疱疹病毒相关疾病的预防或治疗剂的制作方法

专利名称：：疱疹病毒相关疾病的预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物，尤其涉及对于疱疹病毒相关疾病的预防以及治疗有用的药物。
背景技术：
：疱疹病毒科的病毒在人和动物中可引起各种各样的感染疾病。例如，众所周知，水痘带状疱疹病毒(varicellazostervirus;VZV)引起水痘、带状疱疹，单纯疱疹病毒-1型和-2型(herpessimplexvirustype-1及-2;HSV-1及HSV-2)分别引起口唇疱疹、生殖器疱疹等感染症。另外，近年来还明确了巨细胞病毒(cytomegalovirus;CMV)、EB病毒(Epstein-Barrvirus;EBV)、人疱疹病毒(humanherpesvirus)6、7及8等疱疹病毒为病因的感染症。现在，使用阿昔洛韦(ACV)及其前体药物伐昔洛韦(VCV)和泛昔洛韦(FCV)等被称为聚合酶抑制剂的核酸类药物作为抗疱疹病毒如VZV和HSV的药物。这些核酸类药物被VZV和HSV编码的病毒胸苷激酶单磷酸化成核苷单磷酸之后，通过细胞的酶变换成三磷酸酯(triphosphate)。最后三磷酸化的核苷类似物被掺入至经疱疹病毒DNA聚合酶的病毒基因组的复制中，抑制病毒DNA链的延长反应。如上所述，由于现有的抗疱疹病毒剂的作用机理建立在对脱氧核苷三磷酸的"竞争性抑制"效应上，所以为了发挥抗病毒效应，就必需有高浓度的药剂。实际上，这些核酸类抗病毒剂的临床给药量为高达1天数百毫克到数克的高用量。此外，因为这些核酸类药剂可通过宿主的DNA聚合酶掺入到宿主的基因组DNA，所以其诱变性仍令人担心。另一方面，最近报道了几个非核酸类的药剂显示抗疱疹病毒活性。例如，公开了抑制HSV解旋酶-引发酶复合体、具有抗HSV-1活性和抗CMV活性的酰胺或磺酰胺衍生物，如下式(G)所示，其中N原子被噻唑基苯基氨基甲酰甲基等取代(例如，参考专利文献1)。皮肤细胞株HaCaT后，为了研究通过山奈酚和槲皮素、合成被促进后分泌到培养基中的透明质酸的量，回收培养基实施ELISA(酶联免疫吸附分析)。为了实施ELISA，购入Echelon公司的透明质酸酶-结合免疫吸附剂分析试剂盒(HA-ELISA、产品号K-1200)。利用HA-ELISA试剂盒，根据生产商的指示对通过上述细胞培养回收的培养基实施，并对通过山奈酚和槲皮素在HaCaT细胞中合成后排出到培养基中的透明质酸的合成量进行定量。对照组在h1000稀释并补充有介质(二甲基亚砜、DMSO)的培养基中培养，在这种对照组的培养中，未观察到DMSO对成长和分化有任何影响。其结果示于图3中。结果如图3所示可知，为山奈酚时，在1^iM和1(HiM下，与对照组相比，分别以95%的可靠性增大了统计学上显著的7%和8%的合成能。当为槲皮素时，在1pM和10hM下，与对照组相比，分别以95%的可靠性增大了统计学上显著的11%和24%的合成能。<试验例3>确认人表皮的皮肤细胞株HaCaT中山奈酚和槲皮素的各浓度的细胞毒性为了研究人表皮的皮肤细胞株HaCaT中山奈酚和槲皮素的各浓度的细胞毒性，用各浓度山奈酚和槲皮素对HaCaT细胞进行处理后，利用MTT分析定量细胞毒性程度来进行确认。3-1.细胞培养使用自然产生的永生化的人角化细胞细胞株HaCaT，上述细胞株由Fusenig博士(Dr.N.E.Fusenig,DeutschesKrebsforschungszentrum(DKFZ)，Heidelberg,Germany)获得。首先，在含有10%胎牛血清(HyClone)、碳酸氢钠3.6g/l和抗体(链霉素100吗和青霉素100IU/1)(LifeTechnologies,Inc.)的DMEM培养基(Dulbecco'smodifiedEagle'smedia)中，在适当的培养条件(37°C、5%C02、95%空气)下培养上述细胞。细胞每3天更换1次新鲜的培养基，当密度达到最大时则以l:5的分割比进行传代培养。在处理山奈酚或槲皮素的72小时前，在组织培公开了下式所示的化合物。(式中，Z表示1，2，4-嗯二唑-3-基)、4-fl恶唑基等；A表示可具有取代基的芳基等，X表示C0或S02;R3为可具有取代基杂环等。详见该专利公报)但是，目前为止未见将该化合物与聚合酶抑制剂的并用的报道，完全不清楚其并用效果。另一方面，对于具有与本申请不同的骨架的下式所示的，具有解旋酶引发酶抑制作用的化合物，有关于与阿昔洛韦并用效果的报道(例如，参照专利文献6)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中的符号参考该公报)专利文献l:国际公开第97/24343号小册子专利文献2:国际公开第00/29399号小册子专利文献3:国际公开第02/38554号小册子专利文献4:国际公开第03/95435号小册子专利文献5:国际公开第05/014559号小册子专利文献6:德国专利申请公开第10129717号小册子
