(1H，d，J＝7.05Hz，Ar-H)，7.33(1H，t，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.12(1H，t，J＝7.43，7.82Hz，Ar-H)，6.94(IH，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.49(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+375，[M+Na]+397。得到产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)吲哚啉-2-酮70mg，收率13％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，8.52(1H，s，Ar-H)，8.30(1H，dd，J＝8.21，1.96Hz，Ar-H)，7.94(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.85(1H，s，CH)，7.68(1H，t，J＝7.83，8.2lHz，Ar-H)，7.46(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.31(1H，t，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.19(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.94(1H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，6.93(1H，t，J＝7.44，7.82Hz，Ar-H)，6.50(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.07(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+375，[M+Na]+397。
实施例5合成化合物9，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和化合物10，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮200mg(1.5mmol)，对溴苯甲醛278mg(1.5mmol)，2.5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体280mg(62％)，m.p.201-202℃(文献195-196℃)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮200mg(0.67mmol)，碳酸钾138mg(1.00mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)3ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛144mg(1.00mmol)和碘化钾20mg，继续反应，20小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得260mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮45mg，收率17％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.16(2H，d，J＝8.70Hz，Ar-H)，7.57(2H，d，J＝8.64Hz，Ar-H)，7.55(1H，d，J＝7.58Hz，Ar-H)，7.50(1H，s，CH)，7.29(1H，ddd，J＝7.78，7.70，1.08Hz，Ar-H)，7.16(1H，d，J＝3.57Hz，furan-H)，7.09(1H，ddd，J＝7.63，7.58，0.88Hz，Ar-H)，6.91(1H，d，J＝7.87Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝3.57Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+408。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮，30mg，收率11％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.79(1H，s，CH)，7.63-7.58(1H，m，Ar-H)，7.61(2H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，7.52(2H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.27(1H，m，Ar-H)，7.18(1H，d，J＝3.13Hz，furan-H)，6.92(2H，m，Ar-H)，6.48(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.06(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+408。
实施例6合成化合物11，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和化合物12，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮350mg(2.63mmol)，间溴苯甲醛487mg(2.63mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体650mg(82％)，m.p.140-141℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮400mg(1.34mmol)，碳酸钾368mg(2.66mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)6ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛386mg(2.66mmol)和碘化钾40mg，继续反应，20小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得800mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮25mg，收率4.5％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.48(1H，s，Ar-H)，8.18(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.55(2H，d，J＝7.44Hz，Ar-H)，7.49(1H，s，CH)，7.35-7.27(2H，m，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.10(1H，t，J＝7.43，7.83Hz，Ar-H)，6.91(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.47(1H，d，J＝3.13Hz，furan-H)，5.06(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+408。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)吲哚啉-2-酮140mg，收率26％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，7.81(1H，s，CH)，7.78(1H，s，Ar-H)，7.58-7.56(3H，m，Ar-H)，7.36(1H，t，J＝8.22，7.82Hz，Ar-H)，7.28(1H，t，J＝7.83，7.82，1.18Hz，Ar-H)，7.18(1H，d，J＝3.91Hz，furan-H)，6.94(1H，t，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.92(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.48(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，5.06(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+408。
