生物活性装配体的制备方法及其用途的制作方法

专利名称：：生物活性装配体的制备方法及其用途的制作方法生物活性装配体的制备方法及其用途相关申请生物活性装配体的使用方法可包括疾病或其他病症的检测、诊断和/或治疗。这些病症可包括但不限于癌、增生、糖尿病性一见网膜病、黄斑变性、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、糖尿病、肉状瘤病、哮喘、水肿、肺动脉高血压、银屑病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、Osier-Webber综合征、心力几血管发生、蚀斑新生血管形成、再狹窄、血管创伤后新内膜形成、毛细血管扩张、血友病性关节、血管纤维瘤、与慢性炎症有关的纤维变性、肺纤维化、淀粉样变性病、阿尔茨海默病、器官移植排斥、深部静脉血栓形成或伤口肉芽发生。在某些实施方案中，生物活性装配体可用于治疗癌。预计其可輩巴向作用于任何类型肺瘤和任何类型的肝瘤抗原。可靶向的示例性肿瘤类型包括急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、胆嚢癌(biliarycancer)、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头和颈部癌、何杰金氏淋巴瘤、肺癌、髓质甲状腺癌、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、黑素瘤、肝癌、前列腺癌、神经胶质及其他脑和脊髓肿瘤、及膀胱癌。在各种实施方案中，一种或多种效应剂例如诊断剂、治疗剂、化学治疗剂、放射性同位素、显像剂、抗血管生成剂、细胞因子、趋化因子、生长因子、药物、前体药物、酶、结合分子、细胞表面受体配体、螯合剂、免疫调节剂、寡核苷酸、千扰RNA、适体、激素、光检测标记(photodetectablelabel)、染料、肽、毒素、造影剂、顺磁性标记、超声标记、促细胞凋亡剂(pro-apoptoticagent)、脂质体、纳米微粒或其组合，可连接于生物活性装配体。在某些实施方案中，本领域中已知的任何治疗性蛋白质或肽可连接于AD或ADD序列，并用作要求保护的方法和组合物中的效应器。已知许多这样的治疗性蛋白质或肽，并在例如2005年11月2号申请的美国专利申请公开第20060084794号，"Albuminfusionproteins,"(白蛋白融合蛋白)中做了描述，其全部内容通过引用并入本文中。20060084794的表1列举了使用的各种已知的示例性治疗性蛋白质或肽，包括示例性标识符(identifiers)、专利参考号及优选的适应症，其全部内容通过引用明确地并入本文。例如在美国专利第6,309,633号中公开了使用的其他治疗性蛋白质或肽，其全部内容通过引用并入本文，可包括但不限于促肾上腺皮质激素、依比拉肽、血管紧张素、血管紧张素II、天冬酰胺酶、心钠肽、心钠利尿肽、杆菌肽、P-内啡肽、凝血因子VII、VIII和IX、血液胸腺因子、骨形态发生因子、骨形态形成性蛋白质、緩激肽、雨蛙肽、降钙素基因相关多肽、降钙素、CCK-8、细胞生长因子、EGF、TGF-a、TGF-p、酸性FGF、碱性FGF、趋化因子、胆嚢收缩素、胆嚢收缩素-8、胆嚢收缩素-促胰酶素、多粘菌素、集落刺激因子、GMCSF、MCSF、促肾上腺皮质激素释放因子、细胞因子、去氨加压素、二肽、超氧化剂物歧化酶、强啡肽、章鱼素、内啡肽、内皮素、内皮素拮抗肽(endothelin-antagonisticpeptides)、endotherins、月卤啡肽、表皮生长因子、促红细胞生成素、促卵胞激素、gallanin、胃抑制性多肽、胃泌素释放多肽、胃泌素、G-CSF、高血糖素、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathio-peroxidase)、促性腺素、短杆菌肽、短杆菌肽(gramicidines)、生长因子、生长激素释放因子、生长激素、h-ANP、激素释放激素、人绒毛膜促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素P链、人胎盘催乳激素、胰岛素、胰岛素样生长因子、1GF-I、IGF-II、千扰素、白介素、肠多肽、激肽释放酶、京都啡肽、促黄体激素释放激素、促黄体发生激素、促黄体激素-释放激素、氯化溶菌酶制剂、MSH促黑激素、MSH黑素细胞刺激素、mellitin、胃动素、胞壁酰、胞壁酰二肽、神经生长因子、神经营养因子、NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF、神经肽Y、神经降压素、催产素、胰抑素、胰多肽、促胰酶素、曱状旁腺激素、五肽胃泌素、多肽YY、垂体腺苷酸环化酶-激活多肽、血小板衍生的生长因子、polymixinB、催乳素、蛋白质合成刺激多肽、PTH-关联蛋白、松弛肽、肾素、肠促胰液素、血清胸腺因子、促生长因子、生长激素抑制素、P物质、过氧化物、超氧化物歧化酶、taftsm、四肽胃泌素、血小板生成素、胸腺体液因子、胸腺生成素、胸腺肽、噻莫母林、曱状腺激素释放激素、促曱状腺激素、促曱状腺激素释放激素TRH、胰蛋白酶、吞噬刺激肽、肿瘤生长因子、肿瘤坏死因子、短杆菌酪肽(tyrocidin)、尿抑胃激素、尿激酶、肠血管活性多肽、抗利尿激素及功能等价物(fimctionalequivalents)。附图简述0018图1显示在形成生物活性装配体中使用的示例性肽序列，包括DDD2(SEQIDNO:l)、AD2(SEQIDNO:2)、DDD3(SEQIDNO:3)、DDD3C(SEQIDNO:4)和AD3(SEQIDNO:5)。以下讨论了使用这种序列形成生物活性装配体的组合物和方法。0019]图2显示基于类型a衔接分子(Ma)的X2(Ma)Y2生物活性装配体的示意图，类型a衔接分子(Ma)上例如连接有AD2和AD3每种各一分子。例如AD2和AD3用作DDD2和DDD3C的结合位点。那些二聚化和停靠域可再连接于各种效应器或结合分子(X和Y)上。结果是异四聚体包含两种不同的同二聚体。00201图3显示基于类型b衔接分子(Mb)的X(Mb)2Y生物活性装配体的示意图，类型b衔接分子(Mb)上例如连接有DDD2和DDD3每种各一分子。添加适当的锚定域例如AD2和AD3,所述锚定域连接于两个不同效应器部分，导致二聚作用并形成X(Mb)2Y装配体。图4显示基于类型c衔接分子(Mc)的X2(Mc)2X2生物活性装配体的示意图，类型c衔接分子(Mc)上例如连接有DDD3和AD2每种各一分子。连接于不同Mc分子的DDD3序列二聚作用提供两个结合同二聚体的锚定位点(AD2)，每个包含例如连接于效应器X的DDD2。