发明内容目前迫切希望安全性高的抗疱疹病毒剂的开发。本发明人对疱疹病毒相关疾病的预防和治疗剂进行了认真的研究，结果发现了具有基于解旋酶-引发酶抑制作用的抗疱疹病毒活性的多个化合物。还将这些解旋酶-引发酶抑制剂作为抗疱疹病毒剂与常用的聚合酶抑制剂并用，结果发现了意外的协同并用效果，于是完成了本发明。艮P，本发明涉及(l)抗疱疹病毒剂，其特征在于，组合有作为解旋酶-引发酶抑制剂的下述通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基}四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺(carboxamide)化合物与聚合酶抑制剂，(式中，符号所表示的意义如下Z:1，2，4-嚼二唑-3-基或4-嚼唑基；A:苯基或5-茚满基，该苯基被至少l个甲基取代，并且还可具有选自甲基和卤素原子的12个取代基，以下相同)。(2)如上述(1)所述的抗疱疹病毒剂，其中，聚合酶抑制剂为选自阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦的药物。以及，(3)疱疹病毒感染症治疗用药品，其中含有(a)含通式(I)的化合物作为有效成分的制剂，以及(b)附加文书，该文书表明将该制剂与含聚合酶抑制剂作为有效成分的抗疱疹病毒剂并用。另外，本发明还包括以下方式。(4)疱疹病毒感染症的治疗方法，其特征在于，给予患者有效量的通式(I)的化合物与有效量的聚合酶抑制剂。(5)通式(I)的化合物的用途，其中，用于制备与聚合酶抑制剂并用来治疗疱疹病毒感染症的药物。(6)聚合酶抑制剂的疱疹感染症治疗作用的增强剂，其中，以通式(I)的化合物为有效成分。(7)接受由聚合酶抑制剂来治疗疱疹病毒感染症的患者的疱疹病毒感染症治疗剂，其中，以通式(I)的化合物为有效成分。(8)疱疹病毒感染症治疗剂，其中，由聚合酶抑制剂与通式(I)的化合物组合而得，与聚合酶抑制剂单独给药相比，抗疱疹病毒作用增强。(9)对给予了聚合酶抑制剂的患者的抗疱疹病毒作用增强剂，其特征在于，含有有效量的通式(I)的化合物。本发明的抗疱疹病毒剂通过使已有的作为抗疱疹病毒剂的聚合酶抑制剂组合作用机理不同的解旋酶-引发酶抑制剂，从而与聚合酶抑制剂单独给药相比，可以达到显著优良的抗疱疹病毒作用。藉此，对于仅使用聚合酶抑制剂不能达到充分治疗效果的病例特别有效。另外，通过并用可以控制各药物的给药量，因此可以进一步降低各药剂的令人担心的不利作用，可以得到与单独给药相同或更优良的治疗效果。这样，本发明的抗疱疹病毒剂特别作为安全性高的抗疱疹病毒剂，对于预防或治疗伴随VZV感染的水痘、与潜伏的VZV的重复感染伴随的带状疱疹、伴随HSV-1感染的口唇疱疹和疱疹脑炎、伴随HSV-2感染的性器官疱疹等各种疱疹病毒感染症有用。具体实施例方式本发明的解旋酶-引发酶抑制剂为下述通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基l四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物。以下，本说明书仅简称为"解旋酶-引发酶抑制剂"。(式中，符号所表示的意义如下Z:1，2，4-噁二唑-3-基或4-嘴唑基；A:苯基或5-茚满基，该苯基被至少l个甲基取代，并且还可具有选自甲基和卤素原子的12个取代基)另外，聚合酶抑制剂是具有抑制疱疹病毒的DNA-聚合酶复合体所具有的酶活性的化合物，具体地讲，为阿昔洛韦(ACV)及其前体药物的伐昔洛韦(VCV)和泛昔洛韦(FCV)等核酸类药物。特别优选VCV。作为本发明的"以将解旋酶-引发酶抑制剂与聚合酶抑制剂组合为特征的抗疱疹病毒剂"，含有有效量的解旋酶-引发酶抑制剂与有效量的聚合酶抑制剂而得，为疱疹病毒相关疾病的预防或治疗用药物组合物(合剂)，并且包括含有2种制剂的药盒，其中，作为第1制剂为以解旋酶-引发酶抑制剂为有效成分的抗疱疹病毒剂，以及作为第2制剂为以聚合酶抑制剂为有效成分的抗疱疹病毒剂。在此，2种制剂可以以相同或不同的给药途径同时或分别给药。