实施例7合成化合物13，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮和化合物14，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮300mg(2.26mmol)，肉桂醛298mg(2.26mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有橙红色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物红色固体350mg(63％)(Z式和E式混合物)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮200mg(0.81mmol)，碳酸钾224mg(1.62mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)3ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛234mg(1.62mmol)和碘化钾20mg，继续反应，20小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮50mg，收率17.4％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.60(1H，dd，J＝15.65，11.74Hz，CH)，7.61(2H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，7.48(1H，d，J＝7.43Hz，Ar-H)，7.40-7.31(3H，m，Ar-H)，7.34(1H，d，J＝11.73Hz，CH)，7.23(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.06(1H，d，J＝15.65Hz，CH)，7.06(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.88(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.45(1H，d，J＝3.92Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+356。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基吲哚啉-2-酮30mg，收率10.5％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.76(1H，d，J＝7.44Hz，indole-H)，7.67(1H，dd，J＝15.26，12.52Hz，CH)，7.60(2H，d，J＝8.60Hz，indole-H)，7.56(1H，d，J＝12.52Hz，CH)，7.45-7.37(3H，m，Ar-H)，7.28(1H，ddd，J＝7.83，7.43，1.18Hz，indole-H)，7.20(1H，d，14.87Hz，CH)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.12(1H，ddd，J＝7.43，7.83，1.18Hz，indole-H)，6.92(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.44(1H，d，J＝3.92Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+356。
实施例8合成化合物15，1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-吲哚亚甲基)吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入吲哚啉-2-酮300mg(2.26mmol)，吲哚-3-甲醛328mg(2.26mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体420mg(72％)，m.p.229-230℃(文献225℃)。
2)1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-吲哚亚甲基)吲哚啉-2-酮350mg(1.35mmol)，碳酸钾371mg(2.69mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)6ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛389mg(2.69mmol)和碘化钾40mg，继续反应，10小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得600mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)，得到产物1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)吲哚啉-2-酮240mg，收率48％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，9.52(1H，s，NH)，7.95(1H，s，CH)，7.95-7.92(1H，m，Ar-H)，7.82(1H，s，Ar-H)，7.63(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.44-7.40(1H，m，Ar-H)，7.36-7.32(2H，m，Ar-H)，7.19(1H，d，J＝7.83Hz，Ar＝H)，7.15(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.08(1H，t，J＝7.82，7.44Hz，Ar-H)，6.89(1H，d，J＝7.43Hz，Ar-H)，6.33(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.50(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+369。
实施例9合成化合物16，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮和化合物17，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮300mg(1.42mmol)，苯甲醛180mg(1.70mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体340mg(80％)，m.p.212-213℃(文献214℃)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮300mg(1.0mmol)，碳酸钾276mg(2.0mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)4ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛289mg(2.0mmol)和碘化钾30mg，继续反应，10小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮30mg，收率7％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.30-8.27(2H，m，Ar-H)，7.68(1H，s，Ar-H)，7.59(1H，s，CH)，7.49-7.46(3H，m，Ar-H)，7.39(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，7.17(1H，d，J＝2.74Hz，furan-H)，6.81(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，6.46(1H，d，J＝2.74Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MSm/z[M]+408。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮30mg，收率7％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，7.96(1H，s，CH)，7.78(1H，d，J＝1.96Hz，indole-H)，7.65-7.62(2H，m，Ar-H)，7.54-7.47(3H，m，Ar-H)，7.38(1H，dd，J＝8.61，8.21Hz，indole-H)，7.19(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.81(1H，d，J＝8.21Hz，indole-H)，6.48(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+408。
实施例10合成化合物18，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和化合物19，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.89mmol)，对甲氧基苯甲醛324mg(2.26mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体560mg(90％)，m.p.229-230℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮500mg(1.52mmol)，碳酸钾313mg(2.27mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛328mg(2.27mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得600mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮130mg，收率20％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.39(2H，d，J＝9.00Hz，Ar-H)，7.65(1H，d，J＝1.95Hz，indole-H)，7.52(1H，s，CH)，7.35(1H，dd，J＝8.61，8.22，1.95Hz，indole-H)，7.16(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.98(2H，d，J＝9.00Hz，Ar-H)，6.78(1H，d，J＝8.60Hz，indole-H)，6.44(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)，3.89(3H，s，OCH3)。ESI-MS m/z[M]+438，[M+2]+440。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮80mg，收率12％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.91(1H，d，J＝1.95Hz，indole-H)，7.89(1H，s，CH)，7.65(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.37(1H，dd，J＝8.61，8.21，1.96Hz，indole-H)，7.1 8(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.03(2H，d，J＝9.00Hz，Ar-H)，6.81(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，6.46(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)，3.91(3H，s，OCH3)。ESI-MS m/z[M]+438，[M+2]+440。