所得生物活性装配体为包含效应器X的4个拷贝的同四聚体。图6显示示例性DDD3C-CH2-CH3-AD2构建体的完整氨基酸序23列(参见实施例7)，包含DDD3C(SEQIDN0:4)、第一接头(SEQIDNO:6)、CH2(SEQIDNO:7)、CH3(SEQIDNO:8)、笫二接头(SEQIDNO:9)和AD2(SEQIDNO:2)。举例说明性实施方案的描述抗体片段为抗体的一部分例如F(ab)2、F(ab，)2、Fab、Fv、sFv等。无论其结构如何，抗体片段结合被完整抗体识别的相同抗原。术语"抗体片段"也包括作用方式类似于抗体，即通过结合特异性抗原而形成复合体的任何合成的或遗传工程改造的蛋白质。例如抗体片段包括由可变区组成的分离片段，例如包括重链和轻链可变区的"Fv"片段，其中轻链和重链可变区通过肽接头("scFv蛋白")连接的重组单链多肽分子，和模拟高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(CDR)。-69;Goodman和Ro，1995,BURGER'SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGDISCOVERY,VOL.I,ed.Wollf,JohnWiley&Sons;Goodm肌和Shao,1996,Pure&Appl.Chem.68:1303-08)。也已经描述了制备肽类似物，例如含有D-氨基酸的肽的文库；包括模拟肽结构的有机分子的肽模拟物；或拟肽例如插烯(vinylogou)拟肽的方法，且可用于构建基于适合受试者口服的生物活性装配体的肽。0063]在某些实施方案中，标准的肽键连接可被一种或多种其它连接基团取代，例如CH2-NH、CH2-S、CH2-CH2、CH-CH、CO-CH2、CHOH-CH2等。已熟知用于制备肽模拟物的方法(例如Hruby,1兆2,31:189-99;Holladay等，1983,TWra/eAo"24:4401-04;Jennings-White等，1982,r"ra/^謂L饥23:2533;Almquiest等，1980,MedC7亂23:1392-98;Hudson等,1979，/wf.J.14:177-185;Spatola等，1986,丄,/e38:1243-49;美国专利笫5,169,862号、第5,539,085号、第5,576,423、第5,051,448号、第5,559,103号，各自通过引用并入本文中)。与其肽类似物相比，肽模拟物可显示出提高的体内的稳定性和/或吸收。0064]或者，可通过使用N-末端和/或C-末端加帽以防止肽链端解酶活性，从而口服给予肽。例如C-末端可使用酰胺肽加帽而N-末端可通过肽乙酰化加帽。也可将肽环化来阻断肽链端解酶，例如通过形成环状酰胺、二硫化物、醚、辟u化物等。10065也可通过用D-氨基酸替换天然存在的L-氨基酸稳定肽，特别是在已知的肽链内切酶作用部位替换。本领域已知肽链内切酶结合和切割的序列，且已经描述了制备和使用掺入D-氨基酸的肽的方法(例如McBride等2004年6月14号申请的美国专利申请号20050025709,通过引用并入本文中)。在某些实施方案中，肽和/或蛋白质可通过与蛋白水解酶抑制剂和/或肽酶抑制剂共制备，口服给予。也可使用切割抗体的其它方法，例如分离重链形成单价轻链-重链片段，进一步切割片段，或使用其它酶切、化学或遗传学技术，使片段结合于完整抗体识别的抗原。例如Fv片段包含VH链和V^链的締合。这种締合可为非共价的，如Inbar等，1972,Proc.Nat'l.Acad.Sd.USA,69:2659所述。或者，可变链可通过分子间二硫键连接或通过化学物质例如戊二醛交联。参见Sandhu,1992,Crit.Rev.Biotech.，12:437。优选的Fv片段包含通过肽接头结合的VH和VL链。通过构建包含编码由寡核苦酸接头序列连接的Vh和Vl域的DNA序列的结构基因，制备单链抗原结合蛋白(sFv)。将结构基因插入到表达载体，然后引入到宿主细胞例如大肠杆菌中。重组宿主细胞合成带有桥接这两个V域的接头肽的单多肽链。本领域中熟知产生sFv，s的方法。参见Whitlow等，1991,Methods:ACompaniontoMethodsinEnzymology(酶学方法手册)2:97;Bird等，1988,Science,242:423;美国专利第4,946,778号；Pack等，1993,Bio/Technology,11:1271,和Sandhu,1992,CritRev.Biotech.,12:437。肽("最小识别单位，，)可通过构建编码感兴趣抗体CDR的基因获得。例如通过使用聚合酶链反应从产生抗体的细胞的RNA合成可变区来制备这种基因。参见Larrick等，1991,Methods:ACompaniontoMethodsinEnzymology2:106;Ritter等(eds.),1995,MONOCLONALANTIBODIES:PRODUCTION,ENGINEERINGANDCLINICALAPPLICATION,第166-179页(CambridgeUniversityPress);Birch等，(eds.),1995,MONOCLONALANTIBODIES:PRINCIPLESANDAPPLICATIONS,第137-185页(Wiley-Liss,Inc.)。如果分泌抗体的杂交瘤细胞系是/>众可以得到的，则可将编码抗原结合特异性的CDR序列直接拿来，掺入嵌合抗体或人源化抗体并使用。嵌合戎举^^A源必^沐在这种方法论的非限制性实例中，Dantas-Barbosa等(2005)自骨肉瘤患者构建了人Fab抗体片段的噬菌体展示文库。通常，总RNA得自循环血淋巴细胞(w.)。重组Fab克隆自|n、y和k链抗体库并插入到噬菌体展示文库(似)中。使用抗免疫球蛋白重链和轻链序列的特异性引物将RNAs转化为cDNAs，并用来制造FabcDNA文库(Marks等，1991，丄Mo/.说o/.222:581-97，通过引用并入本文)。按照Andris-Widhopf等(2000,In:尸/wgeLto//";/丄aZwra&r少A/""w"/,Barbas等(eds),第一片反,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY笫9.1-9.22页,通过引用并入本文)进行文库构建。用限制性内切酶消化最终的Fab片段并插入到p笪菌体基因组中来制造噬菌体展示文库。可通过本领城已知的标准噬菌体展示方法筛选这种文库。技术人员将认识到，这种技术仅为示例法。