上述"含有2种制剂的药盒"组合含有分别含有各自的有效成分的2种制剂以使其可用于这些有效成分的并用疗法中，例如根据需要可含有安慰剂等使在各自的给药时间的合并给药容易进行的附加制剂或显示部件的包装品。另外，"同时"是指第l制剂与第2制剂一起以相同的给药途径给药，"分别"是指第1制剂与第2制剂以相同或不同的给药途径，以相同或不同的给药频率或给药间隔分别给药。考虑到各制剂的生物利用度、稳定性等，优选以适宜各制剂的制剂处方、给药途径、给药频率等给药条件，同时或分别给予各制剂。另外，"抗疱疹病毒治疗用药品，其中含有(a)含解旋酶-引发酶抑制剂为有效成分的制剂、以及(b)附加文书，该文书表明将该制剂与含聚合酶抑制剂作为有效成分的抗疱疹病毒剂并用。"是指抗疱疹病毒治疗用药品，其中，包装含有(a)所示的含有有效量的解旋酶-引发酶抑制剂的制剂、以及(b)所示的表示将该制剂与含有聚合酶抑制剂作为有效成分的抗疱疹病毒治疗剂并用的，上述(a)的制剂中涉及的附加文书两者。接着，进一步说明本发明药品的作为解旋酶-引发酶抑制剂的通式(I)所示的N-(2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基)四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物。本发明中，"卤素原子"可例举如F、Cl、Br以及I原子。通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基}四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物也可以是其水合物、各种溶剂合物以及多晶型的物质。尤其是通式(I)所示的化合物优选以下的化合物。(1)Z为1,2，4-噁二唑-3-基的化合物。(2)Z为4-噁唑基的化合物。(3)化合物，其中A为苯基，该苯基被至少l个甲基取代，并且还可具有选自甲基和卤素原子的12个取代基。(4)A为5-茚满基的化合物。(5)化合物，选自N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-卩恶唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3，5-二氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-嗯唑-4-基)苯基]氨基卜2-氧代乙基)1，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(2-([4-(l，3-嗎唑-4-基)苯基]氨基卜2-氧代乙基)1，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基卜2-氧代乙基)l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-U4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-氟-2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗎二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺；和N-(3-氟-2，4-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1,l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺。本发明的以组合有解旋酶-引发酶抑制剂和聚合酶抑制剂为特征的抗疱疹病毒剂，可将有效量的解旋酶-引发酶抑制化合物的1种或2种以上与有效量的聚合酶抑制化合物的l种或2种以上，并使用本邻域常用的药剂用载体、赋形剂，通过常用的方法，调制成合剂，或药盒用的各自的制剂而制得。这些药剂的给予能够可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等口服给药形式，也可以采用静脉注射、肌肉注射等注射剂，软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、胶冻剂、巴布剂(荷pap)、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼膏等外用药，栓剂、吸入剂等非口服给药形式。作为本发明口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂和颗粒剂等。