专利名称：多环化合物及其使用方法
多环化合物及其使用方法
本申请要求享有2005年5月13日提交的第60/680,501号美国临 时申请的优先权。
1. 发明领域
本发明涉及多环化合物，包括所述多环化合物的药物组合物及其 使用方法。
2.
背景技术：
据报道氨基酸L-脯氨酸在调节哺乳动物大脑的突触传递中起作 用。参j L ^/,/7, Grump等人， Mo/ecw/ar awe C^//w/ar 7Vewroscz'ewce, 71 Z5-" "99"。例如，已经报道从鸟氨酸到L-脯氨酸的突触体双合 成途径，还观察到高亲合力Na+依赖的对L-脯氨酸的突触体摄取。 Yoneda等人，5raz'n i e&， 239: 479-488 (1982); Balcar等人，5rafw i e&, 102: 143-151 (1976)。
通常，神经递质系统通常具有一些机理使信号传递失活，其中许 多是通过Na+依赖的转运蛋白起作用。在这种例子中，脯氨酸的Na+依 赖转运蛋白已经被描述，并且克隆出分子实体(人的SLC6A7)。参iL 伊/》/7,美国专利号5,580,775和5,759,788。但是转运蛋白的特定功能 仍然是未知的。例如，人Na+依赖脯氨酸转运蛋白通常被定位于突触末 端，这和神经递质信号传递中的功能一致。但未发现脯氨酸的高亲合 力受体，表明它是神经调质，而不是神经递质。ShafqatS.，；wzerfa筝，
Na+依赖的脯氨酸转运蛋白在神经节背根表达的事实使一些人认 为它可能参与伤害感受，而且抑制转运蛋白的化合物可以用于治疗疼
痛。参JL夠》/7,美国专利申请号20030152970A1。但是这种意见没 有得到实验数据支持。
3.发明概述
本发明包括多环化合物，包括所述多环化合物的药物组合物及其
使用方法。本发明的一个实施方案包括化学式I的化合物
和药学上可接受的盐及其溶剂化物，其中A是一种任选取代的
非芳香族杂环；每个Di和D2独立地是N或者CR,;每个Ep E2和e3 独立地是N或者CR2; X是任选取代的杂芳基；Y是0, C(O)， CH(OH) 或者CH2;每个&独立地是氢、卤素、氰基、ra、ora、C(0)ra、C(0)ora、 C(0)N(RARB)、 N(RaRb)或者S02RA;每个112独立地是氢、卤素、氰基、 RA、 ORA、 C(0)Ra、 C(0)ORa、 C(0)N(RaRb)、 N(RaRb)或者S02Ra;
每个ra独立地是氢或者任选取代的垸基、芳基、芳烷基、垸基芳基、
杂环、杂环-烷基、或者垸基-杂环；每个rb独立地是氢或者任选取代 的烷基、芳基、芳垸基、烷基芳基、杂环、杂环-烷基、或者烷基-杂环。
优选的化合物抑制脯氨酸转运蛋白，并且特定化合物在起作用时 没有实质上影响多巴胺或者甘氨酸转运蛋白。
本发明的另一个实施方案包括由此处描述的不同化合物的药物组 合物。
另一个实施方案包括使用本发明的化合物提高认知表现以及治 疗、控制和/或预防不同疾病和病症的方法。
4. 附图简述
参考附图可以理解本发明的某些方面。
图1显示在条件反射试验中野生型和SLC6A7-敲除小鼠的差异。 图2显示在条件反射试验的学习阶段前给小鼠施用本发明的化合 物的效果。
图3显示在关联试验前给小鼠施用本发明的化合物的效果。
5. 发明详述 ''
本发明部分基于以下发现由图谱位置5q31-q32的人类基因 (SLC6A7基因；GENBANK登记号NM—01422S)编码的脯氨酸转运 蛋白可能是哺乳动物中一个有效的智力调节剂。尤其是，已经发现不 表达SLC6A7基因鼠科直向同源功能产物的遗传工程化小鼠相对于对 照动物，显示显著增加的认知功能、注意广度、学习能力和记忆力。 我们相信这是第一次报道将脯氨酸转运蛋白的抑制与有益的药理学效 果联系在一起的实验数据。
鉴于这个发现，与SLC6A7编码区域相关的蛋白产物被用于寻找 化合物，所述化合物可以提高认知性能，并且可用于治疗、预防和/或 控制疾病和病症，例如阿尔茨海默病、孤独症、认知病症、痴呆、学 习障碍，以及短期和长期失忆。
5.1.定义
除非另外指出，术语"烯基"表示具有2到20 (例如，2到10或 者2到6)个碳原子的直链、支链和/或环烃，并且包括至少一个碳-碳双键。典型的烯基基团包括乙烯基，烯丙基，l-丁烯基，2 — 丁烯基， 异丁烯基，l-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-l-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基， 2，3-二甲基-2-丁烯基，l-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，l-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，l-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，l-壬烯基，2-壬
烯基，3-壬烯基，l-癸烯基，2-癸烯基和3-癸烯基。
除非另外指出，术语"烷基"表示具有1到20 (例如，1到10或 者1到4)个碳原子的直链、支链和/或环状烃。具有1到4个碳的垸 基基团被称为"低级垸基"。烷基基团的例子包括甲基，乙基，丙基， 异丙基，正丁基，t-丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4,4-二甲基戊基，辛基，2,2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基和十二 烷基。环烷基部分可以是单环或者多环，实例包括环丙基，环丁基， 环戊基，环己基和金刚烷基。垸基部分的其他实例具有线性的、支链 的和/或环状的基团(例如，l-乙基-4-甲基-环己基)。米语'"焼基" 包括饱和烃类以及烯基和炔基部分。
除非另外指出，术语"烷基芳基"或者"垸基-芳基"表示与芳基 部分结合的垸基部分。
除非另外指出，术语"垸基杂芳基"或者"垸基-杂芳基"表示与 杂芳基部分结合的垸基部分。
除非另外指出，术语"垸基杂环"或者"烷基-杂环"表示与杂环 部分结合的烷基基团。
除非另外指出，术语"炔基"表示具有2到20 (例如，2到6)个 碳原子的直链、支链和/或环烃，并且包括至少一个碳-碳三键。典型 的炔基部分包括乙炔基，丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔基，l-戊炔基，2-戊炔基，3-甲基-l-丁炔基，4戊炔基，l-己炔基，2-己炔基，5-己炔基， l-庚炔基，2-庚炔基，6-庚炔基，l-辛炔基，2-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，8-壬炔基，l-癸炔基，2-癸炔基和9-癸炔基。
除非另外指出，术语"烷氧基"表示-O-垸基基团。烷氧基的实例 包括但不限于，-OCH3， -OCH2CH3， -0(CH2)2CH3， -0(CH2)3CH3,
-0(CH2)4CH3和-0(CH2)sCH3。
除非另外指出，术语"芳基"表示由碳和氢原子组成的芳环或者 芳香族或者部分芳环体系。芳基部分可以包括结合或者稠合的多环。 芳基部分的实例包括蒽基，奥基，联苯，芴基，茚满，茚基，萘基， 菲基，苯基，1,2，3，4-四氢化萘和甲苯基。
除非另外指出，术语"芳基烷基"或者"芳基-烷基"表示与垸基 部分结合的芳基部分。
除非另外指出，术语"DTIC5Q"表示使用下述实施例描述的分析 方法检测的抗人重组多巴胺转运蛋白的IC50。
除非另外指出，术语"GTIC5Q"表示使用下述实施例描述的分析 方法检测的人重组甘氨酸转运蛋白的IC50。
除非另外指出，术语"卤素"和"卤"包括氟，氯，溴和碘。
除非另外指出，术语"杂烷基"是指烷基部分(例如，线性的、 支链的或者环状的)其中至少一个碳原子已经被杂原子替换(例如N，O 或者S)。
除非另外指出，术语"杂芳基"表示芳基部分，其中至少一个碳 原子已经被杂原子替换(例如，N，O或者S)。实例包括吖啶基，苯并 咪唑基，苯并呋喃基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并喹唑啉基， 苯并噻唑基，苯并恶唑基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异噻唑基，异 恶唑基，噁二唑基，恶唑基，酞嗪基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡 啶基，嘧啶碱基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四唑基，噻 唑基和三嗪基。
除非另外指出，术语"杂芳基垸基"或者"杂芳基-烷基"表示与 烷基部分结合的杂芳基部分。
除非另外指出，术语"杂环"是指包括碳，氢和至少一个杂原子 (例如，N， O或者S)的芳香族、部分芳香族或者非芳香族单环或者 多环或者环状体系。杂环可以包括多个(即，两个或更多)稠合或
者结合在一起的环。杂环包括杂芳基。实例包括苯并[l，3]dioxolyl， 2,3-二氢-苯并dioxinyl，噌啉基，呋喃基，乙内酰脲基，吗啉基，乙氧基， 环氧乙烷，哌嗪，哌啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四 氢吡喃，四氢吡啶，四氢嘧啶，四氢噻酚1，四'氢硫代吡喃和戊内酯基。
除非另外指出，术语"杂环垸基"或者"杂环-烷基"是指与垸基 部分结合的杂环部分。
除非另外指出，术语"杂环烷基"是指一种非芳香族杂环。
除非另外指出，术语"控制"包括预防已经患有疾病或者病症的 患者中特定疾病或者病症的复发，和/或延长患有疾病或者病症的患者 维持症状缓解的时间。该术语包括调节疾病或者病症的阈值、进展和/ 或持续，或者改变患者对疾病或者病症起反应的方式。
除非另外指出，术语"药学上可接受的盐"是指从药学上可接受 的无毒酸或者碱制备的盐，所述酸或者碱包括无机酸和碱以及有机酸 和碱。合适的药学可接受的碱加成盐包括但不限于，由铝，钙，锂， 镁，钾，钠和锌制备的金属盐，或者由赖氨酸，N,N'-二苄乙烯二胺， 氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，2-乙二胺，甲基葡胺(N-甲基葡萄糖胺) 和普鲁卡因制备的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于，无机和有机 酸比如醋酸，藻酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠 檬酸，乙烯基磺酸，蚁酸，反丁烯二酸，呋喃甲酸，半乳糖醛酸，葡 萄糖酸，葡醛酸，谷氨酸，乙二醇酸，氢溴酸，盐酸，羟乙基磺酸，
乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘液酸，硝酸，双羟萘酸， 泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，对氨基苯磺 酸，硫酸，酒石酸，和p-甲苯磺酸。特定的无毒酸包括盐酸，氢溴酸， 磷酸，硫酸和甲磺酸。特定盐的实例因此包括盐酸和甲磺酸盐。其他
是本令页士或公知的。参见，例如, i e/w,wg^o"尸/zarmacew"ca/ 5We"ce5 f濕ec/., Mack Publishing, Eastern PA: 1990)禾口 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.， Mack Publishing, Easton PA: 1995)。
除非另外指出，术语"防止"构思一种发生在患者患特定疾病或 者病症之前的作用，其抑制或者fe低y疾病或者病症的严重性。换句 话说，该术语包括预防治疗。
除非另外指出， 一种化合物的"预防有效的量"是足以预防疾病 或者病症或者一种或多种与疾病或者病症相关的症状，或者预防其复 发的量。化合物的预防有效量表示一定量的治疗剂，单独或者与其他 试剂联用，提供预防疾病或者病症的预防中的有益效果。术语"预防 有效的量"可以包括一定的量，所述量提高全面预防或者增强另一种 预防试剂的预防功效。
除非另外指出，术语"PTICso"表示使用下述实施例描述的分析 方法检测的人重组Na+依赖脯氨酸转运蛋白的IC50。
除非另外指出，术语"特定脯氨酸转运蛋白抑制剂"表示PTIC50 小于大约200nM的化合物。
除非另外指出，当用于描述化学结构或者部分时，术语"取代的"
是指对所述结构或者部分的衍生物，其中一个或多个原子被化学部分 或者官能团取代，例如但不限于，乙醇，醛基，烷氧基，垸酰氧基， 烷氧羰基，烯基，垸基(例如，甲基，乙基，丙基，t-丁基)，炔基， 烷基羰氧基(OC(O)垸基)，酰胺(C(O)NH或者烷基NHC(O)垸基)，
amidinyl (C(NH)NH-烷基或者C(NR)NH2)，胺(伯、仲和叔比如烷氨 基，芳氨基，芳烷氨基)，芳酰基，芳基，芳氧基，偶氮基，氨基甲 酰(NHC(O)O-烷基或者OC(O)NH-垸基)，氨基甲酰(例如，CONH2， CONH-烷基，CONH-芳基，和CONH-芳烷基)，羰基，羧基，羧酸， 羧酸酐，羧酸氯化物，氰基，酉旨，环氧化物，醚(例如，甲氧基，乙 氧基)，胍基，卤，卤烷基(例如，-CC13, CF3， C(CF3)3)，杂烷基， 半縮醛，亚胺(伯和仲)，异氰酸盐，异硫氰酸盐，酮，腈，硝基， 氧杂，磷酸二酯，硫化物，磺酰胺(例如，S02NH2)，砜，磺酰(包 括垸基磺酰，芳基磺酰和芳基烷基磺酰)，亚砜，硫醇(例如，巯基， 硫醚)和尿素(NHCONH-烷崖)。'
除非另外指出，化合物的"药学上有效的量"是在疾病或者病症 的治疗或者控制，或者延缓或者最小化疾病或者病症相关的一种或多 种症状中足以提供治疗有益效果的量。治疗有效量的化合物表示一定 量的治疗剂，单独或者与其他疗法联用，在疾病或者病症的治疗或者 控制中提供治疗的有益效果。术语"治疗有效的量"可以包括一定的 量，所述量改善全面疗效，降低或者避免疾病或者病症的症状或者病 因，或者增强另一种治疗剂的治疗效能。
除非另外指出，术语"治疗"构思一种发生在患者患特定疾病或 者病症时期的作用，它降低疾病或者病症或者一个或多个症状的严重 性，或者延滞或者减慢疾病或者病症的进展。
除非另外指出，术语"包括"和"包括但不限于"具有相同的含 义。类似地，术语"例如"和术语"例如但不限于"具有相同的含义。
除非另外指出，用于一系列名词前的一个或多个形容词被看作是 用于每个名词。例如，短语"任选取代的乙醇，芳基，或者杂芳基" 和"任选取代的乙醇，任选取代的芳基，或者任选取代的杂芳基"具 有相同的含义。 应该注意到，构成更大的化合物的一部分的化学部分在此处可以 使用当它作为单个分子存在时的通用名称或者根据其基团的通用名称 来描述。例如，当用于描述一种部分附着于其他化学部分时，术语"吡 啶"和"吡啶基"是相同的含义。因此，两个短语"XOH，其中X是
吡啶基"和"XOH，其中X是吡啶"是相同的含义，包括化合物吡啶 -2-醇，吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。
还应该注意，附图中显示的具有不饱和的原子价的任意原子假定 为附着于足够的氢原子'以#原子价饱和。此外，描绘成一条实线平行 于一条虚线的化学键包括单键和双键(例如，芳香族)，如果原子价 允许。代表具有一个或多个手性中心但没有显示立体化学(例如，用
粗线或者虚线)的结构，包括纯的立体异构体和其混合物(例如，外 消旋混合物)。类似地，具有一个或多个手性中心化合物的名称包括 纯的立体异构体及其混合物，所述化合物没有说明那些中心的立体化学。
5.2.本发明的化合物
本发明包括化学式I的化合物
和其药学上可接受的盐及其溶剂化物，其中A是任选取代的非 芳香族杂环；每个Di和D2独立地是N或者CI^;每个Ei， E2和E3独 立地是N或者CR2; X是任选取代的杂芳基；Y是O， C(O)， CH(OH)
或者CH2;每个A独立地是氢、卤素、氰基、RA、ORA、C(0)RA、C(0)ORA、
C(0)N(RARB)、 N(RaRb)或者S02Ra;每个112独立地是氢、卤素、氰基、 RA、 ORa、 C(0)Ra、 C(0)ORa、 C(0)N(RaRb)、 N(RaRb)或者S02Ra;
每个RA独立地是氢或者或者任选取代的垸基、芳基、芳烷基、烷基芳
基、杂环、杂环-烷基、或者烷基-杂环；每个RB独立地是氢或者任选
取代的烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、杂环、杂环-烷基、或者烷基-杂环。
本发明的一个实施方案包括化学式IA的化合物<formula>formula see original document page 33</formula>
和药学可接受的盐及其溶剂化物，其中每个Rs独立地是卤素，
氰基，R5A， OR5A， C(O) R5A， C(O) OR5A， C(O)N (R5AR5B) ， N( R5AR5B)， 或者S02R5A;每个RsA独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳垸 基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；每个RsB独立地是氢 或者任选取代的烷基，芳基，芳垸基，垸基芳基，杂环，杂环垸基， 或者烷基杂环；n表示0-5。
另一个包括化学式IC的化合物<formula>formula see original document page 33</formula>
(IA)
和其药学可接受的盐及其溶剂化物。
另一个包括化学式IB的化合物:
<formula>formula see original document page 33</formula>
(ic)
和其药学可接受的盐及溶剂化物，其中Y是O， C(0)或者CH2; 每个Rs独立地是卤素，氰基，R5A， OR5A， C(0)R5A， C(O) OR5A， C(O)N (R5AR5B) ， N(R5AR5B)，或者S02Rsa;每个R5A独立地是氢或者任选 取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基 杂环；各R5B独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳 基，杂环，杂环烷基，或者垸基杂环；m表示0-4。
另一个包括化学式ID的化合物
(ID)
和其药学可接受的盐及溶剂化物，其中每个Rs独立地是卤素，
氰基，R5A， OR5A， C(0)R5A， C(0)OR5A， C(O)N (R5AR5B) ， N(R5AR5B)， 或者S02R5A;每个RsA独立地是氢或者任选取代的垸基，芳基，芳烷 基，垸基芳基，杂环，杂环垸基，或者垸基杂环；每个RsB独立地是氢 或者任选取代的垸基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环烷基， 或者垸基杂环；p表示0-7。
另一个包括化学式IE的化合物:
<formula>formula see original document page 35</formula>(IE)
和其药学可接受的盐及溶剂化物，其中Y是O， C(0)或者CH2;
每个Rs独立地是卤素，氰基，R5A， OR5A， C(O) R5A， C(O) OR5A, C(O)N ,(R5AR5B) ， N(R5AR5B)，或者S02Rsa;每个R5A独立地是氢或者任选 取代的垸基，芳基，芳垸基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基 杂环；各R5B独立地是氢或者任选取代的垸基，芳基，芳垸基，垸基芳 基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；q表示0-6。
另一个包括化学式IF的化合物:
<formula>formula see original document page 35</formula>
(IF)
和其药学可接受的盐及溶剂化物，其中每个Rs独立地是卤素，
氰基，R5A， 0R5A， C(0)R5A， C(0)0R5A, C(O)N (R5AR5B) ， N(R5AR5B)， 或者S02R5A;每个R5A独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷 基，垸基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；每个RsB独立地是氢 或者任选取代的垸基，芳基，芳烷基，垸基芳基，杂环，杂环垸基， 或者垸基杂环；m表示0-4。
另一个包括化学式II的化合物<formula>formula see original document page 36</formula>
和其药学可接受的盐和溶剂化物，其中A是任选取代的非芳香 族杂环；每个Di和D2独立地是N或者CR,;每个E，， E2和E3独立地 是N或者CR2;每个Gi和G2独立地是N或者CR3;每个JP _12和13 独立地是N或者CR4; Y是O， C(O)， CH(OH)，或者CH2;每个& 独立地是氢，卤素，或者(Ci.u))垸基；每个R2独立地是卤素，氰基，
R2A， OR2A，或者S02R2A;每个R2A独立地是氢或者任选用一个或多个 卤素取代的(Cwo)垸基；每个R3独立地是氢，氰基，或者任选用一 个或多个卤素取代的(CMQ)烷基；每个R4独立地是氢，氰基，或者
任选用一个或多个卤素取代的(CWQ)烷基。
另一个包括化学式IIA的化合物:
(IIA)
和其药学可接受的盐及溶剂化物，其中Z是CRs或者N;每个
Rs独立地是卤素，氰基，R5A， OR5A， C(O) R5A， C(O) OR5A， C(O)N (R5AR5B) ， N(R5AR5B)，或者S02Rsa;每个R5A独立地是氢或者任选 取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基 杂环；各RsB独立地是氢或者任选取代的垸基，芳基，芳垸基，烷基芳 基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；如果Z是CRs， n表示0-5，或 者如果Z是N， n表示0-4。
另一个包括化学式IIB的化合物<formula>formula see original document page 37</formula>(IIB)
和其药学可接受的盐及溶剂化物。
另一个包括化学式nc的化合物:
<formula>formula see original document page 37</formula>
和其药学可接受的盐及溶剂化物，其中Z是CRs或者N;每个