f0086j在另一个备选方案中，使用标准免疫方案，经基因工程改造产生人抗体的转基因动物可用于生产抗基本上所有致免疫性靶标的抗体。这种系统的非限制性实例为得自Abgenix(Fremont，CA)的XenoMouse(例如Green等，1999,</./附ww"o/.A/d/w必231:11-23,通过引用并入本文)。在XenoMouse⑧和类似动物中，小鼠抗体基因已经灭活并被功能性人抗体基因取代，同时其余的小鼠免疫系统保留完整。已经发展了预先靶向方法来提高检测或治疗剂的靶标本底(target:background)比率。在例如Goodwin等，美国专利笫4，863,713号；Goodwin等，J.Nucl.Med.29:226,1988;Hnatowich等，J.Nucl.Med.28:1294,1987;Oehr等，J.Nucl.Med.29:728,1988;Klibanov等，J.Nucl.Med.29:1951,1988;Sinitsyn等，J.Nucl.Med.30:66,1989;Kalofonos等，J.Nucl.Med.31:1791,1990;Schechter等,Int.J.Cancer48:167,1991;Paganelli等，CancerRes.51:5960,1991;Pagandli等，Nucl.Med.Commun.12:211,1991;美国专利第5,256,395号；Stickney等,CancerRes.51:6650,1991;Yuan等，CancerRes.51:3119，1991;美国专利笫6,077,499号；美国系列号09/597,580;美国系列号10/361,026;美国系列号09/337,756;美国系列号09/823,746;美国系列号10/116，116;美国系列号09/382,186;美国系列号10/150,654;美国专利第6,O90,381号；美国专利笫6,472,511号；美国系列号10/114,315;美国临时申请号60/3S6，411;美国临时申请号60/345,64l;美国临时申请号60/3328,835;美国临时申请号60/426，379;美国系列号09/823,746;美国系列号09/337,756;美国临时申请号60/342,103中描述了预先靶向的实例和生物素/卵白素方法的实例，所有其内容通过引用并入本文中。在某些实施方案中，本文所述外周组件和/或装配体可包含一种或多种avimer序列。Avimers为一类对多种靶分子的亲和力和特异性多少类似于抗体的结合蛋白。通过##外显子改组和噬菌体展示自人细胞外受体开发(Silverman等，2005,Nat.Biotechnol.23:1493-94;Silverman等，2006,Nat.Biotechnol.24:220.)。所得多域(multidomain)蛋白可包含亲和力(一些情况下亚纳摩尔(subnanomolar))和特异性比单-表位结合蛋白提高的多个独立结合域。(W.)在各种实施方案中，avimers可连接于例如在要求保护的方法和组合物中使用的DDD和/或AD序列。例如在美国专利申请公开号20040175756、20050048512、20050053973、20050089932和20050221384中公开了关于avimers构建和使用的详细方法，每个文献的实施例部分通过引用并入本文。疾病组织检测、诊断和成4象的方法差^资冷/#^###餘0097本发明考虑使用生物活性装配体沐,/v^厶戈#力筛选存在疾病相关抗原的生物样品。在示例性免疫测定中，如下所述可利用液相中或结合于固相栽体中的包含抗体、融合蛋白或其片段的生物活性装配体。在优选的实施方案中，尤其是涉及伴力给药时抗体或其片段为人源化的。也优选完整人抗体或抗体片段。仍更优选的，融合蛋白包含人源化的或完整人抗体。技术人员将认识到，许多用于测定特定基因表达水平的技术是已知的，可使用任何这种已知的方法，例如免疫测定、RT-PCR、mRNA纯化和/或cDNA制备，然后与基因表达测定芯片杂交，来测定个体受试者和/或组织中表达水平。适用的示例性体外测定包括RIA、ELISA、夹心酶联免疫分析、蛋白质印迹、槽印迹、点印迹法等。虽然使用完整抗体发展了这种技术，但是可使用掺有抗体、抗体片段或其它结合部分的生物活性装配体。通过选择能够使半衰期最短、体内存留最少及允许检测和精确测量的同位素的量最少这三者达到最佳组合的同位素，将递送到患者体内的放射剂量维持在尽可能低的水平。适于诊断性成像的放射性同位素的实例包括""Tc和mIn。|0103为体内诊断的目的，生物活性装配体或结合于它们的半抗原或载体也可用顺磁性离子及各种放射性造影剂标记。特别适于核磁共振成像的造影剂包含钆、锰、镝、镧或铁离子。其它药物包括4各、铜、钴、镍、铼、铕、铽、钬或钕。配体、抗体及其片段也可缀合于超声造影剂/增强剂。例如一种超声造影剂为包含人源化IgG或其片段的脂质体。也优选这种超声造影剂为充填气体的脂质体。i谬綠a掘靜#用于成像的潜在的放射性同位素或治疗剂包括砹211、碳"、Cr51、氯36、钴57、钴58、铜62、铜64、铜67、Eu152、氟18、镓67、镓68、氬3、碘123、碘124、碘125、硪Bi、铟m、铁52、铁59、镥177、磷32、磷33、铼186、铼，、SC47、硒75、银川、硫35、锝94"\锝"m、钇86和钇9°、锆的。由于其能量低且适于大范围测量，I"经常优选用在某些实施方案中，锝衡和铟111也经常优选使用。在某些实施方案中，可使用抗血管生成剂为血管他丁、baculostatin、canstatin、乳腺丝抑蛋白、抗VEGF抗体、抗P1GF肽和抗体、抗血管生长因子抗体、抗-Flk-l抗体、抗-Flt-l抗体或肽、层粘连蛋白肽、纤连蛋白肽、纤溶酶原激活物抑制剂、组织金属蛋白酶抑制剂、干扰素、白介素12、IP-10、Gro-p、血小板反应蛋白、2-甲氧基雌二醇、增殖素相关蛋白、carboxiamidotriazole、CM101、马立马司也、戊聚糖多硫酸酯、促血管生成素2、千扰素-a、除莠霉素A、PNU1M1^E、催乳素片段、利诺胺、沙利度胺、己酮可可碱、金雀异黄素、TNP-470、内皮他丁、紫杉醇、accutin、血管他丁、西多福韦、长春新石威、博来霉素、AGM-1470、血小才反因子IV或米诺环素。在一些实施方案中，肽和/或蛋白质可适用于放射性核素治疗或放射免疫疗法(参见Govindan等，2005,Tec/wo/ogvCa"ceri認^7r/zcfe7yea加ewf,4:375-91;Sharkey和Goldenberg，2005，,Wmc/.A/ed46:115S-127S;Goldenberg等(JClinOncol2006;24:823-834),"AntibodyPre-targetingAdvancesCancerRadioimmunodetectionandRadioimmunotherapy,"(预先靶向抗体的晚期癌放射免疫检测和放射免疫疗法)，各自通过引用并入本文)。