实施例11合成化合物20，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和化合物21，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.89mmol)，对硝基苯甲醛313mg(2.08mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙色固体630mg(97％)，m.p.274-275℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.56mmol)，碳酸钾240mg(1。74mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛25lmg(1。74mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮40mg，收率5.7％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.35(2H，d，J＝9.00Hz，Ar-H)，8.28(2H，d，J＝9.00Hz，Ar-H)，7.69(1H，d，J＝1.95Hz，indole-H)，7.57(1H，s，CH)，7.45(1H，dd，J＝8.61，8.60，1.95Hz，indole-H)，7.18(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.85(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，6.49(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.01(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+453。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮40mg，收率5.7％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，8.37(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.89(1H，s，CH)，7.78(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.57(1H，d，J＝1.57Hz，indole-H)，7.43(1H，dd，J＝8.61，8.60，1.95Hz，indole-H)，7.19(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.85(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，6.51(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MSm/z[M+Na+H]+477。
实施例12合成化合物22，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和化合物23，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.89mmol)，间硝基苯甲醛313mg(2.08mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙色固640mg(98％)，m.p.275-276℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.56mmol)，碳酸钾240mg(1.74mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛251mg(1.74mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮30mg，收率4％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，9.17(1H，t，J＝1.96Hz，Ar-H)，8.53(1H，dd，J＝7.82，0.78Hz，Ar-H)，8.29(1H，dq，J＝8.22，2.35Hz，Ar-H)，7.70(1H，d，J＝1.96Hz，indole-H)，7.64(1H，t，J＝8.22Hz，Ar-H)，7.58(1H，s，CH)，7.44(1H，dd，J＝8.22，8.21，1.96Hz，indole-H)，7.18(1H，d，J＝3.91Hz，furan-H)，6.85(1H，d，J＝8.21Hz，indole-H)，6.49(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+Na+H]+477。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮10mg，收率1.4％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，8.48(1H，s，Ar-H)，8.33(1H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.94(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.90(1H，s，CH)，7.72(1H，t，J＝8.21，7.83Hz，Ar-H)，7.57(1H，d，J＝1.57Hz，indole-H)，7.43(1H，dd，J＝8.61，8.22，1.57Hz，indole-H)，7.19(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.85(1H，d，J＝8.21Hz，indole-H)，6.51(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H2O+H]+472。
实施例13合成化合物24，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和化合物25，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.89mmol)，对溴苯甲醛384mg(2.08mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体630mg(87％)，m.p.241℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.04mmol)，碳酸钾215mg(1.56mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛225mg(1.56mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮40mg，收率8％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.17(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.66(1H，d，J＝1.95Hz，indole-H)，7.59(2H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.48(1H，s，CH)，7.40(1H，dd，J＝8.22，1.96Hz，indole-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.82(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，6.46(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.02(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+488。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮20mg，收率4％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.83(1H，s，CH)，7.73(1H，d，J＝1.95Hz，indole-H)，7.65(2H，d，J＝8.60Hz，Ar-H)，7.50(2H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.40(1H，dd，J＝8.21，1.95Hz，indole-H)，7.18(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.82(1H，d，J＝8.61Hz，indole-H)，6.49(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+488。