R5独立地是卤素，氰基，R5A， OR5A, C(O) R5A， C(O) OR5A， C(O)N (R5AR5B) ， N(R5AR5B)，或者S02R5A;每个R5A独立地是氢或者任选 取代的烷基，芳基，芳垸基，烷基芳基，杂环，杂环垸基，或者烷基 杂环；各R5B独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳 基，杂环，杂环烷基，或者垸基杂环；如果Z是CR5， n表示0-5，或 者如果Z是N， n表示0-4。
在本发明的包括化学式II (以及IIA-C，如果合适)的一个实施方 案中，G。 G2、 J"2或者J3中至少一个是N。在另一个实施方案中， J。 J2和J3中至少一个是CR4，在另一个实施方案中，如果Y是C(O)， A是哌嗪，G" G2、 A、 J3、 D2、 Ei和E3都是CH， R!都是氢，则 没有R2是低级烷基。在另一个实施方案中，如果Y是C(O)， A是哌嗪， D2和Ei都是N， A和R2都是氢，则R4不是氰基。在另一个实施方案 中，如果Y是O， A是吡咯烷，G!、 G2、 Jp J3、 Dp D2、 Ep E2和 E3都是CH， Ri都是氢，则至少一个R2不是氢。在另一个实施方案中， 如果Y是CH2， A是哌嗪，G2、 Jp J2、 J3、 Di和D2都是CH， E" E2
和E3都是CR2， R,都是氢，则至少一个R2不是氢。在另一个实施方案 中，如果Y是C(0)或CH2， A是哌嗪，G2和Gi中至少一个是N， J" J2、 J3、 Dp D2 、 El、 E2禾卩E3都是CH,Rl都是氢，则至少一个
R2不是氢。
本发明的各种其他实施方案，在合适时(当特定化学式包括涉及 的部分时)与上述各化学式相关(例如，I， IA-F， II和IIA-C)，如 下所示。
在一个实施方案中，A是任选取代的非芳香族杂环，包含不超过 两个氮原子(即，杂环，包含不超过两个氮原子，是任选取代的)。
在另一个实施方案中，A是单环的。在另一个实施方案中，A是 双环的。在另一个实施方案中，A是未取代的。在另一个实施方案中， A是任选取代的吡咯垸，哌啶，哌嗪，六氢化嘧啶，1，2,3,6-四氢吡啶， 八氢环戊[cl吡咯，或者八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
在另一个实施方案中，Dt和D2之一是N。在另一个实施方案中， Di和D2都是N。在另一个实施方案中，Di和D2都是CRi。
在另一个实施方案中，E,、 E2和E3之一是N。在另一个实施方案 中，E,、 E2和E3中的两个是N。在另一个实施方案中，E,、 E2和E3 都是N。在另一个实施方案中，Ep E2和E3独立地是CR2。
在另一个实施方案中，！^是氢，卤素，或者任选取代的烷基。在 另一个实施方案中，Ri是ORA，例如，RA是氢或者任选取代的垸基。
在另一个实施方案中，R2是氢，卤素，或者任选取代的烷基。在
另一个实施方案中，R2是0Ra，例如，RA是氢或者任选取代的烷基。
在另一个实施方案中，X是任选取代的5-， 6-， 9-或者10-元杂芳 基。在另一个实施方案中，X是任选取代的5-或者6-元杂芳基。在另 一个实施方案中，X具有化学式
II i j 々g
其中每个Gi和G2独立地是N或者CR3;每个Ji，J2和J3独立
地是N或者CR4;每个R3独立地是氢,卤素,氰基，RA, ORA, C(0)RA, C(O)ORa, C(0)N(RaRb), N(RaRb)，或者S02Ra;每个R4独立地是氢,卤 素,氰基，RA， ORA， C(O)Ra， C(0)ORa， C(0)N(RaRb), N(RaRb),或者 S02RA;假设h，J2和J3中至少一个是CR4。
在另一个实施方案中，G,和G2之一是N。在另一个实施方案中， Gi和G2都是N。在另一个实施方案中，Gi和G2都是CR3。
在另一个实施方案中，J]、 J2和J3之一是N。在另一个实施方案中， J" J2和J3中的两个是N。在另一个实施方案中，J卜J2和J3均独立地 是CR40
在另一个实施方案中，R3是氢，卤素，或者任选取代的垸基。在 另一个实施方案中，R3是ORa，例如，ra是氢或者任选取代的烷基。
在另一个实施方案中，R^是氢，卤素，或者任选取代的烷基。在 另一个实施方案中，R4是ORa，例如，ra是氢或者任选取代的垸基。
在另一个实施方案中，Y是C(O)。在另一个实施方案中，Y是 CH(OH)。在另一个实施方案中，Y是CH2。
特定化合物的实例包括
(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲醇； (4'-氯联苯-4-基)(2,6-二甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(3'-氯-3-甲氧基联苯-4-基)(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； (3-氟-4'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4'-氯联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (2'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (4-(苯并[d]噁唑基-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (S)-(2-苄基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲
酮-'
(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)(6-p-甲苯基吡啶 -3-基)甲酮；
(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)(6-(3-(三氟甲基)苯 基)吡啶-3-基)甲酮；
(6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基)甲酮；
(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4《]吡咯-2(1印-基)(6-(4-(三氟甲基)苯
基)吡啶-3-基)甲酮；
(5-(4-氯苯基)异恶唑-3-基)(4(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (3'-氯联苯-4-基)(l-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(4-嘧啶-2-基)-1,4-苯甲二氮-1-基)甲酮； (8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)
甲酮；
联苯-4-基(1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲酮； (6_(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲
酮；
(6—(4-氯-3-甲苯基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (4'-氯联苯-4-基)(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (2'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (3,4'-二甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； OC3-氯苯基)P比啶l基)(《嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(5-p-甲苯基吡啶-2-基)甲酮； (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(3'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲酮； (1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； (3-氟-3'-(三氟甲基)联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(3'-(三氟甲氧基)联苯-4-基)甲酮； (5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)(3'-(三氟甲基)联苯 -4-基)甲酮；
联苯-4-基(5-(嘧啶J-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)甲酮； (l-苯基-5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)(4'-(三氟甲 基)联苯-4-基)甲酮；
联苯-4-基(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(4-氯苯基)环己基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； 4'—(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-羰基)联苯-3-甲腈；
(4'-(甲磺酰)联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 2-(4-((3'-氯联苯-4基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-醇； (4-(吡啶-3-基)苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (3'-氯-3-羟基联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
1— (4'-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)联苯-3-基)乙酮； (2',4'-二氟-3-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (5-苯基-lH-吡咯-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (6-(4-氯苯基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (5'-氯-2'-氟联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲
酮；
2- ^K联苯羰基)哌嗪-l-基)烟腈； 2-(4-(联苯-4-基氧)哌啶-l-基)嘧啶；
(2'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-基)(l-(嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酮； (4_(4-甲基噻吩-2_基)苯基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (4'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (2-氟-4'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯-4-基(3-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；
(2'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-基)(4-甲基-l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲
酮；
联苯-4-基(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯-4-基(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； (6-(3-氯苯基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(6-p-甲苯基吡啶-3-基)甲酮； (4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基)(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (4-(2-氯吡啶-4-基)苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (2'，4'-二氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (6-(2,4-二氟联苯)吡啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (3'，5'-二氯联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 2-(4-(联苯-4-基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶； (4'-氯联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (6-(3-氯苯基)吡啶-3-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1^1)-基)甲酮；
(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；
(2，-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；
联苯-4-基(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；
2-(4-(联苯羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮；
联苯-4-基(1-(嘧啶-2-基)-1,2，3,6-四氢吡啶-4-基)甲酮；
(3'-氯联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
联苯-4-基(1-(嘧啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)甲醇；
(3'-氯联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；
(3'-氯联苯-4-基)(1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
(3'-乙基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
联苯-4-基(4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(6-(2,4-二氟苯基)口比啶-3-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(lH)-基)甲酮;
(4'-氯联苯-4-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(5-甲基-1-(嘧啶-2-基)-l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯 -4-基)甲酮;
联苯-4-基(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮'， (4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； (4-(吡捉-2-基)苯基)(4-(嘧锭-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； 联苯—4-基(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (4'-甲氧基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(6-甲基哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲酮； 4'-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-羰基)联苯-4-甲腈；
(2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲
酮；
0苯基噻吩-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；' 联苯-4-基(4-(吡啶-4-基)哌嗪-l-基)甲酮；
(R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲
酮；
联苯-4-基((2S，5S)-2,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；
(3'-氯联苯-4-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(嘧淀-2-基)哌嗪-1-基)(2'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；
(S)-(4'-氯联苯-4-基)(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；
(5'-氯-2'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；
(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
联苯-4-基(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(S)-p-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲
酮；
(S)-(2-苄基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-氯联苯-4-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)甲酮；
(6-(4-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；
1-(2',4'-二氟联苯羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲腈；
(4'-氯联苯-4-基)((2S，5S)-2，5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲
酮；
联苯-4-基(2-叔丁基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (S)-联苯-4-基(2-异丙基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯-4-基(2，6-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (3'-氯-2'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(6-(4-(三氟甲基)苯基)卩比啶-3-基)甲酮; (4'-氯-3'-甲基联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (3'-氯-2'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (2,6-二甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(4'-甲基联苯-4-基)甲酮； 乙酸3'-氯-4- (l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基))联苯-3-酯； 联苯-4-基(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； 1-(联苯-4-基甲基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮； (3',4'-二氯联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪小基)甲酮； (3'-氯联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲醇； (S)-联苯4-基(2-异丁基4-(嘧啶-t基)哌嗪-l-基)甲酮'， (3'-氯联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮； (S)-(4'-氯联苯-4-基)(2-异丙基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (4'-甲基联苯-4-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (S)-(2-异丙基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲
酮；
(3'-氯联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇； (S)-(2-异丁基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲
酮；
(S)-(4'-氯联苯-4-基)(2-异丁基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；
(3'-氯联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)吡咯院-3-基)甲酮；
(2'，4'-二氟联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲
4'-(4-(吡卩定-2-基)哌嗪-l-羰基)联苯-4-甲腈；
(4-(嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂环庚垸-l-基)(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲
酮；
甲基1-(5'-氯-2'-氟联苯羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-羰酸盐； (4-(苯并[d]噁唑基-2-基)哌嗪-l-基)(4'-氯联苯-4-基)甲酮； (3'-氯联苯-4-基)(4-(噻唑-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (4-(5-氯噻吩-2-基)苯基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； 1-(5'-氯-2'-氟联苯羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲腈； (4-苯噻吩-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(嘧啶-2-基)-3，4- 二氢喹噁啉1(2H)-基)甲酮； (5'-氯-2'-氟联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲
醇；
(5-苯基呋喃-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4'-氯联苯-4-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)甲
酮；
4-(4'-氯联苯-4-基)-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)(4'-(三氟甲基)联苯 -4-基)甲酮；
联苯-4-基(5-(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)甲酮； (3'-氯联苯-4-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c〗吡咯-2(lH)-基)甲
酮；
联苯-4-基((2S，5S)-2，5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； l-((3'-氯联苯-4-基)甲基)-N,N-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酰
胺；
(2',4'-二氟联二苯-4-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-l-基)(联苯4-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 4-(联苯-4-基)-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；
4'-氯-N-甲基-N-(2-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)乙基)联苯-4-甲酰胺；
禾口
2-(联苯-4-基)-l-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)乙酮。
本发明优选的化合物是特定的脯氨酸转运蛋白抑制剂。特定的脯
氨酸转运蛋白抑制剂的PTICso小于大约150、 125、 100、 75、 50或者 25nM。
一些化合物抑制小鼠Na+依赖脯氨酸转运蛋白，按下述实施例描 述的方法检测，具有的IC5Q小于大约150、 125、 100、 75、 50或者25nM。
一些化合物没有显著地抑制多巴胺转运蛋白。例如， 一些特定6兮 脯氨酸转运蛋白抑制剂抑制多巴胺转运蛋白的IC5o大于大约0.5、 1、 2.5、 5或者10ixM，按下述实施例中描述的试验方法检测。
一些化合物没有显著地抑制甘氨酸转运蛋白。例如， 一些特定的 脯氨酸转运蛋白抑制剂抑制甘氨酸转运蛋白的ICso大于大约0.5、 1、 2.5、 5或者10uM，按下述实施例中描述的试验方法检测。
5.3.化合物的制备
本发明的化合物可以通过本领域公知的以及那些此处描述的合成 方法获得或者制备。例如，各种基于哌嗪的化合物可以根据图I所示的
常用方法制备
<formula>formula see original document page 46</formula>在这种方法中，在合适条件下化学式1的化合物(D(和D2在此处
被定义)与化学式2的化合物(G!和G2在此处被定义)接触，得到化 学式3的化合物。合适的条件包括，例如，EDC1， HOBt，禾BDMF中 的Hunig， s碱。化合物3然后在合适条件下与化合物4接触，产生化 学式5的化合物。合适的条件包括，例如，Pd (Ph3P) 4， K3P04， DME，
水和加热。
各种基于哌啶的化合物可以根据如下图II所示的常用方法制备
<formula>formula see original document page 47</formula>
图II
在这种方法中，化学式6的化合物(例如，作为三氟乙酸盐)在 合适条件下与化学式7的化合物(G" G2, J1; J2和J3在此处被定义) 接触产生化合物8。合适的条件包括，例如，TEA和加热。化合物8 然后在合适条件下与化合物9接触产生化合物10。此处，合适的条件 包括，例如，THF中的n-BuLi。化合物10然后在合适条件下与化合物 4接触，产生最终化合物，11。此处，合适的条件包括，例如，Pd(Ph3P)4， K3P04， DME，水和加热。
如果需要，化学式11的化合物以在合适条件下还原(例如，硼氢 化钠)以产生化学式12的化合物，如下图III所示<formula>formula see original document page 48</formula> 图III
包含醚键的化合物可以按图IV所示途径制备:
<formula>formula see original document page 48</formula>图IV
在这种方法中，化学式13的化合物被还原(例如，用硼氢化钠) 以提供化合物14，然后它在合适的反应条件下与化学式15的化合物偶 联产生化合物16。合适的反应条件包括，例如，THF中的PPh3和 DEAD。
包含亚甲基键的化合物可以按图V所示途径制备
图V <formula>formula see original document page 49</formula>
在这种方法中，化学式17的化合物在合适的反应条件下与化合物 18接触产生化合物。合适的反应条件包括，例如，溶于DMF的碳酸钾。
一些用于如上所示的不同合成图中的特定反应条件在下述实施例 中提供。
5.4.治疗方法
技术领域：
本发明的一个实施方案包括一种抑制脯氨酸转运蛋白的方法，包 括用足量的本发明的化合物接触脯氨酸转运蛋白(体外或者体内)。 优选的脯氨酸转运蛋白由人基因SLC6A7、其小鼠功能直向同源物或者 编码脯氨酸转运蛋白和在标准条件下与全长核酸杂交的核酸分子编 码。
另一个实施方案包括一种提高人类患者认知能力的方法，包括给 药患者有效量的本发明的化合物。提高认知能力的实例包括增强的学 习能力(例如，学习更快)，提高理解能力，提高推理能力，和提高 短期-和长期-记忆能力。
另一个实施方案包括一种治疗、控制或者预防人类患者中疾病或 者病症的方法，包括给药患者治疗或者预防有效量的本发明的化合物。
疾病和病症的实例包括阿尔茨海默病，孤独症，认知病症(例如，在 思考、推理或者问题解决中的困难)，痴呆，学习障碍(例如，诵读 困难，计算力障碍，书写困难，言语困难，举名困难)，和短期-和长 期-失忆。其他的病症包括由例如缺氧、外伤性损伤或者中风引起的脑 损伤的有害后遗症。
5.5.药物组合物
本发明包括包含本发明的化合物作为活性成分的药物组合物和 剂型。本发明的药物组合物和剂型可以任选包含一或多种药学上可接
受的载体或者赋形剂。某些药物组合ti是单个单位剂型，适用于口的， 局部的，粘膜的(例如，鼻，肺，舌下，阴道，口腔，或者直肠)， 肠胃外的(例如，皮下，静脉内，推注，肌内，或者动脉内)，或者
透过皮肤给药患者。剂型的例子包括但不限于药片；小胶囊；胶囊， 比如软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；圆锭；锭剂；分散剂；栓剂；软膏； 泥敷剂(泥罨剂)；糊剂；粉末；敷料；乳膏剂；硬膏剂；溶液；补 '片；气雾剂(例如，鼻腔喷雾或者吸入器)；凝胶剂；适于口或者粘 膜给药患者的液体剂型，包括悬浮液(例如，含水或者非水液体的悬 浮液，水包油乳化剂，或者油包水液体乳剂)，溶液，和酏剂；适于 肠胃外给药患者的液体剂型；和无菌固体(例如，晶体或者无定形固 体)，它们可以重新构建以提供适于肠胃外给药患者的液体剂型。
制剂应该适合给药方式。例如，口服给药可能需要肠溶衣以阻止 活性成分在胃肠道内的降解。在另一个实施例中，活性成分可以在脂 质体制剂中给药以防止酶降解，利于在循环系统中的运输，和/或促进 穿过细胞膜输送到胞内位点。
本发明的组合物，外形和剂型种类将根据其用途而改变。例如， 用于疾病急救的剂型可能包含比用于相同疾病长期治疗的剂型更大量 的一种或几种活性成分。类似地，肠胃外的剂型可能包含比用于治疗 相同疾病的口服剂型更少量的一种或多种活性成分。本发明包括的特
定剂型彼此不同的这些及其他方法对本领域技术人员是显而易见的。
参JL 激*, / e'm'"g加's P/za;-macew"ca/ Sciences (7灿Mack Publishing, Easton PA(1990)。
6.实施例
6.1. SLC6A7-缺陷小鼠
为了检测抑制Na+依赖脯氨酸转运蛋白的效果，利用来自 OMNIBANK保藏的突变小鼠ES细胞克隆的相应突变的ES细胞克隆， 构建人类SLC6A7基因小鼠直向同源(ortholog)物遗传工程突变的小鼠 纯合子("敲除"后者"KO" )j、鼠)(参见美国专利号6,080,576)。
通过繁殖能够种系传递突变等位基因的杂合体动物，构建突变等 位基因的杂合、纯合或者野生型小鼠。突变的等位基因按标准孟德尔 遗传学分类。小鼠被用于一系列医学和行为学检测，包括如下所述的 那些。
6.1.1.痕迹性条件反射
痕迹性厌恶条件反射检测经典条件反射模式，它具有一个条件刺 激(CS)(在这种情况下80分贝音)的结尾和一个无条件刺激(US) (在这种情况下0.7毫安电流)的开始之间的瞬时间隔，这通过瞬时"痕 迹"(大约30秒)间隔。这种试验通过测定待测个体怎样快速学习将 US与CS结合来检测高级的学习能力(通常与海马功能或者皮层有关)。 通过计算比较CS后冻结百分比和CS前冻结百分比之间的差异测定的 冻结时间百分比，给待测动物打分。
如图1所示，SLC6A7基因的小鼠直向同源物突变纯合子的雌雄 动物与其野生型对照(16只对照动物平均大约30%)比较，显示显著 更高的冻结百分比(16只试验动物平均大约50%)。这些结果表明在 这个已经构建的认知能力检测法中，纯合突变动物表现的更好。
6.1.2.水迷宫
Morris水迷宫使用圆形池，直径2米，深40厘米。参^, Morris, 1984， J. A^wnwcf. M"/zo心",47-60, Gta7/ow筝乂， 1999， J.
19:6183-90。池中充满24-26°C的水深度30cm，通过添加无 毒的水基涂料制成不透明的。"逃生"平台大约30cm高，在顶部有一 个直径lScm的塑料片。平台被置于水面下大约0.5cm。从标记为N(北)， A (南)，W (西)或者E (东)的4个开始位置之一，小鼠面向墙壁 被释放到池中。视频跟踪系统包括照相机和WaterMaze图像软件 (Actimetrics, Inc.)。将池划分为4个相等的四分圆，命名为SE、 SW、 NE和NW。软件计算到ii平全的等待时间，到平台的距离，在每个四 分圆所花时间，游泳速度及其他参数。
各试验持续到小鼠爬到平台上或者已过去90秒。如果小鼠在90 秒内没有到达平台，实验者从水中取出小鼠将其轻轻放在平台上。在 各试验结尾，小鼠再在平台上保持20秒。每天平台上有4次试验，试 验间间隔8-12分钟。在试验间隔期间小鼠放置在加热灯照射下的清洁 的笼中。
通常使用两个基本实验步骤之一第一个包括可见的和隐藏的平 台期，第二个只使用隐藏的平台期；两个实验步骤均以一个2天颠倒 期结束。
可见期通常在隐藏平台期前。在可见期，池被白色窗帘包围以便 隐藏全部的迷宫外界的线索/参考。在这期时间内，平台利用放置在平 台上的8cm高X3cm的金属圆筒变为可见。各试验中开始位置是相同 的，而试验期间平台位置是随机改变的。这期持续大约3天。
在隐藏平台期，平台不再被标记，窗帘被去除。各种额外迷宫线 索沿池任选放置。此处每个试验的开始位置是改变的，而平台保持在 相同位置。这期通常持续大约7天。
探测试验在隐藏期第1和5天和可见期第1天的训练试验前进行， 以及在可见期第3天最后试验之后进行。在探测试验期间，平台从池 中去除，小鼠面向墙壁被置于平台所在四分圆相反方向的四分圆所在
池中。小鼠游泳60秒，记录在每个四分圆中所花时间的百分比。
在颠倒期，每2天，进行5次试验。在第一次试验期间，平台位 置与隐藏期的相同。在后四次试验中，平台被移到相反方向的四分圆。 次日平台在第一次试验的位置，然后再向左或者右移到相邻四分圆用 于后4次试验。^始也置总是与平台位置相对。
当上述方法被用于SLC6A7 KO小鼠(n=12)和WT (n=7)对照 时，小鼠首先接受可见平台任务。重复检测(RM)和方差分析(ANOVA)
被用于11个试验中分析基因型对到达平台的等待时间的影响。
试验效果是F ( 10, 170) =8.57, pO.001;基因型影响F (1， 17) =0.65， p<0,43，基因型X试验相互作用F(10' 170) =0.42， p<0.93。 开始，在WT和KO个体之间不存在差异，但在试验期间观察到等待时 间的显著下降。
当试验进展到隐藏平台任务时，RMANOVA显示试验对到达平台 等待时间的显著影响:F (19， 323) =7.2， p<0.001。基因型对相同参 数也有显著影响F U， 17) =8.0， pO.012;基因型X试验相互作用 是F (19， 323) =1.16， p<0.29。总的说来，KO个体具有显著更短的 到达平台等待时间。在游泳速度方面未发现显著差异，所以更快的游 泳速度并不说明KO动物更快的能力。
在颠倒期，RM ANOVA在4个试验中进行，两天中每天平台都被 转到另一个四分圆。在颠倒期的两天，试验效果都是显著的Fs (3， 51) >6.4， p<0.001表明两种基因型再学习能力高。但是，在颠倒期的
每一天它们之间没有显著差异Fs (1,17) <0.75， ps>0.39，尽管KO
小鼠倾向于更快到达平台。
在探测试验期间，通过非参数Mann-Whitney检测，利用WT和 KO小鼠的25%概率比较在各四分圆所花的时间百分比。前两个探测试 验在隐藏期前进行，百分比时间与各四分圆中两个基因型的概率相同。 在隐藏期第五天进行的第三个探测试验中，平台四分圆时间显著不同 于WT [pO.05]和KO小鼠[pO.001]的概率；相对的四分圆时间显著不 同于KO小鼠[pO.OOl]。
上述数据表明KO小鼠比WT动物学习隐藏平台任务更快。这些 数据还证明观察到的差异不能用基因型间视觉能力或者游泳速度的差 异来解释。
6.2. (4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-[4(4-氯甲基苯基苯基l甲酮的制备
<formula>formula see original document page 54</formula>
向溶于二氯甲烷(3 ml)的4'-氯-联苯-4-羧酸(0.1 g， 0.43 mmol)和 1-(2-嘧啶基)-哌嗪(0.07 g, 0.43 mmol)的溶液中添加EDCI(0.098 g， 0.43 mmol)和HOAt(0.07 g， 0,43 mmol)三乙胺(0.07 ml， 0.52 nmiol)。混合物 搅拌16小时，然后用盐水洗涤。分离各层，有机相在硫酸镁上干燥并 浓縮。得到的油状物用快速层析法纯化，收集白色固体(O.llg)。光 谱数据与结构一致。MS (M+l) =379. HPLC (>95) .NMR (CDC13) S.35 (d， 2H)， 7.55 ( m， 8H), 6.58 (t， 1H), 3.80 (bm, 8H)。
6.3. (4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)[6-(3-(三氟甲基-苯基)妣啶-3-基I-甲 酮的制备
<formula>formula see original document page 55</formula>
标题化合物按如下所述从(6-氯-吡啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮制备；
,(6-氯-吡啶-3-基V(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮在溶于DMF(64 ml)的氯烟酸(2.51 g， 15.9 mmol)中添加EDCI (4.57 g, 23.9 mmol)和 HOBt (3.23 g, 23.9 mmol)。添力口 Hunig'碱(19.3 ml, lllmmol)，反应 物被搅拌5分钟。在此诱导期后，添加哌嗪(4.52 g， 19.1mmo1)，在 室温下搅拌反应物。在搅拌72小时后，反应物用乙酸乙酯和水稀释。 分离各层，含水部分乙酸乙酯提取两次或者更多次。合并的有机层用 水洗涤三次，用盐水洗涤一次，在MgS04上干燥，过滤，并浓縮。粗 品利用硅胶层析法用20-25%丙酮/己垸纯化，得到产物(2.05 g, 42%)为 褐色固体]H NMR (400 MHz, CDC13) ( 8.49 (d, J=1.S Hz, IH)， S.34 (d， 风7 Hz, 2H)， 7.77 (dd, J=8.2， 2.4 Hz, IH), 7.43 (d, J=8.1 Hz, IH), 6.57 (t: J-4.8 Hz， IH)， 3.89 (bs, 6H), 3.52 (bs, 2H); m/z计算C14H14C1N50: 303.08发现(M+H)+ 304.1; HPLC保留时间=1.822分钟(溶液B梯度-O 到100%;波长254nm)，纯度=100%。
(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基V「6-(3-三氟甲基-苯基V吡啶-3-基l-乙酮 在微波反应容器中，(6-氯-妣啶-3-基)-(4-嘧啶2-基-哌嗪-l-基)-甲酮 U.12g， 3.69mmo1)吸收于DME(15 ml)。向该溶液中添加硼酸(1.36 g, 7.38mmo1)，磷酸钾(2.35 g， 11.1 mmol)和水(5ml)。这种混合物然后 用氮脱气，然后添加四三苯基膦钯(0.426 g, 0.369 mmol)，密封容器。 反应物在160'C微波加热5分钟。在反应完成后，添加1NNaOH溶液， 然后用CH2Cl2提取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，干燥，过滤， 并且浓縮。粗品利用硅胶层析法用溶于己烷的10-25%丙酮纯化，得到
最终产物(1.29 g， 85%)为白色固体^NMR (400 MHz， CDC13) ( 8.80 (d: J-1.3 Hz, 1H)， 8.34 (d, J=4.8 Hz， 2H), 8.32 (s, 1H)， S.22 (d, J=7,8 Hz， 1H). 7.93 (dd， J=8.1， 2.2 Hz， 1H)， 7.87 (d, J-8.1 Hz, 1H)， 7.72 (d， J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J-7.8 Hz， 1H), 6.57 (t, J=4.7 Hz, 1H)， 3.91 (bs, 6H), 3.60 (bs， 2H); 13C画R (100 MHz, CDC13) ( 167.81, 161.42， 157.80, 156.93, 148.18, 139.06， 136.46, 131.52, 131.20, 130.26, 130.17, 129.39, 126.20, 126.16, 126.13， 125.36, 123.99， 123.95, 123.92, 123.88， 122.65， 120.27, 110.69; m/z计算。C21H1SF3N50: 413.15发现(M+H)+414.05; HPLC 保留时间-3.233分钟(溶液B梯度-0到100%;波长254 nm)，纯度 =100%; mp=124-126°C。
6.4. (4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)(5-p-甲苯基-P比啶-2-基)-甲酮的制备
/=N\ //。
向溶于THF(l ml)的5-溴-2-碘吡啶(lOOmg， 0.35 mmol， Song等 人，Og.6: 4卯5-4907 (2004))溶液中在(TC添加异丙基氯化镁(2 M于THF, 0.185 ml)。在搅拌45分钟后，添加l-嘧啶-2-基-l,2，3，6-四氢 _耽啶_4-羧酸甲氧基-甲基酰胺(61 mg， 0.245 mmol)溶液。混合物在 室温下再搅拌1.5小时，添加水(15 ml)和EtOAc (50ml)终止反应。 水相再用EtOAc (20ml)提取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤， 干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这个原料通过 柱层析法纯化(3% MeOH/CH2Cl2)得到(5-溴-吡啶-2-基)-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-甲酮(两步法25 mg, 25%)为白色固体& NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.75 (m， 1 H)， 8.31 (d, /= 6.4 Hz， 2 H), 7.98 (m, 2 H)， 6.47 (t: /= 6.4 Hz, 1 H), 4.84 (m, 2 H), 4.09 (m， 1 H)， 3.11 (m， 2 H)， 1.74 (m, 2 H)， 1.66 (m, 2 H); MS计算C14H15BrN50 [M+H]+: 349;发现349.