在特定实施方案中，生物活性装配体可直接用放射性同位素标记并给予受试者。在可选择的实施方案中，可用上面所述的预先靶向方法给予放射性同位素，给予双特异性生物活性装配体定位在患病组织内增加表达的位点后，放射标记并注射使用的半抗原肽或配体。在另一个实施方案中，可使用放射增敏剂。添加放射增敏剂可提高效力。在D.M.Goldenberg(ed.)，CANCERTHERAPYWITHRADIOLABELEDANTIBOD正S,CRC出版(1995)中描述了放射增敏剂，其全部内容通过引用并入本文中。0126具有载硼附加物(boronaddend-loaded)的载体的肽、抗体、抗体片段或融合蛋白用于热中子激活治疗(thermalneutronactivationtherapy)正常的将以类似方式起作用。可是，在进行中子辐射前清除非定向的免疫缀合物是有利的。使用结合于配体的抗体可加速清除率。参见美国专利第4,624,846号中关于这种一般原则的叙述。例如硼附加物比如碳硼烷可与抗体连接。如同本领域所熟知的可在侧链上用羧基制备碳硼烷。可通过激活碳硼的羧基并与栽体上的氨基缩合而制得连接于载体例如氨基右旋糖酐的碳硼烷。这种过渡性的缀合物然后缀合于抗体上。给予这种缀合物后，热中子辐射激活硼附加物并转化为ct发射衰变的放射性原子从而产生高度毒性、短期的效应。试剂盒多肽中DDD3和AD2分别融合于人IgGl的CH2和CH3域的氨基末端和羧基末端，该多肽将自締合形成含有Fc的结构，其可与两种相同DDD2-连接的外周组件(X2)停靠和锁定从而形成组成为X2(Fc)XJ々复合体。实施例7.包含DDD3C-CH2-CH3-AD2(类型-d衔接组件)的多肽的产生和用途5,-AGATCTGCCTTTTGCCTCCTCCTTCTC國3，(SEQIDNO:ll)pdHL2载体作为模板及寡核苷酸FcBg///^和Fc6aw-五co/7|作为引物扩增Fc(CH2和CH3域)Fc顿/左0144j5'-AGATCTGGCGCACCTGAACTCCTG-3，(SEQIDNO:14)Fcia附-Ecoi7》然后用BspHI和BglII自pGemT载体切下DDD3和DDD3C插入片段并与用Ncol(Bspffl相容性末端)和BglII消化的Fc-SV3载体连接从而分别产生穿梭载体DDD3-Fc-SV3和DDD3C-Fc-SV3。最终用Xbal和BamHI自SV3穿4菱载体切下表达盒并与用Xbal和BamHI消化h679-AD2-pdHL2制备的AD2-pdHL2载体连接。最终的表达构建体为DDD3-Fc-AD2-pDHL2和DDD3C-Fc-AD2-pdHL2。01481图6显示了DDD3C-Fc-AD2的氨基酸序列。除了DDD3C-Fc-AD2的5氨基末端残基即MSCGG用MS取代外，DDD3-Fc-AD2的氨基酸序列是相同的。0149两种表达载体均转染入Sp/EEE细胞。通过ELISA法使用A蛋白包被板捕获并用HRP-缀合抗体检测来筛选阳性克隆。使用A蛋白亲和色谱进行纯化。实施例9.用连接于脑源性神经营养因子(BDNF)和人转铁蛋白受体(hTfR)的单克隆抗体的组成为DDD3C-CH2-CH3-AD2的药物治疗病灶性、暂时性脑缺血0150中风症状起始一小时内，患者TF静脉注射给予10mg的在盐溶液中的包含4个BDNF-DDD2组件和一个稳定连接于DDD3C-Fc-AD2组件的抗-hTfRFab-AD3組件的复合体。如MRI所示，及时介入减少了总半3求冲更死体积(totalhemisphereinfarctvolume),存在的局部月支体麻痹、语言障碍、意识错乱的体征和症状在48小时内显著改善，同时患者也接受其它支持性的和抗凝治疗。表l.所选的X2(Ma)Y2装配体的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表4.所选的X2(Md)2YX2装配体的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>权利要求1.一种生物活性装配体，包含a)一种或多种衔接组件；b)连接于一种或多种衔接组件的一种或多种锚定域(AD)和/或二聚化停靠域(DDD)，其中每个锚定域结合两个二聚化和停靠域。2.权利要求1的装配体，其中衔接组件为类型-a(Ma)、类型-b(Mb)、类型-c(Mc)或类型-d(Md)衔接组件。3.权利要求2的装配体，进一步包含一种或多种连接于装配体的效应器部分。4.权利要求1的装配体，其中锚定域选自AD2(SEQIDNO:2)或AD3(SEQIDNO:5)。5.权利要求1的装配体，其中二聚化和停靠域选自DDD2(SEQIDNO:l)、DDD3(SEQIDNO:3)和DDD3C(SEQIDNO:4)。6.权利要求3的装配体，其中该生物活性装配体的组成为X2-AD2-(Ma)-AD3-Y2,其中X代表连接于DDD2的一种或多种效应器部分，Y代表连接于DDD3C的一种或多种效应器部分。7.权利要求3的装配体，其中该生物活性装配体的组成为X-(DDD2-Mb-DDD3C)2-Y,其中X代表连接于AD2的一种或多种效应器部分，Y代表连接于AD3的一种或多种效应器部分。8.权利要求3的装配体，其中该生物活性装配体的组成为X2-(AD2-Mc-DDD3)2-X2,其中X代表连接于DDD2的一种或多种效应器部分。9.权利要求3的装配体，其中该生物活性装配体的组成为X4-(AD2-Md-DDD3C)-Y,其中X代表连接于DDD2的一种或多种效应器部分，Y代表连接于AD3的一种或多种效应器部分。10.权利要求1的装配体，其中该生物活性装配体包含DDD3C-CH2-CH3-AD2，其中CH2具有SEQIDNO:7的氨基酸序列，CH3具有SEQIDNO:8的M酸序列。11.权利要求2的装配体，其中衔接组件选自HSP70、012_巨球蛋白、HAS、Fc和hPl。12.权利要求2的装配体，其中衔接组件为热休克蛋白、人鱼精蛋白或人抗体的Fc片段。13.权利要求3的装配体，其中效应器部分选自适体、avimers、抗体、抗体片段、单克隆抗体、单克隆抗体片段、嵌合抗体、嵌合抗体片段、人源化抗体、人源化抗体片段、Fd片段、Fab片段、F(ab)2片段、Fab，片段、F(ab，)2片段、Fv、scFv、dsFv、sFv、双链抗体和三链抗体。14.权利要求1的装配体，其中该装配体各组分的连接方式为共价连接或非共价连接。15.权利要求14的装配体，其中该装配体的至少两种组分通过二硫键共价连接。