在这种固体组合物中，将一种或多种活性物质，与至少l种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等混合。按常法，组合物可含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂也可根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性包衣包裹。口服给药的液体组合物，包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，其中，一般使用的惰性溶剂可以使用例如蒸馏水、乙醇等。组合物中除惰性溶剂外，还可含有增溶剂、湿润剂和助悬剂等辅料，甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。非口服给药的注射剂包括无菌水性或非水性的溶液剂、混悬剂和乳剂。水性溶液剂含有例如注射用蒸馏水和生理盐水。非水溶液剂含有例如丙二醇；聚乙二醇；植物油，如橄榄油；醇，如乙醇；聚山梨酯80(日本药典上的名称)等。这种组合物还可含有渗透压调节剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂。通过截留细菌的滤器过滤、掺入杀菌剂或通过辐射，对它们进行灭菌。或者，它们还可以制备成无菌固体组合物，使用前溶解或悬浮在无菌水或无菌注射用溶剂中再使用。外用制剂包括软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、胶冻剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有常用的软膏剂基质、洗剂基质、水性或非水溶的液剂、混悬剂、乳剂等。例如，软膏剂或洗剂基质可例举如聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯硬质蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、倍半油酸山梨坦、羧基乙烯基聚合物等。使用上述文献中已知的化合物作为本发明的解旋酶-引发酶抑制剂时，可以采用这些文献中记载的适宜的给药量给药形态。优选的是，由于能够以更少的量提供充分的并用效果，因此采用较文献记载的给药量更少的给药量。例如，使用本发明的新化合物(I)时，合适的1日的给药量通常对于口服给药约为0.00150mg/kg体重、优选为0.0130mg/kg体重、更优选为0.0510mg/kg体重。对于静脉给药，每日剂量约为0.000110mg/kg体重、更优选为0.0011.0mg/kg体重，每日剂量可分l次至多次给予。可考虑症状、年龄、性别等根据各种情况来适当确定给药量。当用作外用制剂时，优选化合物(I)的量为0.000120%、更优选为0.0110%的外用制剂。根据症状，每天局部一次或多次给予该外用制剂。另一方面，根据使用的聚合酶抑制剂的活性来确定本发明的聚合酶抑制剂的给药量。对于已知适于临床的给药量，给药频率的聚合酶抑制剂，优选以该临床给药量给药频率来给药。或者，考虑到与解旋酶-引发酶抑制剂的协同效果，也可以给予比其更少的量。例如对于ACV、VCV和FCV，合适的l日的给药量通常对于口服给药约为1300mg/kg体重、优选为5200mg/kg体重、更优选为10150rag/kg体重，对于静脉给药，每日剂量约为0.0110rag/kg体重、更优选为0.11.0mg/kg体重，每日剂量可分1次至多次给予。可考虑症状、年龄、性别等根据各种情况来适当确定给药量。当用作外用制剂时，优选化合物(I)的量为0.000120%、更优选为0.0110%的外用制剂。根据症状，每天局部一次或多次给予该外用制剂。对于本发明的含有解旋酶-引发酶抑制剂和聚合酶抑制剂两者的药物组合物，可调制以使包含相当于各上述给药量的两成分来制得。本发明的解旋酶抑制剂可通过上述文献中记载的方法来制造，或者聚合酶抑制剂也可使用市售品。以下，说明作为本发明药物的解旋酶-引发剂抑制剂的化合物(I)的代表性制造方法。另外制造方法不限于以下示例。在以下的制造方法中，因官能团的种类不同，在原料或中间体阶段事先采用适当的保护基，即将该官能基团预先取代成能容易转换成该官能团的基团在制造技术上有时有效。然后，根据需要除去保护基，得到所需化合物。这种官能团可例举如氨基、羟基、羧基等。这些保护基可以举出诸如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版(T.W.Green和P.G.M.Wuts著，JOHNWILLY&SONS,INC发行)中记载的保护基。