专利名称：盐酸小檗碱水凝胶栓及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物，具体讲是一种盐酸小檗碱水凝胶栓及其制备方法。
背景技术：
盐酸小檗碱为抗菌药，其抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑制作用，其中对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、志贺菌属、伤寒杆菌、白喉杆菌等具有较强抑制作用，对阿米巴原虫也有一定抑制作用。盐酸小檗碱是一种常用药物，多用于治疗肠道感染性疾病，如肠炎、细菌性腹泻等。
现有技术的盐酸小檗碱多为口服剂型，其口服使该药的生物利用度较低，且盐酸小檗碱的苦味使得患者难于口服，对于儿童更是如此，婴幼儿用药尤其困难。作为对这些问题的解决，已有公开号为CN1490005A
公开日为2004年4月21日的中国专利申请公开的盐酸小檗碱盐滴丸、公告号为CN1269478C公告日为2006年8月16日的中国专利公告的盐酸小檗碱微囊、公开号为CN1682720A
公开日为2005年10月19日的中国专利申请公开的盐酸小檗碱分散片，它们都不同程度地提高了盐酸小檗碱的利用度，但这些制剂仍是以口服途径给药，其用药次数较多，且同样存在儿童尤其是婴幼儿用药困难的缺点。公告号为CN1135980C公告日为2004年1月28日的中国专利公告了一种用油脂等材料作为基质制备的盐酸小檗碱栓，但该栓所用的主要基质是油脂型的，其缺点是难清洗，易于弄脏衣物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种能缓慢释放盐酸小檗碱以减少用药次数、并有较大的盐酸小檗碱释放率以便提高该药生物利用度、且儿童尤其是婴幼儿用药容易、药物接触的衣物易清洗的盐酸小檗碱水凝胶栓。
本发明要解决的另一技术问题是提供该盐酸小檗碱水凝胶栓的制备方法。
本发明的技术方案是，提供一种盐酸小檗碱水凝胶栓，它含有以下重量百分比的组分盐酸小檗碱4.5％～13.5％；壳聚糖4.5％～60％；聚乙烯吡咯烷酮13％～82％；戊二醛9％～13.5％。
所述壳聚糖的脱乙酰度＞90％。所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为30000。壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的重量比例最佳为1.17∶1，此时的盐酸小檗碱的释放率最大。
本盐酸小檗碱水凝胶栓的制备方法，按以下工艺步骤制备①、用0.1mol/L醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②、用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、按重量百分比将聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖溶液搅拌使其混合均匀；④、向步骤③制得的溶液中按重量百分比加入盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；⑤、按重量百分比加入戊二醛(交联剂)，搅拌均匀后灌注于栓模中；⑥、冷冻干燥后取出，即得。
本发明与现有技术相比，具有以下显著优点和有益效果1、由于本发明主要采用壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮为该水凝胶栓的基质，具有良好的生物相容性，对直肠黏膜有较强的粘附能力和吸水膨润性质。制备好的盐酸小檗碱的干凝胶栓吸水产生溶涨，这是一个较长的过程，通常需要数小时，而正是这种缓慢的溶涨过程非常有利于盐酸小檗碱的缓释，通过吸附肠中的液体，使水凝胶栓发生溶涨，逐步释放水凝胶栓中的盐酸小檗碱，从而减少用药次数、提高了盐酸小檗碱的释放率和盐酸小檗碱的生物利用度。
2、提供了一种十分有效的非口服给药剂型。由于本发明盐酸小檗碱水凝胶栓是一种直肠给药剂型，可直接将栓放入肛门内，使用十分方便，加之本盐酸小檗碱水凝胶栓的基质是水溶性基质，具有亲水性特点，使用后接触药物的衣物容易清洗，也使患者及其家属乐于接受。
由于以上优点，本发明从根本上解决了长期以来儿童尤其是婴幼儿用药困难的难题。
本盐酸小檗碱水凝胶栓的制备方法，其工艺简单，制备成本低，且适于规模化生产。
附图是本发明盐酸小檗碱水凝胶栓的基质组成对盐酸小檗碱释放率的影响示意图。
具体实施例方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。
实施例1①、用0.1mol/L醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②、用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液；③、取2％壳聚糖溶夜1mL(含壳聚糖20mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜9mL(含聚乙烯吡咯烷酮360mg)，搅拌使其均匀；④、向步骤③制得的溶液中加入20mg盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；
⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，搅拌均匀后灌注于栓模中，制备成栓；⑥、将该栓放入冰箱内预冻8～10小时，然后放入冷冻干燥机内，在-60℃温度下干燥24～48小时，取出即得。
所述壳聚糖的脱乙酰度＞90％(以下4个实施例均相同)。所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为30000(以下4个实施例均相同)。
实施例2①、用0.1mol/L醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②、用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％壳聚糖溶夜3mL(含壳聚糖60mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜7mL(含聚乙烯吡咯烷酮280mg)，搅拌使其均匀；④、向步骤③制得的溶液中加入20mg盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，搅拌均匀后灌注于栓模中，制备成栓；⑥、将该栓放入冰箱内预冻8～10小时，然后放入冷冻干燥机内，在-60℃温度下干燥24～48小时，取出即得。
实施例3①、用0.1mol/L醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②、用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％壳聚糖溶夜5mL(含壳聚糖100mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜5mL(含聚乙烯吡咯烷酮200mg)，搅拌使其混合均匀；④、向步骤③制得的溶液中加入20mg盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，搅拌均匀后灌注于栓模中，制备成栓；⑥、将该栓放入冰箱内预冻8～10小时，然后放入冷冻干燥机内，在-60℃温度下干燥24～48小时，取出即得。