16.权利要求3的装配体，其中效应器包含蛋白质、肽、肽模拟物、多核苷酸、RNAz'、低聚糖、天然或合成的多聚物质、纳米微粒、量子点、有机化合物或无机化合物。17.权利要求13的装配体，其中Fab片段选自hMN-14、L19、hA20、hlX2、L243、hCC49、7E3、hLU、hPAM4、tiRS7、rHl、L49、抗-CD14、抗-CDlll、Humira、REMICADE⑧、Xolair、Synagis⑧和hMN-15的Fab片段。18.权利要求16的装配体，其中效应器包含选自以下的蛋白质细菌毒素、植物毒素、篦麻毒素、相思豆毒素、核糖核酸酶(RNase)、DNA酶I、葡萄球菌肠毒素A、商陆抗病毒蛋白、白树毒蛋白、白喉毒素、假单胞菌外毒素、假单胞菌内毒素、豹蛙酶(Rap)、Rap(N仍Q)、PE38、dgA、DT390、PLC、tPA、细胞因子、生长因子、可溶性受体组分、表面活性蛋白D、IL-4、sIL-4R、sIL陽13R、VEGF121、TPO、EPO、凝块溶解剂、酶、荧光蛋白质、sTNFa-R和纳米抗体。19.权利要求13的装配体，其中效应器具有至少一个结合以下物质的结合位点碳酸酐酶IX、曱胎蛋白、A3、A33抗体特异性抗原、Ba733、BrE3-抗原、CA125、CD1、CDla、CD3、CD5、CD15、CD16、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD74、CD79a、CD80、CD138、结肠特异性抗原P(CSAp)、CEA(CEACAM5)、CEAC細6、CSAp、EGFR、EGP-1、EGP國2、Ep-CAM、Flt-l、Flt-3、叶酸受体、HLA-DR、人体绒毛膜促性腺激素(HCG)及其亚基、HER2/腦、低氧诱导因子(HIF-1)、Ia、IL-2、IL-6、IL-8、胰岛素生长因子-1(IGF-1)、KC4-抗原、KS-l-抗原、KSl-4、Le-Y、巨噬细胞抑制因子(認F)、MAGE、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC16、NCA66、NCA95、NCA90、PAM-4抗体特异性抗原、胎盘生长因子、p53、前列腺酸磷酸酶、PSA、PSMA、RS5、SIOO、TAC、TAG-72、生腱蛋白、TRAIL受体、Tn抗原、Thomson-Friedenreich抗原、肺瘤坏死抗原、VEGF、ED-B纤连蛋白、17-lA-抗原、血管发生标记、癌基因标记或癌基因产物。20.权利要求3的装配体，其中效应器为诊断剂、治疗剂、化学治疗剂、放射性同位素、显像剂、抗血管生成剂、细胞因子、趋化因子、生长因子、药物、前体药物、酶、结合分子、适体、细胞表面受体配体、螯合剂、免疫调节剂、寡核苷酸、干扰RNA、激素、光检测标记、染料、肽、毒素、造影剂、顺》兹性标记、超声标记、促细胞凋亡剂、脂质体、纳米孩i粒或其组合。21.权利要求20的装配体，其中抗血管生成剂为血管他丁、baculostatin、canstatin、乳腺丝抑蛋白、抗VEGF抗体或肽、抗胎盘生长因子抗体或肽、抗-Flk-l抗体、抗-Flt-l抗体或肽、层粘连蛋白肽、纤连蛋白肽、纤溶酶原激活物抑制剂、组织金属蛋白酶抑制剂、干扰素、白介素12、IP-IO、Gro-p、血小板反应蛋白、2-曱氧基雌二醇、增殖素相关蛋白、carboxiamidotriazole、CM10]、马立马司他、戊聚糖多硫酸酯、促血管生成素2、干扰素-oc、除莠霉素A、PNU145156E、16K催乳素片段、利诺胺、沙利度胺、己酮可可碱、金雀异黄素、TNP-470、内皮他丁、紫杉醇、accutin、血管他丁、西多福韦、长春新碱、博来霉素、AGM-1470、血小板因子IV或米诺环素。22.权利要求20的装配体，其中治疗剂为相思豆毒素、金刚烷胺、阿莫西林、两性霉素B、氨千西林、叩lidin、阿扎立平、阿那曲喳、氮胞苷、氨曲南、阿奇霉素、杆菌肽、复方新诺明、Batrafen⑧、联苯千唑、博来霉素、bortezomib、苔藓抑素1、白消安、刺孢霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、羧千青霉素、卡泊芬净、卡莫司汀、头孢克洛、头孢唑林、先锋霉素族抗菌素、头孢吡肟、头孢三嗪、头孢噻肟、西乐葆、苯丁酸氮芥、氯霉素、Cipro,顺铂、伊立替康(CPT-ll)、SN-38、卡铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、多西紫杉醇、放线菌素D、道诺霉素葡糖苷酸、柔红霉素、地塞米松、己烯雌酚、白喉毒素、DNA酶I、多柔比星、2-吡咯啉基多柔比星(2P-DOX)、多西环素、氰基-吗啉代多柔比星、多柔比星葡糖苷酸、表柔比星葡糖苷酸、乙炔基雌二醇、雌莫司汀、雌激素受体结合剂、依托泊苷、依托泊苷葡糖苷酸、磷酸依托泊苷、erythrocycline、红霉素、曱硝峻、法呢基蛋白转移酶抑制剂、氟尿苷(FUdR)、3'，5'-0-二油酰基-FudR(FUdR-dO)、氟达拉滨、氟他胺、氟尿嘧啶、氟曱睾酮、更昔洛韦、庆大霉素、白树毒蛋白、吉西他滨、己酸羟孕酮、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、异烟肼、伊曲康唑、卡那霉素、酮康唑、L-天冬酰胺酶、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、乙酸美屈孕酮、乙酸曱地孕酮、美法仑、巯嘌呤、6-巯嘌呤、曱氨蝶呤、米托蒽醌、米拉霉素、丝裂霉素、米托坦、米诺环素、萘替芬、萘啶酸、新霉素、诺维本、亚硝基脲、制霉菌素、onconase、苯唑西林、巴龙霉素、青霉素、喷他脒、哌拉西林-三唑巴坦、丁酸苯基酯、强的松、丙卡巴肼、紫杉醇、喷司他丁、商陆抗病毒蛋白、PSI-341、假单胞菌外毒素、假单胞菌内毒素、雷洛昔芬、r叩LRl、核糖核酸酶、篦麻毒素、司莫司汀、利福布汀、利福平、金刚乙胺、链霉素、磺胺曱基异嗯唑、柳氮磺吡啶、葡萄球菌肠毒素A、链唑霉素、他莫昔芬、紫杉烷类、泰素、丙酸睾丸素、四环素、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、替尼泊苷、托泊替康、反铂、曱氧苄氨嘧啶磺胺曱嗯唑、尿嘧啶氮芥、伐昔洛韦、万古霉素、velcade、长春碱、长春瑞滨、长春新碱、扎那米韦、阿齐霉素、反义寡核普酸、干扰RNA或其组合。23.