按照Suzuki反应的一般步骤，标题化合物可获得69%收率的米 黄色固体'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.92 (m， 1 H), 8.33 (d, /= 6.4 Hz, 2 H), 8.05 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 6.48 (t, /= 6.4 Hz, 1 H), 4.85 (m, 2 H)， 4.22 (m, 1 H)， 3.12 (m, 2 H), 2.44 (s， 3 H), 2.02 (m, 2 H)， 1.75 (m, 2 H);MS计算C21H22N50 [M+H]+: 359;发现359。
6.5. (3,4，5，6-四氢-211-[1，2'二吡啶-4-基)-(3'-三氟甲基-联苯-4-基)-
甲酮的制备
标题化合物从(4-溴-苯基)-(3,4，5,6-四氢-2H-[l,2']二吡啶-4-基)-甲
酮按如下所述制备。
3,4,5,6-四氢-2H'-「l,2'l二吡啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺在密封管 中，Weinreb酰胺(0.5515 g， 1.927 mmol)吸收于纯乙醇(10 ml)， 添加2-溴吡啶(0.19， 1.927 mmol)和三乙胺(0.81 nil, 5.781 mmol)。 密封管，在15(TC加热至少48小时。反应物用CH2Cl2稀释，用水和盐 水洗涤，在MgS04上干燥，过滤，并浓縮。粗品利用硅胶层析法用溶 于己烷的10-20%丙酮纯化，得到产物(0.1375 g， 29%)为棕色油 NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.17 (dd， >/=4,9， 1.2 Hz, 1H), 7.46 (m， 1H), 6.66 (d， _/=8.6 Hz， 1H)， 6.58 (m， 1H)， 4.35 (dt， /=13.0, 2.9 Hz， 2H)， 3.74 (s 3H), 3.20 (s, 3H)， 2.91 (m， 3H)， 1.83 (m， 4H); m/z计算C13H19N302: 249.15发现d: (M+H)+ 250.05; HPLC保留时间=1.533分钟(波长220 nm),纯度=98.4%。
(4-溴-苯基)-(3,4,5,6-四氢-2H'-「l，2'l二吡啶-4-基V甲酮溶于无水 THF (3.0ml)的1，4-二溴苯(0.223 g， 0.944 mmol)溶液冷却到-78。C。
向冷却的溶液中滴加n-丁基锂(1.6 M溶于己烷，0.47 ml， 0.746 mmol)， 反应物在-78。C搅拌45分钟。然后向反应物中滴加溶于无水THF (3.0 ml)的3,4，5,6-四氢-2H-[l,2']二吡啶-4-羧酸甲氧基甲基-酰胺(0.124 g， 0.497 mmol)。反应物在-78'C搅拌3小时，在0°C继续搅拌直到反应完 成。反应通过在CTC添加1NHC1 (5 ml)和饱和的NaHC03 (7.5 ml) 终止反应。混合物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，在MgS04上干燥， 过滤，并浓縮。粗品利用硅胶层析法用溶于己垸的3-10%丙酮纯化， 得到产物(0.1220 g, 71%)为无色油状物'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.16 (dd, J二4.9， 1,2 Hz, 1H), 7.81 (m， 2H), 7.61 (m， 2H), 7.46 (m， 1H), 6.67 (d, 7=8.7 Hz, 1H)， 6.59 (dd， 7=6.7， 5.1 Hz, 1H). 4.33 (dt, J=13.1， 3.1 Hz， 2H), 3.42 (m, 1H), 3.14 (m， 2H)，1.93 (d, J=13.2, 2.2 Hz， 2H), 1.82 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) 201.20， 159.20， 147.87， 137.53， 134.57, 132.28, 129.80, 128.20， 113.09, 107.34, 45.01, 43.76， 28.01; m/z 计算CnHnBrN20: 344.05 ;发现(M+H)+ 347.1; HPLC保留时间^ 3.205 分钟(波长254 nm)，纯度=100%.
a4，5,6-四氢-2H-ri，2'l二吡啶-4-基)-〖3'-三氟甲基-联苯-4-基)-甲 酮在小瓶中，(4-溴-苯基)-(3,4,5，6-四氢-2H-[l，2']二吡啶-4-基)-甲酮 (0.0634 g， 0.184 mmol)吸收于DME (1.5 ml)。向该溶液中添加硼 酸(0.0846 g, 0.460 mmol)，磷酸钾(0.117 g， 0.551 mmol)和水(0.4 ml)。这 种混合物然后利用氮气脱气。添加四三苯基膦钯(0.0213 g， 0.0184 mmol)，小瓶被密封。反应物然后在8(TC加热18小时。在反应完成 后，添加1N NaOH溶液，然后用CH2Cl2提取两次。结合的有机部分 用盐水洗涤，干燥，过滤，并且浓縮。粗品利用硅胶层析法用溶于己 烷的5-10%丙酮纯化，得到最终产物(0.042 g， 56。/。)为白色固体:'HNMR (300 MHz， CDC13) 5 8.19 (dd, /=4.9， 1.2 Hz, 1H)， 8.08 (d， J=8.5 Hz， 2H)， 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, /=7.5 Hz, 1H)， 7.72 (d, /=8.5 Hz， 2H)， 7.63 (m, 2H)， 7.48 (m， 1H), 6.71 (d, ^8.6 Hz, 1H)， 6.62 (dd, J=6.8， 5.2 Hz， 1H), 4.34 (dt, J=13.1， 3.0 Hz， 2H)， 3.54 (m， 1H)， 3.06 (m, 2H)， 2.01 (dd， J=13,l， 2.5 Hz， 2H), 1.92 (dd， /=11.3, 4.0 Hz, 1H)， 1.84 (m, 1H); m/z计算
C24H21F3N20: 410.16 ，发现(M+H)+ 411.05; HPLC保留时间- 3.313 min(波长254 nm)，纯度=96.9%。
6.6. (l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(4-4-三氟甲苯基)-苯基)甲酮的制备
标题化合物按如下所述从(4-溴苯基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮制备。
N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺N-叔-丁氧羰基异烟酸(1.50 g， 6.54mmo1， 1 eq) ， l-(3-二甲基氨丙基)3-乙基碳二亚胺盐酸(1.88 g， 9.81 mmol， 1.5叫)，1-羟基苯并三唑(1.33 g， 9.81 mmol， 1.5 eq) 和N,N-二甲基甲酰胺(26ml)的混合物用N，N-二异丙基乙胺(4.60 ml， 26.2 mmol， 4 eq)处理。所得黄色溶液在室温下搅拌5分钟，然后添 加N,O-二甲基羟胺盐酸(766 mg， 7.85 mmol， 1.2叫)，继续搅拌92 小时。反应混合物用100 ml乙酸乙酯稀释，。然后依次用lNaq.NaOH， lNaq. HC1和盐水洗漆。有机相在Na2S04中干燥，浓縮产生油状物， 不再进一步纯化即可使用。
这种油状物溶于l:2三氟乙酸/二氯甲垸(9 ml)，反应混合物在 室温搅拌17小时，然后浓縮。添加乙醚(30 ml)，通过过滤收集形成 的白色固体，用乙醚洗涤，干燥得到1.50g (80%收率，2个步骤)分 析纯产物400 MHz & NMR (d6-DMSO): 8.55 (br s, 1 H), 8.25 (br s, 1 H)， 3.69 (s， 3 H)， 3.31 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.98 (m， 3 H), 1.65-1.84 (m, 4H)。
N-甲氧基-N-甲基-l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酰胺(1.50g， 5.25 mmol， 1 eq) , 2-氯嘧啶(634 mg， 5.25 mmol， 1 eq)，三乙胺(2.20ml， 15.8 mmol， 3叫)和乙醇(21ml) 的混合物在密封管中IO(TC加热19小时。反应混合物冷却到室温，然 后浓縮。残余物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，在Na2S04中干燥， 并浓縮。柱层析法(硅胶，50% —60%乙酸乙酉旨/己垸)产生1.28g(97°/0 收率)无色油状产物HPLC: 100%纯度在1.905分钟(YMC-PackODS-A 4.6X33 mm柱，4分钟内0% — 100%溶剂B, 3 ml/分钟，220 nm); LCMS (M+H)+ = 251.05; 400 MHz NMR (CDC13) 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 6.45 (t， J = 4.7 Hz， 1 H)， 4.80 (m, 2 H), 3.73 (s， 3 H), 3.19 (s， 3 H), 2.95 (m, 3 H), 1.70-1.84 (m， 4 H)。
(4-溴苯基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮溶于THF (20 ml)的 1,4-二溴苯(2.29 g， 9.72 mmol， 1.9 eq)在N2中冷却至U-78。C ，滴加 n-丁基锂(1.6 M溶于己烷，4.8ml， 7.67 mmol ， 1.5 eq)。反应混合物 在-78T搅拌40分钟，通过插管滴加溶于THF (5 ml)的N-甲氧基-N-甲基-l-(嘧啶-2-基)哌P定(piperadine) -4-甲酰胺(1.28 g， 5.11 mmol， 1 eq)溶液。在-78。C 3小时后，反应混合物加热到0。C，搅拌1小时， 然后用IN aq. HC1 (10 ml)终止反应。反应混合物用150 ml乙酸乙 酯稀释，依次用饱和aq. NaHC03和盐水(每次75 ml)洗涤，有机相 在Na2S04中干燥，并浓縮。柱层析法(硅胶，CH2C12—3.5%乙酸乙 酯/CH2Cl2)产生1.47g(83。/。收率)产物，为浅黄固体HPLC:99。/o纯 度在3.748分钟(YMC-Pack ODS-A 4.6X33 mm柱，4分钟内0% — 100%溶剂B, 3 ml/min， 220 nm); LCMS (M+H)+ = 345.90; 400 MHzH NMR (CDC13) 8.31 (d， J = 4.7 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz， 2 H)， 7.63 (d, J = 8.5 Hz， 2 H)， 6.48 (t， J = 4.7 Hz， 1 H)， 4.81 (m， 2 H)， 3.49 (m， 1 H)， 3.08 (m, 2 H)， 1.72-1.95 (m, 4 H)。
(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基V4-4-三氟甲苯基V苯基)甲酮溶于3:1 DME/水(2 ml)的(4-溴苯基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮(66 mg， 0.19
mmol， 1 eq) ， 4-三氟甲苯硼酸(91 mg， 0.47 mmol， 2.5叫)，磷酸 钾(122mg， 0.57 mmol， 3 eq)禾卩Pd (PPh3) 4 (22 mg， 0.019 mmol， 0.1 eq)的混合物在80'CN2中加热16小时。反应混合物冷却到室温， 注入1N NaOH中，用二氯甲烷提取两次。合并的有机层在Na2S04中 干燥，并浓縮。柱层析法(硅胶，25%乙酸乙酯/己烷)产生58mg(73% 产量)终产物，为白色固体HPLC: 97%纯度在4.523分钟(YMC-Pack ODS-A 4.6 X 33 mm柱，4分钟内0%— 100%溶剂B, 3 ml/分钟,220 nm); LCMS (M+H)+ = 412.20; 300 MHz NMR (CDC13) 8.32 (d， J = 4.7 Hz， 2 H), 8.08 (d， J = 8.4 Hz, 2 H), 7.70-7.74 (m, 6 H), 6.48 (t, J = 4.7 Hz， 1 H), 4.83 (m， 2 H), 3.58 (m， 1 H)， 3.12 (m, 2 H)， 1.75-2.01 (m, 4 H)。
6.7. (l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(4-4-三氟甲苯基)-苯基)甲醇的制备
硼氢化钠(3.0mg， 0.080 mmol， 1.5叫)被添加到溶于1:1甲醇/ 二氯甲垸的(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(4-4-三氟甲苯基)苯基)甲酮(22 mg， 0.053 mmol， 1 eq)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后 慢慢的用饱和aq. NaHC03终止反应。两相混合物用二氯甲烷提取两次， 合并的有机层在Na2S04上干燥，并浓縮。制备级TLC(500 m硅胶, 33%乙酸乙酯/己烷)产生17 mg (77%收率)产物，为白色固体HPLC: 100%纯度在4.285分钟(YMC-PackODS-A 4.6X33 mm柱，4分钟内0% —100%溶剂B， 3 ml/分钟，220 ran); LCMS (M+H)+ = 414.10; 300 MHz 'H薩R (CDC13) 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 2 H)， 7.69 (s， 4 H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)， 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)， 6.43 (t， J = 4.7 Hz， 1 H)， 4.71-4.87 (m, 2 H), 4.48 (m， 1 H), 2.72-2.89 (m， 2 H)， 1.88-2.11 (m， 3 H), 1.19-1.49 (m， 3H)。6.8.联苯-4-基-(l-嘧啶-2-基-l，2，3,6-四氢-吡啶-4-基)甲酮的制备
在室温下向溶于二噁垸(5 ml)的2-氯嘧啶(300 mg， 2.619 mmol) 的溶液中添加哌啶-4-酮盐酸一水化物(402.3 mg， 2.619 mmol)。混合 物在8(TC加热过夜，在低压下浓缩。残余物用EtOAc (30 ml)和饱和 NaHC03 (10 ml)处理。在分离各层后，水相用EtOAc (2X10 ml)提 取。合并的有机层用盐水(10 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并 在低压下浓縮以纯化粗品。这种原料用柱层析法(40% EtOAc/己烷) 纯化得到l-嘧啶-2-基-哌啶-4-酮(320 mg， 53%)，为米黄色固体 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.38 (d， 6.4 Hz, 2 H), 6.61 (t， 6.4 Hz， 9 H)， 4.16 (t， 5.6 Hz， 2 H), 2.53 (t， 5.6 Hz, 2 H)。
在-78。C向LDA (从二异丙胺U67.4mg， 1.658 mmol)禾B n-BuLi (2.5M溶于己烷，0.663 ml， 1.658 mmol)制备)的溶液中添加以上 l-嘧啶-2-基-哌啶-4-酮(320 mg， 1.3S2mmo1)溶液。混合物在相同温 度搅拌1小时，随后添加PhNTf2 (543.1 mg， 1.52mmo1)。反应混合 物加热到室温，在添加饱和氯化铵(15ml)和EtOAc (40ml)终止反 应前搅拌3小时。在分离各层后，水相用EtOAc (2X10 ml)提取。合 并的有机层用盐水(10 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压 下浓縮以纯化粗品。这种材料用柱层析法(20^EtOAc/己烷)纯化产 生相应的三氟甲基磺酸盐(210.7 mg, 49%)，为白色固体，恢复的起 始材料(142.9 mg) : NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.37 (d, J= 6.4 Hz, 2 H), 6.59 (t, J= 6.4 Hz, 1 H)， 5.91 (m, 1 H), 4.41 (m, 2 H)， 4.11 (t， / = 5.6 Hz, 2 H), 2.55 (m， 2 H); MS calc，d for C10HuF3N3O3S [M+H]+: 310; Found: 310。
向溶于甲醇(io ml)的以上三氟甲基磺酸盐(210.7 mg， 0.682 mmol)溶液中在室温下添加Pd (OAc) 2 (10.7 mg， 0.047 mmol)， PPh3 (31.3 mg， 0.119 mmol)和二异丙基乙胺(352.6 mg， 2.728 mmol)。 混合物在低压浓縮前， 一氧化碳起泡通过溶液4小时。残余物用EtOAc (30 ml)和水(10 ml)处理。水相再用EtOAc (2X10 ml)提取。合 并的有机层用盐水(10 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压 下浓縮以纯化粗品。这种原料用柱层析法(30% EtOAc/己垸)纯化得 到l-嘧啶-2-基-l,2,3，6-四氢-卩比啶-4-羧酸甲酯(73.8 mg， 50%)，为白 色晶体'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.37 ((!，■/= 6.4 Hz, 2 H)， 7.04 (m， 1 H)， 6.54 (t， J = 6.4 Hz， 1 H)， 4.41 (m, 2 H)， 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.79 (s， 3 H), 2.52 (m， 2 H)。