实施例14合成化合物18，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和化合物19，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮340mg(1.60mmol)，间溴苯甲醛326mg(1.76mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物桔黄色固体560mg(91％)，m.p.234-236℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.04mmol)，碳酸钾215mg(1.56mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛225mg(1.56mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮40mg，收率8％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.51(1H，d，J＝1.17Hz，Ar-H)，8.16(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.65(1H，d，J＝1.57Hz，indole-H)，7.57(1H，dd，J＝7.82，1.96Hz，Ar-H)，7.45(1H，s，CH)，7.40(1H，dd，J＝8.22，1.57Hz，indole-H)，7.33(1H，t，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.91Hz，furan-H)，6.81(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，6.47(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.02(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+488。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮20mg，收率4％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，7.85(1H，s，CH)，7.76(1H，s，Ar-H)，7.70(1H，d，J＝1.96Hz，indole-H)，7.61(1H，dd，J＝8.21，0.78Hz，Ar-H)，7.55(1H，dt，J＝7.82，0.78Hz，Ar-H)，7.40(1H，d，J＝8.61Hz，indole-H)，7.39(1H，t，J＝8.2lHz，Ar-H)，7.18(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.82(1H，d，J＝8.61Hz，indole-H)，6.48(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M+H]+488。
实施例15合成化合物28，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮和化合物29，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.89mmol)，肉桂醛299mg(2.26mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物红色固体150mg(25％)(Z式和E式混合物)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-肉桂苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮150mg(0.46mmol)，碳酸钾96mg(0.69mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)4ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛100mg(0.69mmol)和碘化钾7mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得200mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮50mg，收率25％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，8.56(1H，dd，J＝15.65，1.74Hz，CH)，7.62(2H，dd，J＝8.22，7.43Hz，Ar-H)，7.58(1H，d，J＝1.95Hz，indole-H)，7.42-7.34(3H，m，Ar-H)，7.36(1H，d，J＝16.43Hz，CH)，7.35(1H，d，J＝8.61Hz，indole-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.09(1H，d，J＝15.65Hz，CH)，6.78(1H，d，J＝8.61Hz，indole-H)，6.45(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.02(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+434。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮30mg，收率15％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，7.80(1H，s，indole-H)，7.60(2H，d，J＝7.04Hz，Ar-H)，7.57(1H，d，J＝15.65Hz，CH)，7.53(1H，d，J＝14.87Hz，CH)，7.46-7.34(4H，m，Ar-H)，7.22(1H，d，J＝13.30Hz，CH)，7.16(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，6.80(1H，d，J＝8.61Hz，indole-H)，6.43(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.02(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+434。
实施例16合成化合物30，1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.89mmol)，吲哚-3-甲醛328mg(2.26mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙色固体500mg(83％)，m.p.286-287℃(无文献报导)。
2)1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮400mg(1.18mmol)，碳酸钾244mg(1.77mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛256mg(1.77mmol)和碘化钾20mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)，得到产物1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-溴吲哚啉-2-酮20mg，收率4％。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.67(1H，s，NH)，9.52(1H，s，CHO)，9.50(1H，s，indole-H-2’)，8.31(1H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，8.24(1H，s，CH)，8.20(1H，s，Ar-H)，7.59(1H，d，J＝7.44Hz，Ar-H)，7.49(1H，d，J＝1.17Hz，Ar-H)，7.32-7.27(3H，m，Ar-H)，6.80(1H，d，J＝3.91Hz，furan-H)，6.79(1H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，5.77(2H，s，CH2)。ESI-MS m/z[M]+447。