根据反应条件适当应用即可。保护基的导入以及脱保护，可以适时应用该参考书记载的方法。第一种制备方法NH0通过对羧酸化合物(III)和苯胺衍生物(II)进行酰胺化反应可以很容易制得化合物(I)。酰胺化反应可以按常法进行。例如采用日本化学会编"实验化学讲座"第4版(丸善)22巻pl37173中记载的方法。优选地，通过将羧酸化合物(III)转化为反应性衍生物如酰卤化合物(酰氯等)或者酸酐后，使其与苯胺衍生物(II)反应来进行。在使用羧酸的反应性衍生物的情况下，最好添加碱(碳酸钾、氢氧化钠等无机碱，或三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱)。此外，酰胺化也可以在縮合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)、1，1'-羰基双-1H-咪唑(CDI)等)存在下，使羧酸反应来进行。此时，可加入l-羟基苯并三唑(HOBt)等添加剂。反应温度可以根据原料化合物来适当选择。溶剂例如反应惰性溶剂，例如苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；四氢呋喃(THF)、1，4-二嗯垸等醚类溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；吡啶等碱性溶剂等。溶剂根据原料化合物的种类等适当选择，可以单独使用，也可以将2种以上混合使用。上述的各原料化合物可使用公知的反应，例如日本化学会编"实验化学讲座"(丸善)或国际公开第02/38554号小册子中记载的反应来容易制得。以下显示其代表性的制法。化合物(III)的制法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中，Hal表示卣素，R表示低级烷基、芳烷基等可以形成酯残基的基团)上述反应路线图中，可以与上述第一制法记载的方法同样操作进行酰胺化。可使用卤化烷化合物(VII)，按照常法，例如按上述"实验化学讲座"第4版(丸善)20巻p279318中记载的方法进行化合物(VI)的N-垸基化，反应温度可以在冷却乃至加热的条件下进行，溶剂可例如反应惰性溶剂，例如上述第一种制备方法的酰胺化中例举的溶剂等。反应最好在碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等碱的存在下进行。酰胺化可与上述第一制法同样进行。另外也可先进行酰胺化之后再进行N-烷化。根据酯的类型的不同，适当应用常法进行脱保护反应，以得到羧酸化合物(III)。在乙基酯等烷基酯的情况下，最好通过用氢氧化钠水溶液等碱来处理，在苯甲酯等芳烷基酯的情况下，最好在氢气环境下，通过用钯-碳(Pd-C)还原的方法来进行。反应可以依照上述《ProtectiveGroupsinOrganicSythesis》第3版中记载的方法来进行。另外，可以根据取代基的种类，再施加本邻域技术人员熟知的取代基修饰反应，制得所需的原料化合物。这样制得的作为本发明的有效成分的化合物(I)，可保持游离状态或用常法进行成盐处理，以其盐的形式进行分离和纯化。分离和纯化可根据需要通过萃取、浓縮、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常用化学操作方法来进行。实施例本发明的药物的效果通过以下的药理试验来确认。实施例l解旋酶-引发酶抑制活性使用用于表达构成HSV-1的解旋酶-引发酶复合体的UL5、UL52、UL8各蛋白质的表达用Baculovirus(NigelD.Stow博士，MedicalResearchCouncil,由UK提供)，通过Crute等的论文(JBC，1991，Vol.266，P21252-21256)中记载的方法制备重组HSV-1解旋酶-引发酶复合体。作为HSV-l解旋酶-引发酶复合体所具有的酶活性的DNA依赖性ATPase活性的检测按照Crute等的论文(JBC，1991，Vol.266，P4484-4488)中记载的方法来实施。概括地讲，使520ng的HSV-1解旋酶-引发酶复合体在含有20wg/mL的来自热变性牛精子的DNA以及2mMATP的反应液中，于3(TC反应30分钟之后，通过ATPase活性ATP被水解成ADP和一磷酸，添加与生成的磷酸浓度等量的孔雀石绿试剂(0.03%孔雀石绿、0.1%钼酸铵、4.8%硫酸)，测定在650nm的吸光度，藉此进行定量。