向THF(3 ml)的1-嘧啶-2-基-1，2，3,6 -四氢-吡啶-4-羧酸甲酯(73.8 mg， 0.337 mmol)和N-甲基-O-甲羟胺盐酸(51.0 mg， 0.552 mmol)的 悬浮液中-2(TC15分钟内添加异丙基氯化镁(2.0 M溶于THF， 0.505 ml)。在添加饱和氯化铵(10 ml)终止反应前，混合物在-l(TC再搅拌 30分钟。混合物用EtOAc (2X15ml)提取。合并的有机层用盐水(15 ml)洗漆，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这 种原料用柱层析法(4%甲醇/ CH2C12)纯化得到1-嘧啶-2-基-1,2，3，6-四氢-卩比啶-4-羧酸甲氧基-甲酰胺(48mg， 58%),为白色晶体力NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.35 (d, J = 6.4 Hz， 2 H), 6.53 (t， / = 6.4 Hz, 1 H), 6.43 (m， 1 H), 4.35 (m, 2 H)， 3.99 (t, /= 5.6 Hz， 2 H), 3.66 (s, 3 H)， 3.27 (s， 3 H), 2.55 (m， 2 H)。
向溶于THF (1 ml)的l-嘧啶-2-基-l,2，3，6-四氢-吡啶-4-羧酸甲氧 基-甲基酰胺(48mg， 0.196 mmol)的溶液中在0'C添加l-联苯-4-基溴 化镁(0.5M溶于THF)。混合物在这个温度下搅拌1.5小时，添加水 (5 ml)禾BEtOAc (20 ml)终止反应。水相再用EtOAc (2X8 ml)提 取。合并的有机层用盐水(5 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在 低压下浓縮以纯化粗品。这些原料通过柱层析法(4%甲醇/ CH2C12)
纯化产生标题化合物(20 mg， 30%)，为一种米黄色固体H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.38 (d， /= 6.4 Hz， 2 H), 7.82-7.42 (m, 9 H), 6.70 (m: 1 H)， 6.58 (t， 《/= 6.4 Hz, 1 H)， 4.51 (m， 2 H)， 4.13 (t， /= 5.6 Hz, 2 H)， 2.72 (m, 2 H); MS计算C22H2()N30 [M+H]+: 342;发现342。
6.9.联苯-4-基-(l-嘧啶-2-基-l,2，3，6-四氢-吡啶-4-基)甲醇的制备
向溶于甲醇(0.5 ml)的联苯-4-基-(l-嘧啶-2-基-l，2,3,6-四氢-P比啶 -4-基)-甲酮(12.2 mg， 0.0355mmo1)的溶液中在室温下添加CeCl3七 水化合物(13.2 mg， 0.0355 mmol)和硼氢化钠(1.5 mg， 0.0355 mmol)。混合物搅拌1小时，用EtOAc (10ml)稀释。混合物用水(5 ml)和盐水(5 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以 纯化粗品。这些原料通过柱层析法(6。/。甲醇/CH2Cl2)纯化产生标题化 合物(12mg， 98%)，为白色凝胶^NMR(CDCl3, 400 MHz) S 8.36 (d， /= 6.4 Hz， 2 H), 7.62-7.37 (m， 9 H), 6.46 (t， J= 6.4 Hz, 1 H)， 6.02 (m， 1 H)， 5.24 (m, 1 H), 4.31 (m, 2 H)， 3.96 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 2.14 (m, 2 H);MS计算C22H22N30 [M+H]+: 344;发现344。
6.10. 2-[4-[联苯-4-基氧哌啶-l-基嘧啶的制备
向溶于甲醇(0.8 ml)的1-嘧啶-2-基-哌啶-4-酮(50 mg， 0.282 mmol) 的溶液中在室温下添加硼氢化钠(12.0mg， 0.282 mmol)。在搅拌10 分钟后，混合物用EtOAc (10 ml)和水(3 ml)处理。合并的有机层 用盐水(2 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以纯化 粗品。这些原料通过柱层析法(20% EtOAc/己烷)纯化产生相应乙醇 (51mg， 100%)，为白色固体。
向溶于THF (3 ml)的上述醇(50 mg， 0.279 mmol), PPh3( 109.6 mg， 0.418 mmol)和联苯-4-醇(57.0 mg， 0.335 mmol)的混合物中在 (TC添加DEAD (40°/。溶于甲苯，0.152 ml， 0.335 mmol)。在搅拌过夜 后，混合物用EtOAc (15ml)和水(5ml)处理。水相再用EtOAc (2 X5ml)提取。合并的有机层用盐水(5 ml)洗涤，干燥(MgS04)， 过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这些原料通过柱层析法(15% EtOAc/己烷)纯化产生标题化合物(81 mg， 88%)，为白色晶体& NMR (CDC13， 400 MHz) 5 S.38 (d， /= 6.4 Hz, 2 H), 7.59-7.04 (m, 9 H), 6.61 (t， J = 6.4 Hz， 1 H)， 4.62 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H)， 3,68 (m, 2 H), 2.14 (m， 2 H)， 1.83 (m， 2 H); MS计算C21H22N30 [M+H]+: 332;发现332。
6.11. (3'-氯-联苯-4-基)-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)甲酮的制备
<\ //。
向溶于CH2Cl2 (4 ml)的l-(噻唑-2-基)哌嗪(ca. 0.915 mmol，由 150 mg 2-溴噻唑制备，根据Astles等人描述的方法，丄CAem. 39: 1423-1432 (1996))和3'-氯-联苯-4-羧酸(212.9 mg， 0.915 mmol)溶 液中添力口 EDC (209.7 mg, 1.098 mmol)和HOBt (148.2 mg， 1.098 mmol)。在搅拌过夜后，混合物用EtOAc (50 ml)和水(15 ml)处 理。有机相用盐水(5 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下
浓缩以纯化粗品。这些原料通过柱层析法(20%丙酮/己烷)纯化产生
标题化合物(二步法是225 mg， 64%)，为白色固体力NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.64-7.23 (m， 9 H), 6.65 (t, ■/= 3.6 Hz, 1 H)， 4.92 (m， br, 2 H) 3.57 (m, br, 6 H), 3.68 (m, 2 H)， 2.14 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H); MS计算 C20H19C1N3OS [M+H]+: 384;发现384。
6.12. 4-(4'-氯联苯-4-基)-l-嘧啶-2-基-哌啶-4-醇的制备
向溶于THF (4 ml)的1，4-二溴苯(213.3 mg， 0.904 mmol)溶液 中在-78。C添加n-BuLi (2.5M溶于己烷，0.362 ml， 0"04mmo1)。在 相同温度搅拌30分钟后，添加溶于THF(3ml)的1-嘧啶-2-基-哌啶-4-酮(80mg， 0.452 mmol)溶液。混合物恢复到室温，搅拌1小时。反 应通过添加水(10 ml)和EtOAc (50 ml)终止。有机层用盐水(5 ml) 洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这种原 料用柱层析法(40。/。EtOAc/己烷)纯化得到4-(4-溴-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-醇，为无色油状物(140 mg， 93%) : & NMR (CDC13， 400 MHz) 5 8.33 (d， 6.4 Hz， 2 H), 7.47 (d， </= 12.0 Hz, 2 H)， 7.41 (d， ■/= 12.0 Hz: 2 H), 6.49 (t， /= 6.4 Hz, 1 H)， 4.72 (m, 2 H)， 3.40 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.78(m, 2H);MS计算C15H17BrN30 [M+H]+: 335;发现335。
按照Suzuki反应的常规步骤，制备的标题化合物的收率是61%， 为无色玻璃状物& NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.35 (d,/=6.4 Hz, 2 H)， 7.59-7.37 (m, 8 H), 6.50 (t， / = 6.4 Hz, 1 H)， 4.73 (m， 2 H)， 3.46 (t， / = 12.4 Hz， 2 H), 2.15 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H); MS计算C21H21C1N30 [M+H]+: 366;发现366。
6.13.联苯-4-基-(l-嘧啶-2-基-氮杂环丁垸-3-基)甲酮的制备
<formula>formula see original document page 67</formula>向溶于甲醇的3-氮杂环丁垸羧酸甲酯盐酸(150mg， 0.99mmo1) 和2-氯嘧啶(113.4 mg， 0.99mmo1)的搅拌溶液中在室温下添加TEA
(200 mg， 1.98mmo1)。混合物在50。C搅拌5小时，在低压下浓縮。 残余物悬浮在EtOAc (50ml)中，用水(15 ml)和盐水(5 ml)洗涤， 干燥〔MgS04),过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这种原料用柱 层析法(40。/。EtOAc/己烷)纯化得到l-嘧啶-2-基-氮杂环丁垸-3-羧酸甲 酯，为淡黄固体(137.3 mg， 72%) : NMR (CDC13, 400 MHz) S 8.37 (d， 6.4 Hz, 2 H), 6.58 (t, 6.4 Hz， 1 H)， 4.30 (m， 4 H)， 3.77 (s, 3 H)， 3.56 (m， 1 H)。
向溶于THF (5 ml)的上述酯(137.3 mg.， 0.711 mmol)和N-甲 基-O-甲羟胺盐酸(127.6 mg， 1.103 mmol)的悬浮液中在-20。C 15分 钟内添加异-丙基氯化镁(2.0M溶于THF， 1.067 ml， 2.133 mmol)。 在添加饱和氯化铵(10 ml)终止反应前，混合物在-l(TC再搅拌30分 钟。混合物用EtOAc (2X15 ml)提取。合并的有机层用盐水(10 ml) 洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓缩以纯化粗品。这种原 料用柱层析法(4。/。甲醇/CH2Cl2)纯化得到1-嘧啶-2-基-氮杂环丁烷-3-羧酸甲氧基-甲基-甲酰胺(385.9 mg， 98%)，为白色固体& NMR (CDC13， 400 MHz) 5 8.32 (d, J = 6.4 Hz， 2 H)， 6.55 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.34 (m, 4 H), 3.8S (m, 1 H)， 3.70 (s， 3 H), 3.23 (s， 3 H)。
向溶于THF (1ml)的上述酰胺(50 mg， 0.225 mmol)溶液中在 -78'C添加4-联苯氯化镁(0.5M溶于THF， 0.9 ml, 0.45 mmol)。混 合物缓慢加热到室温，在添加水(10ml)禾PEtOAc (30ml)终止反应 前搅拌2小时。分离有机层，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgS04)，
过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这些原料通过柱层析法(3%甲醇/
CH2C12)纯化以提供标题化合物(21 mg， 30%)，为白色晶体if! NMR (CDC13， 400 MHz) 5 8.33 (d, 6.4 Hz, 2 H)， 7.98-7.43 (m， 9 H)， 6.58 (t, J" = 6,4 Hz, 1 H)， 4.45 (m, 4 H)， 4.38 (m, 1 H); MS计算C20H18N3O [M+H]+: 316;发现316。
6.I4. (3'-氯-联苯-4-基)-(1-嘧啶-2-基-吡咯烷_3-基)甲酮的制备
向溶于二氯甲烷(8 ml)的N-Boc-i8-脯氨酸(400 mg， 1.85S mmol)， EDC (425.9 mg， 2.23 mmol)和HOBt (326.1 mg, 2.415 mmol)的溶 液中在(TC添加N-甲基-0-甲基羟胺盐酸(217.5 mg， 2.23 mmol)和TEA
(281.5 mg， 2.787 mmol)。搅拌过夜后，混合物用EtOAc (80 ml) 和水(15 ml)处理。有机相用盐水(15.ml)洗涤，千燥(MgS04)， 过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。
向溶于二氯甲烷(4ml)的上述粗酯溶液中在室温下滴加TFA (4 ml)。混合物搅拌40分钟，在低压下浓縮产生粗品，为TFA盐。
向溶于二噁烷(7 ml)的上述产物和2-氯嘧啶(212.8 mg， 1.858 mmol)的混合物中添加TEA (563 mg， 5.574 mmol)。混合物在80°C 加热4小时，在低压下浓縮。残余物用水(20 ml)和EtOAc (60 ml) 处理。在分离各层后，水相再用EtOAc (20 ml)提取。合并的有机层 用盐水(10 ml)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以纯 化粗品。这种原料用柱层析法(40%丙酮/己烷)纯化得到1-嘧啶-2-基-吡咯垸-3-羧酸甲氧基-甲基-甲酰胺(三步法是203.8 mg， 47%)，为米 黄色固体^ NMR (CDC13, 400 MHz) S 8.34 (d， 6.4 Hz, 2 H)， 6.50 (t， J= 6.4 Hz， 1 H), 3.94 (m， 1 H)， 3.82 (m, 1 H)， 3.75 (s， 3 H), 3.70 (m, 1 H),
3.65 (m， 1 H), 3.63 (m, 1 H)， 3.23 (s， 3 H)， 2.33 (m, 3 H), 2.23 (m, 1 H)。
向溶于THF (6 ml)的1，4-二溴苯(407.5 mg， 1.727 mmol)溶液 中在-78。C添加n-BuLi (2.5M溶于己烷，0.691 ml， 1.727 mmol)。在 添加溶于THF (4 ml)的上述酰胺(203.8 mg， 0.8636 mmol)溶液前， 混合物在该温度搅拌30分钟。在-78'C搅拌30分钟后，混合物恢复到 室温1小时。EtOAc (40 ml)和水(15 ml)添加到反应物中，然后分 离各层。水相用EtOAc (15 ml)提取。合并的有机层用盐水(10 ml) 洗漆，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这种原 料用柱层析法(40%丙酮/己垸)纯化得到(4-溴-苯基)-(l-嘧啶-2-基-口比 咯烷-3-基)-甲酮(182.2 mg， 64%)，为米黄色固体& NMR (CDC13， 400 MHz) 5 8.32 (d, J = 6.4 Hz， 2 H), 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.63 (d， / = 12.0 Hz, 2 H), 6.51 (t， J= 6.4 Hz, 1 H)， 4.07 (m, 1 H)， 3.98 (m， 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.74 (m, 2 H), 2.38 (m, 2 H)。
按照Suzuki反应的常规步骤，制备的标题化合物的产量是63%， 为浅黄色固体NMR (CDC13, 400 MHz) S 8.38 (d, J = 6.4 Hz， 2 H), 8.11-7.42 (m， 8 H)， 6.53 (t， /= 6.4 Hz, 1 H)， 4.19 (m， 1 H), 4.04 (m， 1 H)， 3.84 (m， 1 H)， 3.77 (m， 2 H)， 2.42 (m, 1 H)， 2.38 (m， 1 H); MS计算 C21H19C1N30 [M+H]+: 364;发现364。
6.15. (4-嘧啶-2-基-高哌嗪-l-基)-[4-(3-三氟甲苯基-苯基甲酮的制
备 <formula>formula see original document page 69</formula>
标题化合物按下述方法从l-(2-嘧啶基)-高哌嗪制备。 l-(2-嘧啶基)-高哌嗪向溶于乙醇(100 ml)的高哌嗪(3.5 g， 35
mmol)溶液中在40。C逐步添加2-氯嘧啶(2.0 g， 17.5 mmol)。混合 物搅拌1小时，然后真空浓縮。残余物溶于二氯甲垸(75ml)，用碳 酸氢钠和盐水的饱和溶液洗涤。分离各层，有机层在硫酸镁上干燥并 浓縮。得到的残余物用快速层析法纯化，收集半固体U.Og)供使用。
(4-嘧卩定-2-基-高哌嗪-l-基)-「4-(3-三氟甲基苯基苯基l-甲酮:向溶 于二氯甲烷(20 ml)的3'-三氟甲基-联苯-4-羧酸(0.38 g， 1.41 mmol) 和1-(2-嘧啶基)-高哌嗪(0.25 g， 1.41 mmol)溶液中添加EDCI(0.27 g， 1.41 mmol)和HOAt (0.19 g， 1.41 mmol)三乙胺(0.20 ml， 1.41 mmol)。混合物搅拌16小时，然后用盐水洗涤。分离各层，有坑相角 硫酸镁干燥并浓縮。得到的油状物用快速层析法纯化，收集透明油状 物。油状物溶于最小量的t- 丁基甲基酯中，收集形成的晶体(0.20g)。 光谱数据与结构一致。MS (M+l) = 427. HPLC (〉 95 %). & NMR (CDC13) 8.35 (m, 2H), 7.55 ( m， 8H), 6.58 (t， 1H)， 3.87 (bm, 8H)， 1.92 (m， 2H)。
6.16.(3'-氯-联苯-4-基)-(5-嘧啶-2-基-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)