实施例17合成化合物31，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮和化合物32，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-苯亚甲基-5-溴吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(2.04mmol)，苯甲醛260mg(2.45mmol)，4ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体370mg(77％)，m.p.193-194℃(文献182℃)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(1.28mmol)，碳酸钾264mg(1.91mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛277mg(1.91mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得400mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮50mg，收率11％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.28(2H，dd，J＝7.63，1.95Hz，Ar-H)，7.58(1H，s，CH)，7.48-7.43(3H，m，Ar-H)，7.39(1H，s，Ar-H)，7.16(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，7.09(1H，dd，J＝8.02，7.83Hz，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.44(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.03(2H，s，CH2)，2.38(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+344。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮160mg，36％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.88(1H，s，CH)，7.66(2H，dd，J＝7.24，0.79Hz，Ar-H)，7.51-7.45(4H，m，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.72，furan-H)，7.06(1H，dd，J＝8.02Hz，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝8.02Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝3.72Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)，2.22(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+344。
实施例18合成化合物33，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和化合物34，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮400mg(2.72mmol)，对甲氧基苯甲醛444mg(3.27mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙色固体560mg(90％)，m.p.178-180℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(1.13mmol)，碳酸钾234mg(1.70mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛245mg(1.70mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮200mg，收率47％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.38(2H，d，J＝8.80Hz，Ar-H)，7.53(1H，s，CH)，7.37(1H，s，Ar-H)，7.15(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.06(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.98(2H，d，J＝9.00Hz，Ar-H)，6.78(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.43(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，2.38(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+374。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮100mg，24％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.83(1H，s，CH)，7.67(2H，d，J＝8.80Hz，Ar-H)，7.62(1H，d，J＝0.98Hz，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，7.06(1H，dd，J＝8.02，7.83，0.98Hz，Ar-H)，7.01(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝8.02Hz，Ar-H)，6.45(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)，3.90(3H，s，OCH3)，2.26(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+374。
实施例19合成化合物35，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和化合物36，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(2.04mmol)，对硝基苯甲醛370mg(2.45mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物红色固体540mg(95％)，m.p.282-284℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(1.07mmol)，碳酸钾222mg(1.61mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛232mg(1.61mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮80mg，收率19％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.34(2H，d，J＝8.80Hz，Ar-H)，8.26(2H，d，J＝9.00Hz，Ar-H)，7.55(1H，s，CH)，7.39(1H，s，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.14(1H，d，J＝8.02Hz，Ar-H)，6.82(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.47(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.01(2H，s，CH2)，2.38(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+389。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮20mg，收率5％。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.49(1H，s，CHO)，8.37(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.98(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.79(1H，s，CH)，7.48(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.28(1H，s，Ar-H)，7.15(1H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，7.04(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.75(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，5.10(2H，s，CH2)，2.15(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+389411。