权利要求20的装配体，其中诊断剂或治疗剂选自225Ac、211At、212Bi、213Bi、14C、51Cr、36C1、45Ti、57Co、58Co、62Cu、64Cu、67Cu、166Dy、152Eu、18F、67Ga、68Ga、195mHg、166Ho、3H、川In、123I、124I、125I、131I、52Fe、59Fe177Lu、191Os、212Pb、32P、33P、142Pr、195mPt、223Ra、186Re、188Re、189Re、47Sc、"Se川Ag、153Sm、89Sr、35S、161Tb、94mTc、99mTc、86Y、90Y和89Zr。24.权利要求20的装配体，其中显像剂选自铬(m)、锰(n)、铁(m)、铁(n)、钴(n)、镍(n)、铜(n)、钕(m)、钐(m)、镱(m)、钍(in)、钒(n)、铽(m)、镝(m)、钬(m)、铒(m)、镧(in)、金(ni)、铅(n)和铋(in)。25.权利要求20的装配体，其中光检测标记选自Alexa350、Alexa430、AMCA、氨基吖咬、BODIPY630/650、BODIPY650/665、BODIPY-FL、BODIPY-R6G、BODIPY-TMR、BODIPY陽TRX、5-羧基-4',5'-二氯-2',7'-二曱氧基荧光素、5-羧基-2',4',5',7'-四氯荧光素、5-羧基荧光素、5-羧基若丹明、6-羧基若丹明、6-羧基四甲基氨基、CascadeBlue、Cy2、Cy3、Cy5,6-FAM、丹磺酰氯、荧光素、HEX、6-J0E、NBD(7曙硝基苯并-2-氧杂-l,3-二唑)、OregonGreen488、OregonGreen500、OregonGreen514、PacificBlue、酞酸、对苯二曱酸、异酞酸、曱酚紫、曱酚蓝紫、亮曱酚蓝、对氨基苯曱酸、藻红、酜菁、偶氮甲碱、花青、黄嘌呤、琥珀酖荧光素、稀土金属穴状化合物、三-联吡啶二胺铕、铕穴状化合物或螯合物、二胺、双花青苷、LaJolla蓝色染料、别藻蓝蛋白、别藻蓝蛋白B、藻蓝蛋白C、藻蓝蛋白R、硫胺素、藻红青素、藻红蛋白R、REG、若丹明绿、若丹明异硫氰酸盐、若丹明红、ROX、TAMRA、TET、TRIT(四曱基若丹明异硫醇)、四曱'基若丹明及德克萨斯红。26.权利要求13的装配体，其中至少一种效应器部分具有结合载体或半抗原的结合位点。27.权利要求26的装配体，其中载体或半抗原包含至少一种诊断剂或治疗剂。28.权利要求3的装配体，其中一种或多种效应器部分选自N-A1-B1、A3-B3、抗-CD2Fab、抗-CD3Fab、抗-CD16Fab、抗-CD19Fab、抗-CD20Fab、抗-CD22Fab、抗-CD64Fab、抗-CD74Fab、抗-CD89Fab、抗-CD205Fab、抗-CD209Fab、抗-hTfRFab、抗-HER2Fab、抗-HER3Fab、抗-EGFRFab、抗-IGF-lRFab、抗-VEGFFab、抗-VEGFRlFab、抗-VEGFR2Fab、抗-VEGFR3Fab、抗-PlGFFab、抗-MUClFab、抗-hIRFab、BDNF、神经肽、基于鱼精蛋白/DNA的疫苗、鱼精蛋白/siRNA、可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)和A(312-28P。29.权利要求3的装配体，其中第一种效应器具有对与疾病或病症有关的任何细胞表面抗原的亲和力，第二种效应器选自细胞因子、生长因子、羧肽酶G2、青霉素酰胺酶、(3-内酰胺酶、胞嘧啶脱氨酶、硝基还原酶、f3-半乳糖苷酶、绿色荧光蛋白(GFP)或其各种工程类似物、碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、链霉抗生物素蛋白、核糖核酸酶、细菌毒素、植物毒素及表面活性蛋白D(Sp-D)。30.—种方法，包括a)获得;〖又利要求3的生物活性装配体；及b)给予患病受试者生物活性装配体；其中该生物活性装配体对于疾病具有治疗效果。31.权利要求30的方法，其中疾病为癌、增生、淀粉样变性病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、糖尿病性视网膜病、青少年糖尿病、迟发性糖尿病、黄斑变性、炎性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、肉状瘤病、哮喘、水肺、肺动脉高血压、4艮屑病、角膜移植片排斥、新生血管性青光眼、Osier-Webber综合征、心肌血管发生、蚀斑新生血管形成、再狹窄、血管创伤后新内膜形成、毛细血管扩张、血友病性关节、血管纤維瘤、与慢性炎症有关的纤维变性、肺纤维化、器官移植排斥、深部静脉血栓形成或伤口肉芽发生。32.^l利要求31的方法，其中疾病为癌且至少一种效应器具有对肺瘤相关抗原的结合亲和力，所述抗原选自碳酸酐酶IX、甲胎蛋白、A3、A33抗体特异性抗原、Ba733、BrE3-抗原、CA125、CD1、CDla、CD3、CD5、CD15、CD16、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD74、CD79a、CD80、CD138、结肠特异性抗原P(CSAp)、CEA(CEACAM5)、CEACAM6、EGFR、EGP-1、EGP-2、Ep-CAM、Flt-l、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、HLA-DR、人体绒毛膜促性腺激素(HCG)及其亚基、HER2/neu、低氧诱导因子(HIF-1)、Ia、IL-2、IL-6、IL-8、胰岛素生长因子-1(IGF-1)、KC4-抗原、KS-l-抗原、KS1國4、Le-Y、巨噬细胞抑制因子(MIF)、MAGE、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC16、NCA66、NCA95、NCA90、PAM-4抗体特异性抗原、胎盘生长因子、p53、前列腺酸磷酸酶、PSA、PSMA、RS5、SIOO、TAC、TAG-72、生腱蛋白、TRAIL受体、Tn抗原、Thomson-Friedenreich抗原、肿瘤坏死抗原、VEGF、ED-B纤连蛋白、17-lA-抗原、血管发生标记、癌基因标记及癌基因产物。33.权利要求32的方法，其中癌为急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肾细胞癌、胆囊癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头和颈部癌、何杰金氏淋巴瘤、肺癌、髓质曱状腺癌、非何杰金氏淋巴瘤、卯巢癌、睾丸癌、胰腺癌、神经胶质瘤及其他脑和脊髓胂瘤、肉瘤、肝癌、前列腺癌、黑素瘤或膀胱癌。34.权利要求33的方法，进一步包括与装配体联合使用一种或多种^^癌治疗方法。35.