甲酮的制备
标题化合物按下述方法从5-嘧啶-2-基-六氢化-吡咯并[3,4-c]吡咯 -2-羧酸叔丁基酯制备。
5-嘧啶-2-基-六氢化-妣咯并f3,4-cl吡咯-2-羧酸叔丁基酯六氢化-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁基酯(l.Og， 4.7mmo1) ， 2-氯嘧啶(0.54 g， 4.7 mmol)，三乙胺(2 ml， 14 mmol)和乙醇(25 ml)的溶液回 流加热4小时。溶液然后冷却到室温，浓縮得到固体残渣，其溶于二
氯甲垸(CH2Cl2)，依次用sat. aq.碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2S04)， 过滤，浓縮得到0.82 g (60%)产物，为橙色固体[H NMR (400 MHz， CDC13): S 8.34 (d， /= 4.8 Hz， 2H), 6.53 (t, /= 4.8 Hz， 1 H), 3.86-3,79 (m， 2H), 3.72-3.62 (m， 2H)， 3.57-3.50 (m， 2H)， 3.41-3.33 (m， 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.05-2.96 (m， 2H), 1.47 (s, 9H); LRMS w/z 291 (M + H)+。
(3'-氯-联苯-4-基)-(5-嘧啶-2-基六氢化-吡咯并「3,4-cl吡咯-2-基)-甲 酮5-嘧咬-2-基-六氢化-吡咯并「3，4-cl吡咯-2-羧酸叔丁基酉旨(0.70 g， 2.4mmo1)禾B CH2C12 (20 ml)的溶液用三氟乙酸(TFA， 10 ml)处理， 在室温放置3小时。浓縮所得溶液，残余物溶于CH2C12'(5 ml)，添 加到3'-氯-联苯-4-基-羧酸(0.62 g， 2.6mmol) ， 0-(7-氮杂苯并噻唑-1-基)-N,N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸(HATU， 1.0 g, 2.6mmo1) ， 二异 丙基乙胺(1.5 ml， 8mmo1)禾卩CH2C12 (20 ml)的溶液中。所得溶液 在室温放置2小时，用EtOAc稀释，aq. NaHC03和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤，并浓縮。固体残渣从甲醇再结晶得到终产物，为 白色针状物& NMR (CD3OD): S S.32 (d， J= 4.8 Hz, 2H), 7.71 (d, /= 8.5 Hz， 2 H), 7.67 (s， 1H), 7.63 (d, J" = 8.5 Hz， 2H)， 7.60-7.50 (m， 1H)， 7.45 (t， J = 7.9 Hz， 1H), 7.40-7.37 (m， 1H)， 6.63 (t， J = 4.8 Hz， 1H), 3.96 (dd, J= 7.8, 12.8 Hz, 1H), 3.86 (ddd, /= 3.0， 7.2, 10.6 Hz， 2H), 3.76 (dd, J= 7.5， 11.6 Hz， 1 H)， 3.65-3.58 (m， 2H)， 3.51 (dd,/: 5.1， 11.3 Hz， 1H)， 3.43 (dd， / = 4.7， 11.7 Hz, 1H)， 3.21-3.07 (m， 2H). 13C 雇R (100 MHz, CD3OD): S 171.8， 161.4, 159.1， 143.5， 142.9， 137.0, 136.0， 131.6, 129.0, 128.2， 128.1, 126.6, 110.9, 54.5, 51.9, 51.7， 51.1, 43.9， 42.0; LRMS m/z 405 (M + H)+;分析计算C23H21C1N40: C, 68.23; H， 5.23; N, 13.84. 发现C， 68.01; H, 5.23; N, 13.60。
6.17. (2'，4'-二氟-联苯-4-基)-(8-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1辛-3-基)-甲酮的制备
标题化合物按下述方法制备。
8-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环「3.2.11辛烷-3-酮..8-氮杂-双环「3.2.11辛烷 -3-酮盐酸(5.0g， 30.9 mmol)， 2-氯-嘧啶(4.95 g， 43.2mmo1) ， NaHC03 (7.78 g， 92.7mmo1)和异丙醇(200 ml)的溶液回流加热过周末。浓 縮所得反应混合物，用ISCO纯化得到8-嘧啶-2-基-S-氮杂-现环[3.2.1] 辛烷-3-酮(4.0g， 52.9%)，为白色固体MS(M+1) = 204. 1HNMR (MeOH) 8.36 (d， 12 Hz 2H), 6.75 ( m, 1H)， 4.97 ( m， 2H)， 2.75 ( d， J =12 Hz， m), 2.71 ( d， J=2 Hz， 1H)， 2.32 ( d， J= 50 Hz， 2H)， 2.22 ( m， 2H)， 1.87 (m， 2H)。
3-r〖4-溴-苯基V甲氧基-亚甲基卜8-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环「3.2.U辛 l向溶于1，2-二甲氧基乙垸(60 ml)的[(4-溴-苯基)-甲氧基-甲基]-膦酸二乙酯(4.58 g， 13.5 mmol)溶液中添加一份NaH ( 540mg， 13.5mmo1， 60%于矿物油)。在添加溶于1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的 8-嘧啶-2-基-8-氮杂-l环[3.2.1]辛烷-3-酮(2.0 g， 9.85mmo1)前，混合 物在5(TC搅拌1.5小时。混合物在5(TC搅拌过周末。浓縮所得混合物， 用ISCO纯化得到3-[(4-溴-苯基)-甲氧基-亚甲基]-8-嘧啶-2-基-8-氮杂-级环[3.2.1]辛烷(600 mg， 30%)。就这样使用白色固体产物。MS (M+l) =386。
(4-溴-苯基V(8-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环「3.2.11辛-3-基)-甲酮向 3-[(4-溴-苯基)-甲氧基-亚甲基]-8-嘧啶-2-基-8-氮杂-现环[3.2.1]辛烷 (2.44g， 6.32讓o1)，含水HCI (10.5ml， 6N)和THF (50ml)的溶 液在室温下搅拌过夜。混合物添加饱和aq. NaHC03直到气泡都被赶走。 混合物用乙酸乙酯稀释，有机相在MgS04上干燥并浓缩。用ISCO纯
化，得到(4-溴-苯基)-(8-嘧啶-2-基-8-氮杂-盟环[3.2.1]辛-3-基)-甲酮为白 色固体(2.16g， 92%) 。 MS(M+1) = 374. lHNMR(CDCl3)8.33(d， 《/ = 12 Hz 2H), 7.S4 (d, J= 13 Hz 2H), 7.62 (d, /= 13 Hz 2H)， 6.51 (t, 12 Hz 1H), 4.87 (m, 2H)， 3.90 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
(2',4'-二氟-联苯-4-基)-(8-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环「3.2.11辛-3-基)-甲 酮(4-溴-苯基)-(8-嘧啶-2-基-8-氮杂-双环「3.2.11辛-3-基)-甲酮(250mg， 0.92mmo1) ， 2，4-二-氟-苯基硼酸(290mg， 1.84mmo1) ， [l,l'-二(二苯 基膦基)二茂铁]二氯钯(II) ， 二氯甲fe复'合物(1:1) (67mg， 0.092mmo1) ， K3P04 (390mg， 1.S4mmo1) ， 2-二甲氧基乙烷(5ml) 和水(1.6ml)在8(TC搅拌1小时。反应混合物是用乙酸乙酯和1NNaOH 溶液稀释。有机层在MgS04中干燥，并浓縮。用ISCO进行纯化，产 物为白色固体(2'，4'-二氟-联苯-4-基)-(8-嘧啶-2-基-8-氮杂-1环[3.2.1] 辛—3-基)—甲酮(69.6mg， 19%) 。 MS (M+l) = 406. 1H NMR (CDC13) 8.34 (d，;/ = 12 Hz 2H)， 8.00 (d, J" = 21 Hz 2H), 7.62 (dd, / = 19Hz, 4Hz， 2H), 7.45 (m， 1H), 6.99 (m， 2H), 6.52 (t， J= 12 Hz, IH), 4.90 (m, 2H)， 4.00 (m， 1H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.02 (m， 2H), 1.78 (m， 2H)。
6.18. (3-(嘧啶-2-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)(3'-(三氟甲 基)联苯-4-基)甲酮的制备
标题化合物按下述
方法制备。3-嘧啶-2-基-3,8-二氮杂-双环f3.2.11辛烷-8-羧酸叔丁基酯3,8-二 氮杂-现环[3.2.1]辛垸-8-羧酸赵丁基酯(50mg， 0.24mmo1) ， 2-氯嘧啶 (27mg， 0.24mmo1)，三乙胺(0.1 ml, 0.72 mmol)禾口 THF (2.5 ml) 的溶液在18(TC加热IO分钟。溶液浓縮得到固体残渣，其溶于二氯甲 烷(CH2C12)，依次用sat.aq.碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2S04)， 过滤，浓縮得到50 mg (71%)产物，为褐色固体'H NMR (400 MHz， CDC13): 5 8.30 (d, 12.0 Hz， 2H), 6.52 (t, 12.0 Hz,H)， 4.38-4.29 (m, 4H)， 3.13 (sb， 2H)， 2.42 (m， 2H), 1.69 (q， 18.0 Hz ， 2H)， 1.49 (s, 9H); MS (M+l) = 291。
(3'-叔丁基-联苯-4-基)-(3-嘧啶-2-基-3,8-二氮杂-双环「3.2.11辛-8-基)-甲酮溶于HCl/二噁垸的3-嘧啶-2-基-3，8-二氮杂-l环[3.2.1]辛烷 -8-羧酸叔丁基酯(64 mg， 0.22 mmol)溶液在室温搅拌5小时。浓縮 所得溶液，残余物溶于CH2Cl2 (5 mL)，添加到3'-三氟甲基-联苯-4-羧酸(117mg， 0.44mmo1) , EDC (85mg， 0.44mmo1) ， HOBt (60 mg， 0.44 mol)禾口 TEA (0.1 mL， 0.71mmo1)的溶液中。在搅拌过夜 后，混合物用EtOAc (50ml)和水(15ml)处理。有机相用盐水(5 ml) 洗涤，干燥(MgS04)，过滤，并在低压下浓縮以纯化粗品。这些原 料通过柱层析法(30% EtOAc/己垸)纯化产生标题化合物14,2 mg， (32%)为白色固体力NMR (DMSO): S 8.35 (d， / = 12 Hz， 2H)， 7.79-7.76 (m， 3 H)， 7,68 (dt， / = 20, 3 Hz， 1H)， 7.63 (d， /= 21 Hz, 2H)， 7.52-7.43 (m， 2H)， 6.62 (t， J = 12 Hz, 1H)， 4.77 (bs， 1H)， 4.41 (d, /= 64 Hz， 2H)， 4.17 (bs， 1H)， 3.14 (bs， 2H)， 2.48 (qt， /= 5 Hz， 1 H), 1.86 (t， / = 9 Hz, 2H), 1.60 (d， J= 24 Hz， 1H); MS (M+l) = 439。
6.19.人类脯氨酸转运蛋白试验
按下述方法检测化合物抑制脯氨酸转运蛋白的能力。人SLC6A7 cDNA被克隆进pcDNA3.1载体，转染C0S-1细胞。选择稳定表达脯氨酸 转运蛋白的细胞克隆用于所述试验。在384孔板中种植转染细胞，每孔15,000个细胞，生长过夜。然后 用pH 7.4，包含120 mM NaCl, 4.7 mM KC1, 2.2 mM CaCl， 1.2 mM MgS04, 1.2 mM KH2P04, 10 mM HEPES禾fl 5 mM Tris的 Krebs-Ringer's-HEPES-Tris (KRHT)缓冲液洗涤细胞。然后细胞与包含 45 nM 3&脯氨酸的50 " 1 KRHT缓冲液在室温孵育20分钟。通过除去放 射性标记的脯氨酸终止放射性标记脯氨酸的吸收，用100y l用冰预冷的 KRHT缓冲液快速洗涤细胞3次。每孔添加闪烁液体(50 yl)，利用 Packard TopCount闪烁计数器检测存在的氚化脯氨酸的量。
通过检测2 mM冰冷蛐氨酸存在条件下的SH-脯氨酸吸收来确定非 特异性吸收。
检测化合物的IC50，通过检测4个单独样品在IO个浓度的抑制， 通常从lOii M开始，随后9次3倍稀释(即，10,3.3, 1.1, 0.37, 0.12， 0.41, 0.014， 0.0046, 0.0015,禾口 0 u M)。相对对照计算百分比抑制。化合物 IQ。的检测利用IO个数据点，每个点是4个相应检测的平均值。
6.20.小鼠脯氨酸转运蛋白试验
前脑组织取自野生型小鼠，在7ml用冰冷的匀桨缓冲液中匀浆 0.32M蔗糖，lmMNaHC03，蛋白酶抑制剂混合物(Roche)。
脑匀浆物在1000Xg离心10分钟除去核。收集上清，在20000Xg
再离心20分钟沉淀粗制突触体。突触体重悬于冰冷的试验缓冲液中
122 mM NaCl, 3.1 mM KC1, 25 mM HEPES, 0.4 mM KH2P04, 1.2 mM MgS04, 1.3 mM CaCl2， 10 mM葡萄糖，pH 7.4。重悬的突触体在20000 Xg再离心20分钟，沉淀的突触体重悬于试验缓冲液中。利用DC蛋 白试验试剂盒(BioRad)检测蛋白浓度。
脯氨酸转运试验在100 ii I反应混合物中在室温下进行0-20分钟， 所述反应混合物由试验缓冲液中的10ug突触体和1 u Ci/0.24u M[H3]-
脯氨酸组成。快速通过GF/B滤板(Millipore)过滤终止反应，然后在 200ul冰冷的试验缓冲液中快速洗涤3次。向各反应物中加入50微升 Microscint-20，孵育2小时。通过放射性计数检测[H3]-脯氨酸转运。
为了检测化合物对脯氨酸转运的抑制，化合物与浓度范围从0到 10txM(ll点，从10 iiM开始；3倍稀释；4个重复点平均得到1个 点)的反应混合物孵育。当0.3mMGGFL (Enkephalin, Sigma)存在 时检测基准活性，或者非特异性活性。非特异性活性还在SLC6A7敲 除小鼠的突触体中检测。发现这两种方法检测的非特异性活性是一致 的。 …
6.21.人类多巴胺转运蛋白试验
按下述方法检测化合物抑制多巴胺转运蛋白的能力。人DAT cDNA (NM_001044)被克隆进pcDNA3.1载体，转染COS-l细胞。获 得的稳定表达多巴胺转运蛋白的细胞系用于进一步的实验。
在384孔板中种植转染细胞，每孔15,000个细胞，生长过夜。然 后用pH 7.4，包含125 mM NaCl, 4.8 mM KC1， 1.3 mM CaCl2， 1.2 mM MgS04 ， 10 mM右旋葡萄糖，25 mM HEPES, 1 mM抗坏血酸钠和1.2 mM KH2P04的Krebs-Ringer's-HEPES-Tris (KRHT)缓冲液洗涤细胞。细 胞然后与包含luM 311-多巴胺的50yl KRHT缓冲液在室温下孵育10 分钟。通过除去放射性标记的多巴胺终止放射性标记多巴胺的吸收， 用100ul冰冷的KRHT缓冲液快速洗涤细胞3次。每孔添加闪烁液体 (50ul)，利用Packard TopCount闪烁计数器检测存在的氚化多巴胺
通过检测250 u M苯托品存在条件下311-多巴胺的吸收来确定非特 异性吸收。检测化合物的IC5Q，通过检测4个单独样品在10个浓度的 抑制，通常从10nM开始，随后9次3倍稀释(即，10, 3.3, 1.1,0.37, 0.12, 0.41， 0.014, 0.0046, 0.0015,禾口 0 u M)。相对对照计算百分比抑制。
相对对照计算百分比抑制，4次重复的平均值用于ICso计算。
6.22. 人类甘氨酸转运蛋白试验
按下述方法检测化合物抑制甘氨酸转运蛋白的能力。人甘氨酸转 运蛋白cDNA (NM—006934)被克隆进pcDNA3.1载体，转染C0S-1
细胞。获得的稳定表达甘氨酸转运蛋白的细胞系用于进一步的实验。
在384孔板中种植转染细胞，每孔15,000个细胞，生长过夜。然 后用pH 7.4，包含120 mM NaCl, 4.7 mM KC1， 2.2 mM CaCl2， 1.2 mM MgS04, 1; m'M KH2P04， 10 mM HEPES禾卩5 mM Tris 的 Krebs-Ringer's-HEPES-Tris (KRHT)缓冲液洗涤细胞。细胞然后与包含 166nM3H-甘氨酸的50 KRHT缓冲液在室温下孵育10分钟。通过 除去放射性标记的甘氨酸终止放射性标记甘氨酸的吸收，用lOOul冰 冷的KRHT缓冲液快速洗涤细胞3次。每孔添加闪烁液体(50 tU)， 利用Packard TopCount闪烁计数器检测存在的氚化甘氨酸的量。
通过检测2 mM冰冷甘氨酸存在条件下的311-甘氨酸吸收来确定非 特异性吸收。检测化合物的IC50,通过检测4个单独样品在10个浓度 的抑制，通常从10 u M开始，随后9次3倍稀释(g卩，10, 3.3， 1.1, 0.37, 0.12， 0.41， 0.014, 0.0046， 0.0015， and 0 " M)。相对对照计算百分比抑制。 相对对照计算百分比抑制，4次重复的平均值用于IC5o计算。
6.23. 计算IC50值
利用LevenburgMarquardt算法，通过拟合有关数据测定与给定靶 标相关化合物的IC50，等式如下 y = A + ((B-A)/(l+((C/x)AD)))
其中A是最小的y值；B是最大的y值；C是IC5Q; D是斜率。 利用用于Microsoft Excel的XLFit4软件(ID Business Solutions Inc., Bridgewater，NJ 08807)(上述等式是该软件的model 205)计算IC506.24.药理效果
PTICs。小于100 nM的化合物给药雄性C57B/6白化小鼠，所述小 鼠经受利用痕迹性条件反射实验步骤的关联恐惧条件反射程序。给药 化合物的剂量从50-200 mg/kg，发现重演在SLC6A7 KO小鼠中以剂量 依赖方式观察到的表型。
在实验步骤中，化合物p.o.，训练前2小时(第l天)给药，再 在次日试验前2小时(第2天)给药。通常，每次研究中检测10-14 只小鼠/组。根据PK结果选择2小时预处理间隔以达到血浆和脑组织 水举的峰值。 '