实施例20合成化合物37，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和化合物38，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(2.04mmol)，间硝基苯甲醛370mg(2.45mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙红色固体490mg(86％)，m.p.215-217℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮400mg(1.13mmol)，碳酸钾295mg(2.14mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛310mg(2.14mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得600mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮30mg，收率5％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，9.11(1H，s，Ar-H)，8.59(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，8.27(1H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.62(1H，t，J＝8.22，7.82Hz，Ar-H)，7.56(1H，s，CH)，7.41(1H，s，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.91Hz，furan-H)，7.13(1H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，6.82(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.47(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.03(2H，s，CH2)，2.39(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+389。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-硝基苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮35mg，5％。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，8.57(1H，s，Ar-H)，8.30(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.94(1H，d，J＝7.43，Ar-H)，7.82(1H，s，CH)，7.68(1H，t，J＝7.83，7.82Hz，Ar-H)，7.34(1H，s，Ar-H)，7.19(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.11(1H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，6.82(1H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，6.49(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)，2.21(3H，s，CH3).ESI-MS m/z[M+H]+389。
实施例21合成化合物39，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和化合物40，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮400mg(2.72mmol)，对溴苯甲醛604mg(3.27mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体720mg(84％)，m.p.234-235℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(0.96mmol)，碳酸钾198mg(1.43mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛207mg(1.43mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得400mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮50mg，收率12％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，8.16(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.57(2H，d，J＝8.61Hz，Ar-H)，7.48(1H，s，CH)，7.37(1H，s，Ar-H)，716(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.09(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝7.83，Ar-H)，6.45(1H，d，J＝3.53Hz，furan-H)，5.02(2H，s，CH2)，2.37(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M]+422。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(4-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮110mg，收率27％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.77(1H，s，CH)，7.62(2H，d，J＝8.60Hz，Ar-H)，7.53(2H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.43(1H，s，Ar-H)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.08(1H，d，J＝7.43，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝3.92Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)，2.24(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M]+422。
实施例22合成化合物41，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和化合物42，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮1)合成3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(2.04mol)，间溴苯甲醛453mg(2.45mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体520mg(81％)，m.p.212-213℃(无文献报导)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮450mg(1.43mmol)，碳酸钾297mg(2.15mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛311mg(2.15mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得600mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮60mg，收率10％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.48(1H，t，J＝1.95，1.57Hz，Ar-H)，8.18(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，7.55(1H，dt，J＝8.22，1.95，0.78Hz，Ar-H)，7.46(1H，s，CH)，7.37(1H，s，Ar-H)，7.32(1H，t，J＝8.22，7.82Hz，Ar-H)，7.16(1H，d，J＝3.52，furan-H)，7.10(1H，d，J＝7.83Hz，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，6.45(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.03(2H，s，CH2)，2.37(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M]+422。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-溴苯亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮110mg，收率18％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.82(1H，s，Ar-H)，7.77(1H，s，CH)，7.57(1H，t，J＝7.83，7.43Hz，Ar-H)，7.41(1H，s，Ar-H)，7.36(1H，t，J＝8.21，7.83Hz，Ar-H)，7.18(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.08(1H，d，J＝7.83，Ar-H)，6.79(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.46(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.04(2H，s，CH2)，2.23(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M]+422。