将被测化合物对HSV-1的解旋酶-引发酶DNA依赖性ATPase的50%抑制浓度(ICs。值)作为使没有添加化合物时的磷酸浓度减半的浓度算出。将结果示于下表。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例2HSV-1皮肤感染小鼠模型(体内试验)采用根据H.Machida等(AntiviralRes.199217133-143)的方法，使用HSV-1皮肤感染小鼠模型试验本发明药物组合物的体内活性。用注射针纵横擦过处于乙醚麻醉下的服-l无毛小鼠(雌性，7周龄)的皮肤数次，在该部位滴加病毒液(HSV-1WT-51株1.5X104PFU/15wL)使之浸透，从而以使其感染HSV-1。被测化合物为使用VCV的甲基纤维素混悬液作为聚合酶抑制剂，另外，使用后述制造例2的化合物，即N-(4-甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺的甲基纤维素混悬液作为解旋酶-引发酶抑制剂，以下表的用量，每日给药2次，持续5日，感染3小时之后口服给药。对因HSV-1感染造成的皮肤病变部位的症状进行分级，分7级计分，评价17天0分无感染症状l分视觉可见的l至2个左右的小水疱2分形成数个水疱3分部分融合形成大的疱斑4分带状疱疹样的水疱5分部分形成溃疡6分形成带状疱疹样的溃疡7分后肢麻痹以及死亡。由每组的平均疾病分值计算AUC值，算出相对于安慰剂给药组的每化合物给药组的疾病抑制率。结果如下表所示。VCV与制造例2的化合物的并用组与VCV单独给药组相比显示了良好的病变抑制作用，30mg/kg的VCV与3mg/kg的制造例2的化合物的并用组中几乎完全抑制了病变。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>与上述同样，使用VCV作为聚合酶抑制剂，使用后述制造例27的化合物即N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)l，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺作为解旋酶-引发酶抑制剂进行试验，将结果示于下表。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>10rag/kg的VCV与3mg/kg的制造例27的化合物的并用组、30mg/kg的VCV与lmg/kg的制造例27的化合物的并用组以及30mg/kg的VCV与3rag/kg的制造例27的化合物的并用组与VCV单独给药组比较显示了良好的病变抑制作用，30mg/kg的VCV与3mg/kg的制造例27的化合物的并用组中完全抑制了病变。如上所述，在体内动物模型中确认了，通过将VCV等聚合酶抑制剂与解旋酶-引发酶抑制剂并用，可以增强抗疱疹病毒作用，即使为与以往相同的聚合酶抑制剂给药量也可以期待更强的效果，或者以较以往更少的聚合酶抑制剂给药量可以期待同等或更优良的效果。对于以一方的机理不能得到充分作用的情况，通过两剂并用以2种机理形成的协同的效果可以达到良好的抗疱疹病毒活性，得到优良的临床效果。(制造例)以下，显示了本发明的作为解旋酶-引发酶抑制剂的化合物(I)的制造例。另外，以下反应中所使用大多原料化合物由专利文献(国际公开第02/38554号小册子)等公开，可根据这些公知文献记载的方法容易地得到。原料化合物中新型化合物的制造例作为参考例显示。参考例1:向4-(4-硝基苯基)-1，3-嗯唑的乙醇和四氢呋喃混合混悬液中，加入5%的钯-炭粉，在氢气气氛下于室温搅拌12小时后，将反应溶液用硅藻土过滤，将滤液减压蒸去。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱法精制，得到[4-(1，3-噁唑-4-基)苯基]胺(淡黄色固体)。电子轰击-MS(M)+:160。参考例2:向4-甲基替苯胺的DMF溶液中加入碳酸钾和溴乙酸乙酯，再加热搅拌。向反应混合物中加入水、醋酸乙酯后，分离有机层，进行清洗，干燥后减压除去溶剂得到粗生成物。将它们溶解在二氯甲烷中，加入吡啶、1、1-二氧四氢-2H-噻喃-4-碳酰氯，进行搅拌。将反应溶液进行浓縮后，加入1M盐酸、氯仿，分离有机层，清洗，干燥之后，减压蒸去溶剂。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱法精制，得到乙基(K1、1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)羰基}(4-甲基苯基)氨基}乙酸酯(无色油状物)。