在痕迹性反射实验中，在小鼠剂量为50 mg/kgp.o.,未观察到显 著的效果，尽管观察到数值增强。但是在剂量100和200 mg/kg， p.o.， 在训练(第1天)和试验(第2天)期间均观察到能力的显著提高。 如图2所示，化合物增强训练以及记忆测试期间的能力，表明其效果 在重复给药时不改变。如图3所示，当在回忆试验前而不是训练前给 药，化合物增强条件反射反应。
为检测化合物的效果是否随重复剂量给药而改变，在训练日前3 天每日两次，以及在训练日和试验前每日两次给药。在急性研究中， 在训练期前2个小时和测试期前2小时给药化合物。基于单独的PK研 究，这种给药法预期可以在整个研究期间提供化合物血液水平。观察 到类似于图2和3所示的结果，表明化合物可以增强学习能力和记忆/ 回忆能力。
化合物自身在新生小鼠中不增加冻结，如在条件反射训练设备中 开放领域评定中的冻结，也不增加在小鼠特定条件反射训练然后置于 新的开放领域中的冻结。因此，其效果是特异针对学习反应的，而不 是由于冻结行为的非特异增强。
权利要求
1.一种化学式I所示的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中A是任选取代的非芳香族杂环；每个D1和D2独立地是N或者CR1；每个E1，E2和E3独立地是N或者CR2；X是任选取代的杂芳基；Y是O，C(O)，CH(OH)，或者CH2；每个R1独立地是氢，卤素，氰基，RA，ORA，C(O)RA，C(O)ORA，C(O)N(RARB)，N(RARB)，或者SO2RA；每个R2独立地是氢，卤素，氰基，RA，ORA，C(O)RA，C(O)ORA，C(O)N(RARB)，N(RARB)，或者SO2RA；每个RA独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；和每个RB独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环。
2. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其PTIC5o小于 大约150 nM。
3. 权利要求2所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其PTICso小于 大约100 nM。
4. 权利要求3所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其PTICso小于 大约50 nM。
5. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其DTIC5Q大于 大约1 u M。
6. 权利要求5所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其GTIQo大于 大约1 y M。
7. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中A是单环的。 '
8. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中A是双环的。
9. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中A是未取 代的。
10. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中A是任 选取代的吡咯烷，哌啶，哌嗪，六氢嘧啶，1，2,3，6-四氢吡啶，八氢环 戊[c]吡咯，或者八氢吡咯并[3，4-c]吡咯。
11. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Di和D2 之一是N。
12. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中D!和D2 均是N。
13. 权利要求l所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中D,和D2 均是CR,。
14. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Et， E2和E3之一是N。
15. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中EP E2 和E;中两个是N。
16. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中EP E2 和E3都是N。
17. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中EP E2 和E3均独立地是CR2。
18. 权利要求l所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Ri是氢， 卤素或者任选取代的烷基。
19. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中是ORA。
20. 权利要求19所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Ra是 氢或者任选取代的垸基。
21. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中R2是氢， 鹵素或者任选取代的烷基。
22. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中R2是ORA。
23. 权利要求21所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Ra是 氢或者任选取代的烷基。
24. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，选取代的5-， 6-， 9-或者10-元杂芳基。
25. 权利要求24所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂， 选取代的5-或者6-元杂芳基。
26. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂， 化学式其中每个Gi和G2独立地是N或者CR3;每个h， J2和J3独立地是N或者CR4;每个R3独立地是氢，卤素，氰基，RA, 0RA, C(O)R,, C(Q)N(RARB), N(RaRb),或者S02Ra;禾口每个R4独立地是氢，卤素，氰基，RA， 0RA， C(O)R, C(0)N(RARB), N(RaRb)，或者S02Ra;条件是Jp J2和J3中至少一个是CR4。
27. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂， G2之一是N。
28. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂， G2均是N。
29. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂， G2均是CR3。
30. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，和3之一是N。
31. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中JP J2 和J3中两个是N。
32. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Jp J2 和j3均独立地是CR4。
33. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中R3是氢， 卤素或者任选取代的烷基。
34. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中R3是ORA。
35. 权利要求34所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Ra是 氢或者任选取代的烷基。
36. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中R4是氢， 卤素或者任选取代的垸基。
37. 权利要求25所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中R4是ORA。
38. 权利要求37所述的特定脯氨酸转运蛋白抑制剂，其中Ra是 氢或者任选取代的烷基。
39. 权利要求l所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其中Y是C(O)。
40. 权利要求l所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其中Y是CH(OH)。
41. 权利要求1所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其中Y是CH2。
42.权利要求25所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其具有化学式IA:<formula>complex formula see original document page 7</formula>
43.权利要求25所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其具有化学式IB:<formula>complex formula see original document page 7</formula>其中每个R5独立地是卤素，氰基，R5A, OR5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B), N(R5aRsb),或者S02R5A;每个R5A独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳垸基，烷基芳基，杂环，杂环垸基，或者垸基杂环；每个R5B独立地是氢或者任选取代的垸基，芳基，芳烷基，垸基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；和 n是0-5。
44.权利要求25所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其具有化学式IC:<formula>complex formula see original document page 7</formula> 其中-Y是O， C(O)或者CH2;每个Rs独立地是卤素，氰基，R5A， OR5A， C(0)R5A, C(0)OR5A， C(0)N(R5AR5B), N(R5aRsb)，或者S02R5a;每个R5A独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环垸基，或者垸基杂环；每个R5B独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基 芳基，杂环，杂环垸基，或者垸基杂环；和m是0-4。
45.权利要求25所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其具有化学式ID: <formula>complex formula see original document page 8</formula>其中每个R5独立地是卤素，氰基，R5A， OR5A， C(0)R5A, C(0)OR5A， C(0)N(R5AR5B), N(RsaR5b),或者S02R5A;每个R5A独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，垸基芳基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；每个R5B独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基 芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；和p是0-7。
46.权利要求25所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其具有化学式IE: <formula>complex formula see original document page 9</formula>(IE)其中-Y是O, C(0)或者CH2;每个R5独立地是卤素，氰基，R5A, OR5A， C(0)R5A， C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B), N(R5aRsb),或考S02R5a;每个RsA独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；每个R5B独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳垸基，烷基 芳基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；和q是0-6。
47.权利要求25所述的特定脯氨酸转运抑制剂，其具有化学式IF: <formula>complex formula see original document page 9</formula>(IF)其中每个R5独立地是卤素，氰基，R5A, OR5A， C(0)R5A, C(0)OR5A， C(0)N(R5AR5B)， N(R5aRsb)，或者S02R5a;每个RsA独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者垸基杂环；每个R5B独立地是氢或者任选取代的垸基，芳基，芳烷基，垸基 芳基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；和m是0-4。
48. —种化学式II所示的化合物:<formula>complex formula see original document page 10</formula>(n)或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中 A是任选取代的非芳香族杂环，包含不超过两个氮原子； 每个和D2独^地是N或者CR,; 每个E,， E2和E3独立地是N或者CR2; 每个和G2独立地是N或者CR3;每个Jp J2和J3独立地是N或者CR4;Y是O， C(O)， CH(OH)，或者CH2;每个RJ虫立地是氢，卤素，或者(Cwo)垸基；每个R2独立地是卤素，氰基，R2A， OR2a或者S02R2a;每个R2A独立地是氢或者用一个或多个卤素任选取代的(Cwo)烧基；每个R3独立地是氢，氰基或者用一个或多个卤素任选取代的(Ci—io)烷基；每个R4独立地是氢，氰基或者用一个或多个卤素任选取代的(C i-io)烷基；具有如下限制条件1) Gp G2，或者J3中至少是N;2) Jp h和J3中至少一个是CR4; 3)如果Y是C(0)， A是哌嗪，GP G2， J,， J3， D1; D2， EJBE3都是CH，并且R,都是氢，则没有112是 低级垸基；4)如果Y是C(0)， A是哌嗪，D2和Et均是N， R!和R2都 是氢，则R4不是氰基；5)如果Y是0， A是吡咯烷，G,， G2， ^， J3， Dn D2， Ei, E2和E3都是CH， Ri都是氢，则至少一个112不是氢；6) 如果Y是CH2， A是哌嗪，G2， Jp J2， J3， Di和D2都是CH， EP E2 和E3都是CR2， R^都是氢，则至少一个R2不是氢；和7)如果Y是C(O)或者CH2， A是哌嗪，Gt和G2中至少一个是N， Jt， J2， J3， D,, D2， EP E2和E3都是CH， Ri都是氢，则至少一个R2不是氢。
49. 权利要求48所述的化合物，其PTICso小于大约200 nM。
50. 权利要求49所述的化合物，其DTICso大于大约luM。
51. 权利要求50所述的化合物，其GTICsQ大于大约lyM。
52. 权利i求48所述的化合物，其中A是单环的。
53. 权利要求48所述的化合物，其中A是双环的。
54. 权利要求48所述的化合物，其中A是未取代的。
55. 权利要求48所述的化合物，其中A是任选取代的吡咯院，哌 啶，哌嗪，六氢嘧啶，1，2，3,6-四氢吡啶，八氢环戊[c]吡咯，或者八氢 吡咯并[3，4-c]吡咯。
56. 权利要求48所述的化合物，其中Di和D2之一是N。
57. 权利要求48所述的化合物，其中Dt和D2均是N。
58. 权利要求48所述的化合物，其中D!和D2均是CRj。
59. 权利要求48所述的化合物，其中Ep E2和E3之一是N。
60. 权利要求48所述的化合物，其中Ep E2和E3中两个是N。
61. 权利要求48所述的化合物，其中Ep E2和E3都是N。
62. 权利要求48所述的化合物，其中Ep E2和E3都是CR2。
63. 权利要求48所述的化合物，其中&是氢。
64. 权利要求48所述的化合物，其中R2是卤素。
65. 权利要求48所述的化合物，其中R2是ORa。
66. 丰又利要求65所述的化合物，其中RA是氢或者任选取代的垸
67. 权利要求48所述的化合物，其中G!和G2之一是N。
68. 权利要求48所述的化合物，其中G!和G2均是N。
69. 权利要求48所述的化合物，其中Gi和G2均是CR3。
70. 权利要求48所述的化合物，其中Jp J2和J3之一是N。
71. 权利要求48所述的化合物，其中Jp J2和J3中两个是N。
72. 权利要求48所述的化合物，其中J!， J2和J3中都是CR4。
73. 权利要求48所述的化合物，其中R3是氢，卤素或者任选取代 的烷基。
74. 权利要求48所述的化合物，其中R4是氢，卤素或者任选取代 的垸基。
75.权利要求48所述的化合物，其中Y是C(O)。
76.权利要求48所述的化合物，其中Y是CH(OH)。
77.权利要求48所述的化合物，其中Y是CH:
78.权利要求48所述的化合物，其具有化学式IIA:(IIA)其中Z是CRs或者N;每个R5独立地是卤素，氰基,R5A， OR5A， C(0)R5A， C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B)， N(RsaRsb)，或者S02R5A;每个R5A独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；每个R5B独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，垸基 芳基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；和如果Z是CR5则n是0-5，或者如果Z是N则n是0-4。
79.权利要求78所述的化合物，其中Z是CH， G,是N，并且至少一个R2不是氢。
80.