实施例4①、用0.1mol/L醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②、用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％壳聚糖溶夜9mL(含壳聚糖180mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜1mL(含聚乙烯吡咯烷酮40mg)，搅拌使其混合均匀；
④、向步骤③制得的溶液中加入40mg盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，搅拌均匀后灌注于栓模中，制备成栓；⑥、将该栓放入冰箱内预冻8～10小时，然后放入冷冻干燥机内，在-60℃温度下干燥24～48小时，取出即得。
实施例5①、用0.1mol/L醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②、用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、取2％壳聚糖溶夜7mL(含壳聚糖140mg)和4％聚乙烯吡咯烷酮溶夜3mL(含聚乙烯吡咯烷酮120mg)，搅拌使其混合均匀；④、向步骤③制得的溶液中加入20mg盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；⑤、加入40ul戊二醛(40mg)，搅拌均匀后灌注于栓模中，制备成栓；⑥、将该栓放入冰箱内预冻8～10小时，然后放入冷冻干燥机内，在-60℃温度下干燥24～48小时，取出即得。
以下是对上述5个实施例制备的盐酸小檗碱水凝胶栓中盐酸小檗碱的释放率的测定。
1、仪器电子天平秤(AL104，梅特勒-托利多仪器有限公司)；752N可见分光光度计(上海精密科学仪器有限公司)；冷冻干燥机(ALPHA2-4，Christ，德国)；药物溶出仪(RC2-6C1，上海黄海药检仪器厂)；药物栓剂模具(山东青州中药机械厂)。
2、主药及辅料来源盐酸小檗碱(常州神马药业有限公司)；盐酸小檗碱(对照品，中国药品生物制品检定所)；壳聚糖(浙江玉环县化工厂)；聚乙烯吡咯烷酮(上海源聚生物科技有限公司)；戊二醛(上海启迪化工有限公司)。
3、盐酸小檗碱释放率的测定(1)pH 7.4缓冲溶液的配制取8.0g NaOH和27.2g KH2PO4，分别加适量的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌至溶解，混合后加蒸馏水至1L。
(2)pH 7.4时的工作曲线制备用电子天平分别精密称取5.0mg盐酸小檗碱(对照品)，分别置入100mL容量瓶，用5mL甲醇溶解，加步骤(1)配制的缓冲溶液至100mL，混合均匀。再将这两种盐酸小檗碱标准品溶液分别用步骤(1)配制成浓度梯度为0.5μg/mL、1μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、15μg/mL、20μg/mL、25μg/mL和30μg/mL的一系列溶液。分别用步骤(1)制得的溶液作空白对照溶液，在波长为345nm处测定吸光度A。在pH 7.4缓冲溶液中，盐酸小檗碱的浓度范围为0.5～30μg/mL时，吸光度与浓度之间有良好线性关系，其相关系数为0.999。
(3)测定水凝胶栓中盐酸小檗碱的释放率精密称量盐酸小檗碱水凝胶栓，分别置于一定量的pH 7.4缓冲溶液中，用药物溶出仪测定水凝胶栓中盐酸小檗碱释放率。测定条件为37℃，100r/min。以预定的时间间隔取样，在345nm处测定吸光度，用工作曲线计算所取样品中的盐酸小檗碱浓度，计算释放率。
从附图的数据可以看出，按实施例1、2、3、4、5的重量百分比组分制备的盐酸小檗碱水凝胶栓，在pH 7.4条件下，均有逐步释放水凝胶栓中的盐酸小檗碱、从而减少用药次数、提高盐酸小檗碱的释放率和盐酸小檗碱的生物利用度的显著优点和有益效果。
其中，在壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1.17∶1时，盐酸小檗碱的释放率最高。
权利要求
1.一种盐酸小檗碱水凝胶栓，其特征在于，含有以下重量百分比的组分盐酸小檗碱4.5％～13.5％；壳聚糖4.5％～60％；聚乙烯吡咯烷酮13％～82％；戊二醛9％～13.5％。
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱水凝胶栓，其特征在于所述壳聚糖的脱乙酰度＞90％。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸小檗碱水凝胶栓，其特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为30000。
4.根据权利要求3所述的盐酸小檗碱水凝胶栓，其特征在于壳聚糖与聚乙烯吡咯烷酮的重量比例为1.17∶1。
5.一种盐酸小檗碱水凝胶栓的制备方法，其特征在于，工艺步骤如下①、用0.1mol/l醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②、用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③、按重量百分比将聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖溶液搅拌使其混合均匀；④、向步骤③制得的溶液中按重量百分比加入盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；⑤、按重量百分比加入戊二醛，搅拌均匀后灌注于栓模中；⑥、冷冻干燥后取出，即得。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸小檗碱水凝胶栓及制备方法，它含有以下重量百分比的组分盐酸小檗碱4.5％～13.5％；壳聚糖4.5％～60％；聚乙烯吡咯烷酮13％～82％；戊二醛9％～13.5％。其制备工艺步骤如下①用0.1mol/L醋酸为溶剂，溶解壳聚糖，制得壳聚糖溶液；②用蒸馏水为溶剂，配制聚乙烯吡咯烷酮溶液；③按重量比将聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖溶液混合均匀；④向以上溶液加入盐酸小檗碱，搅拌使其混合均匀；⑤加入戊二醛，搅匀后灌注于栓模中；⑥冷冻干燥后取出，即得。该栓可使栓中的盐酸小檗碱达到缓释和较大释放率的效果，提高盐酸小檗碱的生物利用度；婴幼儿用药容易；接触该栓的衣物易清洗。
文档编号A61P1/12GK1965804SQ20061015468
公开日2007年5月23日 申请日期2006年11月20日 优先权日2006年11月20日
发明者刘本, 丁佳儿, 沈波, 危风 申请人:浙江大学宁波理工学院