实施例23合成化合物43，(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮和化合物44，(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮
1)合成3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮400mg(2.72mmol)，肉桂醛432mg(3.27mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物深红色固体400mg(56％)(Z式和E式混合物)。
2)(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮和(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-肉桂苯亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮400mg(1.53mmol)，碳酸钾415mg(2.87mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛396mg(2.87mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得600mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物(Z)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮30mg，收率5％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，8.59(1H，dd，J＝15.65，1.74Hz，CH)，7.62(2H，d，J＝8.21Hz，Ar-H)，7.40-7.32(4H，m，Ar-H)，7.33(1H，d，J＝16.04Hz，CH)，7.17(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.05(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.04(1H，d，J＝15.65Hz，CH)，6.77(1H，d，J＝7.83，Ar-H)，6.44(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.02(2H，s，CH2)，2.36(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+370。产物(E)-1-(5-甲酰基糠基)-3-肉桂亚甲基-5-甲基吲哚啉-2-酮40mg，收率7％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.58(1H，s，CHO)，7.65(1H，dd，J＝14.87，12.13Hz，CH)，7.61(2H，d，J＝6.65Hz，Ar-H)，7.54(1H，s，indole-H)，7.53(1H，d，J＝12.13Hz，CH)，7.46-7.38(3H，m，Ar-H)，7.19(1H，d，J＝14.87Hz，CH)，7.16(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.08(1H，d，J＝8.22Hz，indole-H)，6.79(1H，d，J＝8.21，indole-H)，6.42(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.03(2H，s，CH2)，2.42(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+370。
实施例24合成化合物45，1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮
1)合成3-(3-吲哚亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入5-甲基吲哚啉-2-酮300mg(2.04mmol)，吲哚-3-甲醛355mg(2.45mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应2h。后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄色固体420mg(75％)，m.p.252-254℃(无文献报导)。
2)1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮向25ml圆底烧瓶中加入3-(3-吲哚亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮350mg(1.23mmol)，碳酸钾264mg(1.92mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)8ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛277mg(1.92mmol)和碘化钾30mg，继续反应，4小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入30ml水，以乙酸乙酯(15ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得500mg粗品。粗品以硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，得到产物1-(5-甲酰基糠基)-3-(3-吲哚亚甲基)-5-甲基吲哚啉-2-酮130mg，收率27％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.60(1H，s，CHO)，9.51(1H，s，NH)，7.97(1H，dd，J＝7.04Hz，Ar-H)，7.93(1H，s，CH)，7.78(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.49(1H，s，Ar-H)，7.45(1H，s，Ar-H)，7.42(1H，dd，J＝8.22Hz，Ar-H)，7.36-7.32(2H，m，Ar-H)，7.15(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.01(1H，d，J＝8.22Hz，Ar-H)，6.78(1H，dd，J＝7.83，2.74Hz，Ar-H)，6.33(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.51(2H，s，CH2)，2.41(3H，s，CH3)。ESI-MS m/z[M+H]+383。
实施例25合成化合物46，1-(5-甲酰基糠基)吲哚醌向25ml圆底烧瓶中加入吲哚醌500mg(3.4mmol)，碳酸钾680mg(4.9mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)3ml，在室温下搅拌半小时后加入氯甲基呋喃甲醛540mg(3.74mmol)和碘化钾110mg，继续反应，12小时后TLC检验(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，显示反应结束。将反应液转移至分液漏斗中，并加入40ml水，以乙酸乙酯(25ml×3次)提取。合并有机层，以水(15ml×5次)和饱和食盐水(20ml×2次)洗涤。后以无水硫酸镁干燥，2h后过滤，将溶剂减压蒸掉，得800mg粗品。粗品以乙酸乙酯重结晶得到产物1-(4-甲酰基糠基)吲哚醌450mg，收率52％。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.59(1H，s，CHO)，7.64-7.59(2H，m，Ar-H)，7.20(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，7.16(1H，t，J＝7.82，7.44Hz，Ar-H)，7.03(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，6.57(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，4.99(2H，s，CH2)。
实施例26合成化合物47，1-(罗丹宁-5-烯基-糠基)吲哚醌向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入化合物46 330mg(1.29mmol)，罗丹宁150mg(1.13mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应1h。后TLC检验(展开剂氯仿∶甲醇＝100∶3)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有棕红色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物棕红色固体320mg(77％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.6(1H，br s，NH)，7.63(1H，dt，J＝7.83，7.43，1.57Hz，Ar-H)，7.57(1H，d，J＝7.43Hz，Ar-H)，7.37(1H，s，CH)，7.29(1H，d，J＝7.82Hz，Ar-H)，7.14(1H，t，J＝7.44，7.04Hz，Ar-H)，7.09(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，6.81(1H，d，J＝3.52Hz，furan-H)，5.05(2H，s，CH2)。