81.权利要求48所述的化合物，其具有化学式IIC:<formula>complex formula see original document page 14</formula>(IIC)其中Z是CRs或者N;每个R5独立地是卤素，氰基,R5A， OR5A, C(0)R5A， C(0)。R5A， C(0)N(R5AR5B)， N(RsaR5b)，或者S02R5a;每个R5A独立地是氢或者任选取代的垸基，芳基，芳烷基，烷基芳基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；每个R5B独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基 芳基，杂环，杂环烷基，或者垸基杂环；和如果Z是CR5则n是0-5，或者如果Z是N则n是0-4。
82.权利要求82所述的化合物，其中Z是CH， G,是N，并且至少一个R2不是氢。
83.化合物或者其药学上可接受的盐，其中化合物是 (1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲醇； (4'-氯联苯-4-基)(2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮; (3'-氯-3-甲氧基联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；(3-氟-4'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (4'-氯联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (2'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； 联苯_4-基(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (S)-(2-苄基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；(5-(嘧啶-h基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)(6-p-甲苯基吡啶 -3-基)甲酮；(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)(6-(3-(三氟甲基)苯 基)批啶-3-基)甲酮；(6-(4-氯苯基)卩比啶-3-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯 -2(1H)-基)甲酮；(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)(6-(4-(三氟甲基)苯基)口比啶-3-基)甲酮；(5-(4-氯苯基)异噁唑-3-基)(4(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (3'-氯联苯-4-基)(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(嘧啶-2-基)-l,4-苯甲二氮-l-基)甲酮； (S-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；联苯-4-基(1-(嘧啶-2-基)氮杂环丁垸-3-基)甲酮； (6_(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(6-(4-氯-3-甲基苯基)R比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(4'-氯联苯-4-基)(l-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；(2'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(3,4'-二甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(5-(3-氯苯基)吡啶-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(5-p-甲苯基吡啶-2-基)甲酮；(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； (1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；(3-氟-3'-(三氟甲基)联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(3'-(三氟甲氧基)联苯-4-基)甲酮； (5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)(3'-(三氟甲基)联苯 -4-基)甲酮；联苯-4-基(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)甲酮； (l-苯基-5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(lH)-基)(4'-(三氟 甲基)联苯-4-基)甲酮；联苯-4-基(4-(噻唑-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(4-(4-氯苯基)环己基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；4'-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-羰基)联苯-3-甲腈；(4'-(甲磺酰)联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；2-(4-((3'-氯联苯-4基)(羟基)甲基)哌啶-l-基)嘧啶-5-醇；(4-(吡啶-3-基)苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(3'-氯-3-羟基联苯-4-基)(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；L(4'-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-羰基)联苯-3-基)乙酮；(2'，4'-二氟-3-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(5-苯基-lH-吡咯J-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(6-(4-氯苯基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(5'-氯-2'-氟联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲酮；2-(4-(联苯基羰基)哌嗪-1-基)烟腈； 2-(4-(联苯-4-基氧基)哌啶-1-基)嘧啶；(2'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-基)(l-(嘧啶-2-基)卩比咯垸-3-基)甲酮；(4-(4-甲基噻吩-2-基)苯基)(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；(4'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(2_氟-4'-甲基联苯_4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯-4-基(3-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (2'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲联苯-4-基(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯-4-基(2-甲基-4-(啼啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (l-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； (6-(3-氯苯基)妣啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲酮； (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(6-p-甲苯基吡啶-3-基)甲酮； (4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (4扁(2-氯吡啶-4-基)苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (2',4'-二氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (6-(2，4-二氟苯基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (3',5'-二氯联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； 2-(4-(联苯-4-基甲基)哌嗪-l-基)嘧啶； (4'-氯联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (6-(3-氯苯基)吡啶-3-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(111)-基)甲酮；(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；(2'-氟-5'-(三氟甲基)联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(4'-甲基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；联苯-4-基(4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；2-(4-(联苯基羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮；联苯-4-基(1-(嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲酮；(3'-氯联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；联苯-4-基(l-(嘧啶-2-基)-l，2，3，6-四氢吡啶-4-基)甲醇；(3'-氯联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；(3'-氯联苯-4-基)(1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；(3'-乙基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；联苯-4-基(4-(4-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(6-(2,4-二氟苯基)卩比啶-3-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1印-基)甲酮;(4'-氯联苯-4-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (5'-甲基-l-(嘧啶-2-基)-l,2,3,6-四氢吡啶-4-基)(4'-(三氟甲基)联苯 -4-基)甲酮；联苯-4-基(4-(5-乙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮； (4-(吡啶-2-基)苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4'-甲氧基联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； 联苯_4-基(4-(6-甲基哒嗪-3-基)哌嗪-l -基)甲酮； 4'-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰基)联苯-4-甲腈；(2,6-二甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；5-苯基噻吩-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (6-(5-甲基噻吩-2-基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 联苯—4—基(4-(吡卩定—4-基)哌嗪-1-基)甲酮；(R)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；联苯-4-基((2S，5S)-2,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(3'-氯联苯-4-基)(4-(吡啶-2-基)呢嗪-1-基)甲酮；(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(2'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；(SH4'-氯联苯-4-基)(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(5'-氯-2'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)(l-(嘧啶-2-基)哌啶4-基)甲酮；联苯-4-基(4-(4，6-二甲基瞎啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(S)-(2-甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；(S)-(2-苄基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-氯联苯-4-基)甲酮； 联苯-4-基(4-(哒嗪-3-基)哌嗪-l-基)甲酮'，(6_(4—甲基噻吩_2-基)卩比啶-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； 1-(2'，4'-二氟联苯基羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲腈； (4'-氯联苯-4-基)((2S,5S)-2，5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲联苯-4-基(2-叔丁基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(S)-联苯-4-基)(2-异丙基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；联苯-4-基(2，6-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(3'-氯-2'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(6-(4-(三氟甲基)苯基)卩比啶-3-基)甲酮；(4'-氯_3'-甲基联苯-4-基)(l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；(3'-氯-2'-氟联苯-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(2,6-二甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-甲基联苯-4-基)甲酮；乙酸3'-氯-4-(1-(嘧啶-2-基))哌啶-4-羰基)联苯-3-酯；联苯-4-基(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；l-(联苯-4-基甲基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮；(3'，4'-二氯联苯基-4-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(3'-氯联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲醇；(S)-联苯-4-基(2-异丁基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(3'-氯联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2,1]辛-3-基)甲酮；(S)-(4'-氯联苯-4-基)(2-异丙基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(4'-甲基联苯-4-基)(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；(S)-0异丙基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲(3'-氯联苯-4-基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇； (S)-(2-异丁基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲(S)-0'-氯联苯-4-基)(2-异丁基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； (3'-氯联苯-4-基)(l-(嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲酮； (2',4'-二氟联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲4'-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-羰基)联苯-4-甲腈；(4-(嘧啶-2-基)-l，4-二氮杂环庚垸-l-基)(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲酮；1-(5'-氯-2'-氟联苯羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-羰甲酯；(4-(苯并[d]噁唑基-2-基)哌嗪-l-基)(4'-氯联苯-4-基)甲酮；(3'-氯联苯-4-基)(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲酮；(4-(5-氯噻吩-2-基)苯基)(1-(嘧啶-2-基)哌啶_4-基)甲酮；l-(5'-氯-2'-氟联苯羰基)-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲腈；(4-苯噻吩-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；联苯-4-基(4-(嘧啶-2-基)-3，4-二氢喹噁啉-l(2H)-基)甲酮；(5'-氯-2'-氟联苯-4-基)(8-(嘧啶-2-基)-8-氮杂双环[3,2.1]辛-3-基)甲醇；(5-苯基呋喃-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮； (4'-氯联苯-4-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-01吡咯-2(111)-基)甲酮；4-(4'-氯联苯-4-基)-l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；(5-(嘧啶-l基)六氢吡咯并[3,lc]吡咯J(m)-基)(4'-(三氟甲基)联苯 -4-基)甲酮；联苯-4-基(5—(吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)甲酮； (3'-氯联苯-4-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(lH)-基)甲酮；联苯-4-基((2S，5S)-2,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)甲酮；1- ((3'-氯联苯-4-基)甲基)-N，N-二甲基-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酰胺；(2'，4'-二氟联二苯-4-基)(3-甲基-l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮； (4-(苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-l-基)(联苯-4-基)甲酮； 联苯—4-基(4-(喹啉-2-基)哌嗪-l-基)甲酮； 4-(联苯-4-基)-l-(嘧啶-2-基)哌啶-4-醇；4'-氯-N-甲基-N-(2-(甲基(嘧啶-2-基)氨基)乙基)联苯-4-甲酰胺；或2- (联苯-4-基)-l-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)乙酮。
84. —种药物组合物，包括权利要求1或者48所述的化合物和药 学上可接受的赋形剂。
85. —种单个单位剂型，包括权利要求84所述的药物组合物。
86. —种抑制脯氨酸转运蛋白的方法，包括用足量化学式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物接触脯氨酸转运蛋白<formula>complex formula see original document page 21</formula>其中A是任选取代的非芳香族杂环；每个D,和D2独立地是N或者CR,; 每个Ep E2和E3独立地是N或者CR2;X是任选取代的杂芳基；Y是O， C(O)， CH(OH)'或者CHr，每个&独立地是氢，卤素,氰基，RA, 0RA, C(0)RA， C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb)，或者S02Ra;每个R2独立地是氢，卤素，氰基,RA, ORA， C(0)RA, C(0)ORa， C(0)N(RaRb)， N(RaRb)，或者S02Ra;每个RA独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，垸基芳基，杂环，杂环垸基，或者烷基杂环；和每个RB独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳 基，杂环，杂环垸基，或者垸基杂环。
87.权利要求86所述的方法，其中脯氨酸转运蛋白由人基因 SLC6A7编码。
88. —种提高人类患者认知能力的方法，包括给药患者有效量的 化学式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中A是任选取代的非芳香族杂环； 每个D！和D2独立地是N或者CR,; 每个Ep E2和E3独立地是N或者CR2;X是任选取代的杂芳基；Y是O， C(O)， CH(OH)，或者CH2;每个独立地是氢，卤素，氰基，RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORa， C(0)N(RARB), N(RaRb),或者S02Ra;每个R2独立地是氢，卤素，氰基,RA， ORA， C(0)RA, C(0)ORa， C(0)N(RARB)， N(RaRb),或者S02Ra;每个RA独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳烷基，烷基芳 基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；和每个RB独立地是氢或者任选取代的垸基，芳基，芳烷基，烷基芳 基，杂环，杂环烷基，或者垸基杂环。
89. 权利要求88所述的方法，其中认知能力是学习，理解，推理 或者记忆的速度。
90. —种治疗、控制或者预防人类患者中疾病或者病症的方法， 包括给药患者有效量的化学式I所示的化合物-<formula>complex formula see original document page 23</formula>或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中 A是任选取代的非芳香族杂环；每个和D2独立地是N或者CR1;每个Ep E2和E3独立地是N或者CR2;X是任选取代的杂芳基；Y是O， C(O)， CH(OH)，或者CH2;每个独立地是氢，卤素,氰基，RA， ORA, C(0)RA, C(0)ORa， C(0)N(RARB), N(RaRb)，或者S02Ra;每个R2独立地是氢，卤素，氰基，RA, ORA, C(0)RA, C(O)ORa， C(0)N(RARB)， N(RaRb)，或者S02Ra;每个ra独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳垸基，烷基芳 基，杂环，杂环烷基，或者烷基杂环；和每个rb独立地是氢或者任选取代的烷基，芳基，芳垸基，垸基芳 基，杂环，杂环烷基，或者垸基杂环。
91. 权利要求90所述的方法，其中疾病或者病症是阿尔茨海默疾 病，孤独症，认知病症，痴呆，学习障碍或者失忆。
92. 权利要求91所述的方法，其中学习障碍是诵读困难，计算力 障碍，书写困难，言语困难或者举名困难。
全文摘要
本发明涉及多环化合物，包括所述多环化合物的药物组合物及其在例如认知病症治疗中使用的方法。
文档编号A61K31/506GK101193635SQ200680016341
公开日2008年6月4日 申请日期2006年5月12日 优先权日2005年5月13日
发明者G·格雷戈里·齐普, 王建成, 约瑟夫·巴尔博萨, 力 董, 辛西亚·安·芬克 申请人:莱西肯医药有限公司