权利要求34的方法，其中治疗方法包括给予化学治疗剂、细胞因子、放射治疗、免疫治疗、放射免疫疗法、局部高温、激光辐射、抗血管生成剂或外科切除。36.权利要求30的方法，其中生物活性装配体包含具有与疾病或其他病症相关抗原的结合亲和力的笫一种效应器，和具有与载体或半抗原的结合亲和力的第二种效应器。37.权利要求36的方法，进一步包括c)任选给予清除剂从而清除循环的生物活性装配体；及d)将载体或半抗原给予受试者，其中载体或半抗原缀合于一种或多种治疗剂和/或诊断剂。38.权利要求37的方法，其中载体或半抗原结合连接于选自以下的物质抗血管生成剂、化学治疗剂、细胞因子、药物、前体药物、毒素、干扰RNA、适体、酶、寡核苷酸、放射性同位素、免疫调节剂、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫药物、激素、结合分子、脂质、聚合物、胶粒、脂质体、纳米^敛粒或其组合。39.权利要求30的方法，其中疾病由于真菌引起。40.权利要求39的方法，其中真菌为小孢子菌属(A^cm^orwm)、发辨菌属(7Wc/zop/^to")、表皮癣菌属(五p/^rmop/^to")、申氏"l包子丝菌妳oraAr/xsc/2ewc/://)、新型隐球菌(C，tococcus1weo/o潔imy)、粗球类芽生菌(Cocc/6Z/oz'(ies/ww/"力、荚月莫纟且织月包，良菌(///^0//0附0ca/ww/aMm)、皮炎芽生菌(说aWw^ycMJermcr加/(i/力或白色念珠菌(Ca"(i/(iaa/6/ca")。41.权利要求30的方法，其中疾病由于病毒引起。42.权利要求41的方法，其中病毒为人免疫缺陷病毒(HIV)、疱渗病毒、细胞巨化病毒、狂犬病病毒、流感病毒、人乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、仙台病毒、猫白血病病毒、呼吸道肠孤儿病毒、脊髓灰质炎病毒、人血清4敖小样病毒、猿猴病毒40、呼吸道合胞体病毒、小鼠乳腺瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒、登革热病毒、风渗病毒、麻渗病毒、A泉病毒、人T细月包白血病病毒、埃巴病毒、鼠白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口膜炎病毒、辛德比斯病毒、淋巴细胞性脉络丛脑月荚炎病毒或蓝舌病病毒。43.权利要求30的方法，其中疾病由于细菌引起。44.一又利要求43的方法，其中细菌为炭疽杆菌(^Gfc/〃iw朋f/rac^)、无乳丰连3求菌(S/^e/^ococcus1oga/"cd"e)、嗜月申十生军团病菌(丄eg/cwe〃"/7"eMwop/7/a)、化脓性链球菌(S^e/7tococc^、大肠杆菌(Eyc/z^7'c/H'aco//)、淋病奈瑟氏菌(iVez;wen'ago"c^r/oefire)、月齒膜炎萘瑟氏菌(A/W^en'awem'"g/"'(5fa)、月申炎球菌(尸wew附ococcz^<s*/;7.)、流感嗜血杆菌B(7/emo/7/H7^/"y/we"zae5)、对争毒螺j走体(7)"e/7o"ewafpaf〃Wwm)、莱姆氏病螺旋体cfaeoye^z'rac/zefe)、绿脓假单胞菌of6TMg/"o加)、麻风分枝杆菌(A^ycoZwcte〃'Mw/e/rae)、流产布鲁氏菌(5race〃flc^oWw力、结核分支杆菌(A/ycoZ(7cfen'M附m6e7rw/cw'力或支原体45.权利要求30的方法，其中疾病由于单细胞寄生虫引起。46.权利要求45的方法，其中寄生虫为肠兰伯鞭毛虫(G/aWz力/amZ)//a)、贾第虫(Gz'aA&^;.)、卡氏月申嚢虫(尸weMwoc"tocan'm'/)、鼠弓形体(7bxo//(2S7W(7gcwJz7)、隐孑包子虫(0少/tos"/oni/w/ws/p.)、净束阿米巴(JcaW/wmoe/)"5尸p.)、纟内氏虫(7Vaeg/en'fifi7p.)、矛H十曼原虫(Le/s/zmam'as//.)、结肠小袋虫(Ba/(2"〃(i/wwco//)、4尹氏4,虫(7)y/^woso附aevaw57')、4,体虫(7)y;7G"aso附Gs/p.)、脆弱只又才亥F可米巴(D/e"towoeZ)a/rargZ/zV)、阴道毛滴虫(Zhc/ow朋as"vag7力afo)、毛滴虫(7hc/mw2(xs1s/p.)、内阿米巴(五"towoeZws/p.)、7又才亥阿米巴(D/ewtowoeZws;p.)、巴贝虫(SGf6ew'as/p.)、恶'〖生痴原、虫(尸/asTOO(i/Mm,/cz)%irww)、等孑包子3求虫(/yay/7orar弓形体(roxo/7/os7WGfsp/.)、肠月包虫(5"ferac;^ozo077s/7/.)、月申嚢虫(Pwew附oq^fe157/7.)和肠袋虫(5a/a"f/c/,'Mm5^/.)。47.权利要求30的方法，其中疾病为自身免疫性疾病。48.权利要求47的方法，其中自身免疫性疾病为急性特发性血小板减少性紫癜、慢性特发性血小板减少性紫癜、皮肌炎、西登哈姆氏舞蹈病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、多腺体综合征、大疱性类天疱疮、青少年糖尿病、亨诺-许兰二氏紫癜、链球菌感染后肾炎、结节性红斑、高安氏动脉炎、阿狄森氏病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肉状瘤病、溃疡性结肠炎、多形性红斑、IgA肾病、结节性多动脉炎、强直性脊柱炎、古德帕斯彻综合征、血栓闭塞性脉管炎、斯耶格伦综合征、原发性胆汁性肝石更变、桥本氏曱状腺炎、曱状腺毒症(格雷夫斯病)、硬皮病、慢性活动性肝炎、多发性肌炎/皮肌炎、多软骨炎、寻常天疱疮、韦格纳肉芽肿病、膜性肾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、脊髓癆、巨细胞动脉炎/多肌痛、恶性贫血、急进性肾小球性肾炎、4艮屑病或纤维化肺泡炎。49.权利要求30的方法，其中疾病为心肌梗塞、缺血性心脏病、动脉粥样^_化斑块、移植排斥、阿尔茨海默病、由活化的粒细胞、单核细胞、淋巴样细胞或巨噬细胞的添加性生长引起的特应性组织或炎症。50.—种诊断疾病的方法，包括a)荻得权利要求3的生物活性装配体，其中第一种效应器部分结合于与疾病有关的靶向分子、组合体、聚集体、细胞、抗原或组织上，笫二种效应器部分结合于诊断性半抗原上；b)将装配体给予怀疑患病的受试者；c)给予同一受试者结合第二种效应器的诊断性半抗原；及d)检测结合于第二种效应器的半抗原的存在；其中半抗原定位到与疾病有关的组织是受试者患病的诊断依据。