FAB-MS[(M+H)+]:354。参考例315:与参考例2同样处理，得到后述表4所示的参考例315的化合物。制造例1:向乙基{(2，6-二甲基苯基)[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)羰基]氨基}乙酸酯(735mg)的乙醇(lOmL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2.3mL)后，在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入1M盐酸呈酸性之后，加入水、氯仿，分离有机层。再将有机层用无水硫酸钠干燥过滤之后，减压蒸去溶剂。使所得的羧酸粗生物溶解于氯仿(15mL)之后，依次添加WSCHC1(422mg)、[4-(1，3-卩恶唑-4-基)苯基]胺(320mg)，在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢镁水溶液、氯仿之后，分离有机层。再将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥、过滤后，减压蒸去溶剂。将所得的粗生成物用己垸-醋酸乙酯(=3/2)清洗之后，从乙醇中重结晶，得到N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-{[4-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)1，l-二氧四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺(无色结晶)610mg。制造例240:与制造例1同样处理，得到后述表512所示的制造例240的化合物。将参考例化合物的物理化学性状示于表4，将制造例化合物的结构以及物理化学性状示于表512。表中的简写符号表示如下的含义，Ref:参考例；Ex:制造例；Dat:物理化学性状{F+:FAB-MS[(M+H)+];F-:FAB-MS[(M-H)—];Nl:!H-匪R(DMSO-d6，TMS内标；mp:熔点('C)、括号中表示结晶化溶剂M;Ph:苯基；Me:甲基；Et乙基；以及iPr:异丙基。另外，取代基前的数字表示取代基的位置，例如3，4-(Cl)厂5-F-Ph表示3，4-二氯-5-氟苯基。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>F+:486N1:1.88-2.15(4H,m)，2.11(3HX0.1,s),2.23(3HX0.9,s),2.45-2.49(1H，m),2.96-3.16(4H,m),3.92(1HX0.9,d),4.27(1HX0.1,d)，4.70(1HX0.9,d),4.82(1HX0.1,d),6.95-6.98(1HX0.1,m),7.06-7.10(1HXO.1,m>，7.20-7.25(1HXO.9,m),7.29-7.33(1HX0.1,m)，7.37-7.7.40(1HX0.9,m),7.42-7.46(1HX0.9,m),7.65(2H,d),7.74(2H,d),8.43(1H,s)，8.54(1H,s),10.18(1HX0.9,s)，10.23(1HX0.1's)mp:235-236(EtOH)F+:500N1:1.88-2.23(4H,m)，2.03(3HX0.1,s)，2.16(3HX0.9,s>，2.20(3HX0.1,s)，2.26(3HX0.9's),2.47-2.54(1H,m),2.87-3.17(4H,m)，3.91(1HX0.9,d)，4.25(1HX0.1,d),4.66(1HX0.9,d),4.80(1HX0.1,d),6.88(1HX0.1,d),7.10(1HX0.1,dd)，7.21(1HX0.9,dd),7.28(1HX0.9'd),7.64(2H，d),7.73(2H,s),8.43(1H,s),8.54(1H,s),10.14(1HX0.9，s),10.20(1HX0.1,s)mp:185-186(EtOH)F+:500N1:2.00-2.05<4H,m),2.24(6H,s>，2.67-2.74(1H，m),3.00"3.04(4H,m),4.33(2H,S),7.23(2H,d),7.65(2H,d),7.74(2H.d).8.43(1H，s),8.54<1H,s),10.15(1H,s>mp:188-189(EtOH)F+:504N1:1.99-2.05(4H，m)，2.17(3H,s),2.75-2,82(1H,m),2.99-3.10(4H,m),4.37(2H,S),7.28(2H,d)，7.65(2H.d),7.74(2H,d),8.44(1H,s),8.55(1H,s),10.21(1H,s)mp:221-223(EtOH)F+:486N1:1.89-2.11(4H,m),2.30(3HX0.1's)，2.36(3HX0.9's),2.60-2.68(1H，m),3,01-3.26(4H,m),3.94(1HX0.9,d),4.02(1HX0.1,d),4.50(1HX0,1,d)，4.76(1HX0.9'd),7.00(1HX0.1,d),7.09(1HX0.1,d),7.12(1HX0.9,d),7.24(1HX0.9,d),7.38(1HX0.1,dd)，7.50(1HX0.9,dd),7.63(2H,d),7.73(2H,d),8'44(1H,s),8.55(1H,s)，10.17(1HX0.9,s),10.23(1HXO.1,s)5-F-2-Me-Ph3-F-2,4-(Me)2-Ph4-F-3,5-(Me)2-Ph3，5-F24-Me-Ph2-F4-Me-Ph卜00a>o〔s彬〕[表9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>产业上利用的可能性本发明的抗疱疹病毒剂通过使以往的抗疱疹病毒剂的聚合酶抑制剂中组合作用机理不同的解旋酶-引发酶抑制剂，从而与聚合酶抑制剂单独给药相比，可以达到显著优良的抗疱疹病毒作用。因此，对于仅用聚合酶抑制剂不能达到充分治疗效果的病例特别有效。另外，通过并用可以减少各药物的给药量，因此可以进一步降低各药剂中令人担心的不利作用，可以得到与单独给药同样或更加优良的治疗效果。藉此，本发明的抗疱疹病毒剂特别作为安全性高的抗疱疹病毒剂，预防或治疗伴随vzv感染的水痘、与潜伏的vzv的重复感染伴随的带状疱疹、伴随HSV-1感染的口唇疱疹和疱疹脑炎、伴随HSV-2感染的性器官疱疹等各种疱疹病毒感染症有用。权利要求1.抗疱疹病毒剂，其特征在于，组合有作为解旋酶-引发酶抑制剂的下述通式(I)所示的N-{2-[(4-取代苯基)氨基]-2-氧代乙基}四氢-2H-噻喃-4-羧酰胺化合物与聚合酶抑制剂，式中，符号所表示的意义如下，Z1，2，4-二唑-3-基或4-唑基；A苯基或5-茚满基，所述苯基被至少1个甲基取代，并且还可具有选自甲基和卤素原子的1～2个取代基。2.如权利要求1所述的抗疱疹病毒剂，其特征在于，聚合酶抑制剂为选自阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦的药物。3.疱疹病毒感染症治疗用药品，其特征在于，含有(a)含权利要求1的通式(I)的化合物作为有效成分的制剂，以及(b)附加文书，所述文书表明将所述制剂与含聚合酶抑制剂作为有效成分的抗疱疹病毒剂并用。4.疱疹病毒感染症的治疗方法，其特征在于，给予患者有效量的权利要求1的通式(I)的化合物和有效量的聚合酶抑制剂。5.权利要求1的通式(I)的化合物的用途，其特征在于，用于制备与聚合酶抑制剂并用来治疗疱疹病毒感染症的药物。6.聚合酶抑制剂的疱疹感染症治疗作用的增强剂，其特征在于，以权利要求l的通式(I)的化合物为有效成分。7.接受由聚合酶抑制剂来治疗疱疹病毒感染症的患者的疱疹病毒感染症治疗剂，其特征在于，以权利要求1的通式(I)的化合物为有效成分。8.疱疹病毒感染症治疗剂，其特征在于，由聚合酶抑制剂与权利要求1的通式(I)的化合物组合而得，与聚合酶抑制剂单独给药相比抗疱疹病毒作用增强。9.对给予了聚合酶抑制剂的患者的抗疱疹病毒作用增强剂，其特征在于，含有有效量的权利要求1的通式(I)的化合物。全文摘要提供了药物，特别是对于预防或治疗伴随疱疹病毒科的病毒感染的各种疾病有用的药物组合物。本发明涉及抗疱疹病毒剂，其特征在于组合有解旋酶-引发酶抑制剂和聚合酶抑制剂。本发明的抗疱疹病毒剂通过使作用机理不同的解旋酶-引发酶抑制剂与聚合酶抑制剂组合，从而与以往的聚合酶抑制剂单独给药相比，可以达到显著优良的抗疱疹病毒作用。因此，对于仅用聚合酶抑制剂不能达到充分治疗效果的病例特别有效。另外，通过并用可以减少各药物的给药量，因此可以进一步降低令人担心的不利作用地进行治疗。文档编号A61K45/06GK101111247SQ20068000349公开日2008年1月23日申请日期2006年2月1日优先权日2005年2月2日发明者周藤健治,鈴木弘申请人:安斯泰来制药有限公司