实施例27合成化合物48，1-(5-(吲哚啉-2酮-3-烯基)-糠基)吲哚醌向接有冷凝管的25ml圆底烧瓶中加入化合物46 330mg(1.29mmol)，吲哚啉-2酮150mg(1.13mmol)，5ml无水乙醇以及催化量哌啶，在氮气保护下搅拌加热至回流。反应1h。后TLC检验(展开剂氯仿∶甲醇＝100∶3)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有橙红色晶体析出，抽滤，用乙醇洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物橙红色固体400mg(96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.50(1H，brs，NH)，8.12(1H，d，J＝7.63Hz，Ar-H)，7.65(1H，ddd，J＝7.64，7.94Hz，Ar-H)，7.58(1H，dd，J＝7.33，6.72Hz，Ar-H)，7.28(1H，d，J＝7.94Hz，Ar-H)，7.22(1H，s，CH)，7.20(1H，d，J＝3.66Hz，furan＝H)，7.19(1H，d，J＝7.63Hz，Ar-H)，7.13(1H，t，J＝7.33Hz，Ar-H)，6.94(1H，d，J＝3.66Hz，furan-H)，6.82-6.78(2H，m，Ar-H)，5.17(2H，s，CH2)。
实施例28合成化合物49，1-(5-(吲哚啉-2酮-3-烯基)-糠基)-吲哚醌-3-硫代缩氨基脲在装有搅拌器和分水器的100mL圆底烧瓶中加入0.1g(0.27mmol)化合物48，0.027g(0.30mmol)硫代氨基脲，催化量的对甲苯磺酸和60mL苯，回流5h，后TLC检验(展开剂氯仿∶甲醇＝100∶3)，显示反应结束。将反应液冷却至室温，有黄色晶体析出，抽滤，用苯洗涤两次。后真空闭光干燥，得产物黄红色固体90mg(76％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.49(1H，br s，NH)，10.50(1H，s，NH)，8.96(2H，d，NH2)，8.08(1H，d，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.70(1H，d，J＝7.33Hz，Ar-H)，7.40(1H，t，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.28(1H，d，J＝7.80Hz，Ar-H)，7.21(1H，s，CH)，7.21(1H，d，J＝2.93Hz，furan＝H)，7.15(2H，t，J＝7.80.7.31Hz，Ar-H)，6.97(1H，d，J＝3.41Hz，furan-H)，6.86(1H，t，J＝7.80，7.31Hz，Ar-H)，6.70(1H，d，J＝7.80Hz，Ar-H)，5.25(2H，s，CH2)。
实施例29稻瘟霉菌活性测试实验采用宕崎成夫教授等建立的以稻瘟霉(Pyricularia oryzae)分生孢子变形、菌丝生长形态变异或抑制萌发为指标的生物活性检测方法，用于寻找抗真菌的活性成分。具体的活性指标的确定标准分为抑制活性(抑制孢子的萌发，孢子基本保持原有形态)、强活性(孢子不萌发，或萌发，或菌丝生长，但形态都发生严重变化)、变形活性(孢子萌发或菌丝生长，但形态发生中等强度的变化)、弱变形活性(菌丝生长，但生长状态异常)和无活性(菌丝生长正常)。
实验试剂及仪器稻瘟霉P-2b菌株，东京大学分子细胞生物学研究所提供。培养基为50％海水马铃薯葡萄糖培养基(1/2 PD)。倒置显微镜为上海光学仪器六厂产品。
将稻瘟霉P-2b菌株接种于斜面培养基(含酵母提取物0.2％，可溶性淀粉1％，琼脂2％)，在27℃培养12～14d，用适量无菌水刮取孢子，过滤除去菌丝，得到孢子悬浮液，然后加入2％酵母提取物，并用无菌水调节使得最终孢子浓度为4×104个/mL，孢子悬浮液中酵母提取物的浓度为0.02％。活性检测利用96孔细胞培养板进行。检测使用灰黄霉素(Griseofulvin)作为阳性对照物，96孔板的每一列测试一个样品，每个样品测试八个浓度，加好样的96孔板在27℃培养16h，然后用倒置显微镜观察孢子生长和菌丝变形的情况，以目标化合物不再抑制稻瘟霉生长作为判断终点，得到最小抑制浓度(MIC)。
表1是本发明化合物1～45的活性测试结果。
表1
结果表明，本发明中化合物均显示出较好的抗稻瘟霉菌的活性。其中化合物1(1.56)、2(12.5)、3(5.6)、4(15.6)、6(6.25)、7(12.5)、8(6.25)、9(3.12)、10(6.25)、11(0.78)、12(1.56)、13(6.25)、14(6.25)、15(3.12)、16(1.56)、17(3.12)、18(12.5)、19(25)、20(25)、21(12.5)、22(6.25)、23(6.25)、24(6.25)、25(6.25)、26(3.12)、27(3.12)、29(25)、31(1.56)、32(1.56)、33(3.12)、34(3.12)、35(25)、36(6.25)、37(6.25)、38(6.25)、39(3.12)、40(3.12)、41(1.56)、42(3.12)、43(12.5)、44(6.25)、45(25)的活性优于阳性对照灰黄霉素(50.0μg/mL)。其中，化合物11活性最优，达到0.78μg/mL。
权利要求
1.1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有通式(I)的结构， 其中R1＝CHR4，NR5，O，其中，R4＝苯基，4-甲氧基苯基，4-硝基苯基，3-硝基苯基，4-溴苯基，3-溴苯基，肉桂基，吲哚-3-基；R5-NHC(S)NH2；R2＝H，CH3，Br；R3＝O，吲哚啉-2-酮环，罗丹宁环。
2.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物1，
3.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物11，
4.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物13，
5.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物15，
6.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物22，
7.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物24，
8.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物33，
9.根据权利要求1所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物，其特征是具有下述结构的化合物36，
10.根据权利要求1或2或3或4或5所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物的制备方法，其特征是苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到吲哚啉-2-酮，进而与各种芳香醛或肉桂醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到相应的化合物1～15。
11.根据权利要求1或6或7所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物的制备方法，其特征是采用对甲苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原得到5-甲基吲哚啉-2-酮，进而与各种芳香醛或肉桂醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到相应的化合物16～30。
12.根据权利要求1或8或9所述的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物的制备方法，其特征是采用苯胺和水合氯醛、盐酸羟胺经过缩合、环合、还原、溴代得到5-溴吲哚啉-2-酮，进而与各种芳香醛或肉桂醛缩合再和氯甲基呋喃甲醛进行烃化得到相应的化合物31～45。
13.权利要求1的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物在制备抗稻瘟霉菌药物中的用途。
14.权利要求1的1-糠基-3-取代吲哚啉-2-酮衍生物在制备抗真菌药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物合成领域，涉及式(I)的新型吲哚啉－2－酮类化合物，具体涉及一种3位有芳香亚甲基、碳氮双键或碳氧双键取代的1－(5－取代糠基)吲哚啉－2－酮类化合物及其类似物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的新型吲哚啉－2－酮类化合物经稻瘟霉菌活性测试实验，结果显示所述化合物具有较好的抗稻瘟霉菌活性，可进一步开发制备抗真菌药物。其中R
文档编号A61P31/12GK1970556SQ20061011918
公开日2007年5月30日 申请日期2006年12月5日 优先权日2006年12月5日
发明者闻韧, 周福生, 董肖椿, 郑剑斌 申请人:复旦大学