51.权利要求50的方法，其中半抗原缀合于磁共振影像(MRI)造影剂并通过MRI检测定位的半抗原。52.权利要求51的方法，其中MRI造影剂为铬(m)、锰(n)、铁(m)、铁(n)、钴(n)、镍(n)、铜(n)、钕(in)、钐(m)、镱(in)、礼(m)、钒(n)、铽(in)、镝(in)、钬(m)或铒(ni)。53.权利要求50的方法，其中半抗原缀合于超声成像增强剂且通过超声成像检测定位的半抗原。54.权利要求30或50的方法，进一步包括为所述治疗或所述检测进行内窥镜操作。55.权利要求30的方法，其中生物活性装配体包含选自以下的抗体或抗体片段的组合抗-CD74X抗-CD20、抗-CD74X抗-CD22、抗-CD22X抗-CD20、抗-CD20X抗-HLA-DR、抗-CD19X抗-CD20、抗-CD20X抗-CD80、抗-CD2X抗-CD25、抗-CD8X抗-CD25和抗-CD2X抗-CD147。56.制备生物活性装配体的方法，包括a)获得缀合于至少两种AD和/或DDD序列的衔接组件；b)荻得至少一种缀合于DDD和/或AD序列的效应器，所述DDDc)在允许形成生物活性装配体的条件下暴露互补的AD和DDD序列57.权利要求56的方法，其中互补的DDD/AD序列为DDD2/AD2或DDD3C/AD3。58.权利要求16的装配体，其中效应器为能够结合于胂瘤相关抗原、癌基因蛋白、生长因子或细胞表面受体的肽。59.权利要求58的装配体，其中肽能够结合于EGFR、VEGFR、PlGF或Flt-l。60.权利要求59的装配体，其中肽为BP1SHRYRLAIQLHASDSSSCV(SEQIDNO:16)、BP2QDDHLTTGR(SEQIDNO:17)或BP4RMPYSEHSAPLG(SEQIDNO:18)。61.权利要求20的装配体，其中细胞因子选自人生长激素、N-蛋氨酰人生长激素、牛生长激素、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、胰岛素原、松弛素、松弛素原、促卵胞激素(FSH)、促曱状腺激素(TSH)、促黄体发生激素(LH)、肝生长因子、前列腺素、成纤维细胞生长因子、催乳激素、胎盘催乳激素、OB蛋白、肿瘤坏死因子-oc、肿瘤坏死因子-(3、米勒管抑制物、小鼠促性腺素相关肽、抑制素、活化素、血管内皮生长因子、整联蛋白、血小板生成素(TPO)、神经生长因子(NGF)、NGF-(3、血小板生长因子、转化生长因子(TGF)、TGF-a、TGF-(3、胰岛素样生长因子-I、胰岛素样生长因子-II、促红细胞生成素(EPO)、骨请导因子、干扰素、干扰素-a、干扰素-P、干扰素々、集落刺激因子(CSF)、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、粒细胞-CSF(G-CSF)、白介素(IL)、IL-1、IL國la、IL國2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL國9、IL-IO、IL-ll、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、LIF、kit-配体、FLT-3、血管他丁、血小板反应蛋白、内皮他丁、肿瘤坏死因子和LT。62.权利要求20的装配体，其中趋化因子选自RANTES、MCAF、MIPl-a、MIPl-p、IP-IO。63.权利要求20的装配体，其中效应器部分选自促肾上腺皮质激素、依比拉肽、血管紧张素、血管紧张素II、天冬酰胺酶、心钠肽、心钠利尿肽、杆菌肽、P-内啡肽、凝血因子VII、VIII和IX、血液胸腺因子、骨形态发生因子、骨形态形成性蛋白质、緩激肽、雨蛙肽、降钙素基因相关多肽、降钙素、CCK-8、细胞生长因子、EGF、酸性FGF、碱性FGF、趋化因子、胆嚢收缩素、胆嚢收缩素-8、胆嚢收缩素-促胰酶素、多粘菌素、集落刺激因子、促肾上腺皮质激素释放因子、去氨加压素、二肽、超氧化剂物歧化酶、强啡肽、章鱼素、内啡肽、内皮素、内皮素拮抗肽、endotherins、脑啡肽、表皮生长因子、促红细胞生成素、促卵胞激素、gallanin、胃抑制性多肽、胃泌素释放多肽、胃泌素、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶、促性腺素、短杆菌肽、短杆菌肽、生长因子、生长激素释放因子、生长激素、h-ANP、激素释放激素、人绒毛膜促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素P链、人胎盘催乳激素、胰岛素、胰岛素样生长因子、IGF-I、IGF-II、干扰素、白介素、肠多肽、激肽释放酶、京都啡肽、促黄体激素释放激素、促黄体发生激素、促黄体激素-释放激素、氯化溶菌酶制剂、MSH促黑激素、MSH黑素细胞刺激素、mellitin、胃动素、胞壁酰、胞壁酰二肽、神经生长因子、神经营养因子、NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF、神经肽Y、神经降压素、催产素、胰抑素、胰多肽、促胰酶素、曱状旁腺激素、五肽胃泌素、多肽YY、垂体腺苷酸环化酶-激活多肽、血小板衍生的生长因子、polymixinB、催乳素、蛋白质合成刺激多肽、PTH-关联蛋白、松弛肽、肾素、肠促胰液素、血清胸腺因子、促生长因子、生长激素抑制素、P物质、过氧化物、超氧化物歧化酶、taftsin、四肽胃泌素、胸腺体液因子、胸腺肽、噻莫母林、甲状腺激素释放激素、促曱状腺激素、促曱状腺激素释放激素TRH、胰蛋白酶、吞噬刺激肽、胂瘤生长因子、胂瘤坏死因子、短杆菌酪肽、尿抑胃激素、尿激酶、肠血管活性多肽、抗利尿激素及功能等价物。全文摘要本发明涉及制备与使用组成确定的生物活性装配体的方法和组合物，该生物活性装配体可具有多种功能和/或结合特异性。在特定实施方案中，使用停靠-和-锁定(DNL)方法形成生物活性装配体，该方法利用二聚化和停靠域(DDD)与锚定域(AD)间的特异性结合相互作用而形成装配体。在各种实施方案中，一种或多种效应器可连接于DDD或AD序列。互补的AD或DDD序列可连接于形成生物活性装配体核心的衔接组件，使得能够通过特异性DDD/AD结合相互作用形成装配体。这种装配体可连接于广泛的、各式各样的效应器部分用于治疗、检测和/或诊断疾病、病原体感染或其他医学或兽医学病症。文档编号A61K51/00GK101534865SQ200680019869公开日2009年9月16日申请日期2006年6月29日优先权日2005年10月19日发明者C·-H·争,D·M·戈登伯格,E·A·罗西,W·J·麦布赖德申请人:Ibc药品公司