专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有多种治疗用途的新化合物，更尤其涉及尤其可用
于选择性雌激素受体调节(SERM)的对称三苯基化合物。
背景技术：
雌激素是熟知的涉及生殖系统发育和维持的细胞过程中的内分 泌调节剂。已证实雌激素对多种非生殖组织例如骨、肝脏、心血管系 统和中枢神经系统有重要作用。对于雌激素如何发挥其作用的最广泛 公认的假设是通过与细胞内甾体激素受体结合产生作用。受体和结合 的配体转移到细胞核后，该复合物与DNA中的识别位点结合，这允
许某些基因的调节。另外，现已明了雌激素可通过膜引发的信号级联 调节其作用，尽管该项工作中4艮多仍为实验性的。Kousteni et al., /owwa/o/C//m'ca〃m^s"ga"o", (2003)， 111 , 1651-1664，有关这种教授 通过引用结合到本文中。
已证实，某些物质具有按"组织选择性"方式发挥它们的生物活性 的能力。换句话说，组织选择性在某些组织中允许这些物质起雌激素 激动剂作用，而在其它組织中起雌激素拮抗剂作用。给这些分子赋予 术语"选择性雌激素受体调节剂"(SERMs)。 SERMs的实例包括他莫昔 芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福昔定。该組织选择性的分子 基础尚未完全明了。不限于任何特定理论，据信，配体使雌激素受体
处于不同构象状态，从而允许募集辅激活蛋白和辅阻遏蛋白和涉及转 录调节的其它重要蛋白的不同能力的能力起作用。参见McDonnell, D.
P., The Molecular Pharmacology of SERMs (SERMs的分子药理学),
7>e"A五"^focr/"o/. Meto6. 1999, 301-311 ，有关这种论述通过引用结合 到本文中。
过去相信，雌激素通过现称为雌激素受体ot (ERa)的单一雌激素 受体产生生物活性。但在最近，发现称为雌激素受体(3(ERP)的第二种 雌激素受体亚型。参见Kuiper et al.， WO 97/09348和Kuiper et al., C7om力g o/ a iVove/ Estrogew i ece/ tor fi!x; ressed 尺af /Vo对加e Ova y (克隆在大鼠前列腺和卵巢中表达的新的雌激素受体)，Prac.
y4cad Sc/. 7卯6,pp. 5925-5930,有关这种亚型通过引用结
合到本文中。ERJ3在人中表达。参见Mosselman et al., ER(3: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor (ER(3:鉴定和 表征新的人雌激素受体)，1996, pp.49-:53,有关这种表达 通过引用结合到本文。雌激素受体的该笫二种亚型的发现显著增加了 雌激素信号的生物复杂性，该亚型可能对现有SERMs的某些组织选 择性作用负责。
如上所述，雌激素对许多非生殖组织有重要作用。因此据信，雌
激素调节可用于治疗和/或预防与此类组织有关的疾病和病症，这些组 织包括骨、肝脏和中枢神经系统。例如，骨质疏松症的特征在于每单 位体积骨质净流失。这种骨流失导致骨骼不能为身体提供足够结构支 持，从而导致骨折风险增加。在骨质疏松症中，绝经后骨质疏松症是 最常见的类型之一，它与妇女绝经和内源性雌激素水平下降后所致加 速骨流失有关。对于因雌激素水平下降而处于快速骨流失过程中的绝 经前和绝经后妇女，骨质的光密度测量与骨折风险之间存在逆相关。 参见Slemenda, et al., Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Abrsorptiometry (绝 经期妇女中骨质预测指标，用吸光测定法(Photon Abrsorptiometry)测得 的临床数据进行的前瞻性研究)，爿朋./Wem. A/e《，1990, pp.96-101和 Marshall, et al.， Meta誦Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures (骨矿物密度量4艮
适合预测骨质疏松性骨折发生的代谢分析)，份丄，1996, pp.1254-1259,各文献有关这种关系通过引用结合到本文中。目前约 75%老年妇女具有终生骨折风险。另外在美国，约40%50岁以上的白 人妇女还具有臀部骨折风险。骨质疏松性骨折的经济负担相当大，因 为需要住院。另外，尽管通常认为骨质疏松症并不危及生命，但臀部 骨折后4个月内的死亡率目前为约20-30%。绝经后骨质疏疏症的现有 疗法包括激素替代疗法或用其它抗重吸收药例如二膦酸盐或降钩素 治疗。类似地，已证实SERMS可有效治疗绝经后骨质疏私、症(参见 Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis (性甾体激素在骨质疏^"症发病和预防中的作用).摘自 (9饰o/ oms^ 欣o/ogy， Wagno^朋dMmage附ewf. Riggs BL (ed)l， Raven Press, New York, USA (1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of Postmenopausal osteoporosis: a review (用于预防和治疗绝经后骨质疏;松症的雌激素综述).」w/ A/^/(1988) 55: 847-850;和Ettinger, B.， Black, D.M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene (用雷洛昔芬治疗患骨质疏松症的绝经后妇女后脊稚骨折 风险减少)，J^4M4， 1999, 282, 637-645,各文献有关此类教授通过引用 结合到本文中)。
作为另一个实例，已有很多文献阐述过雌激素对乳腺组织，尤其 乳腺癌的作用。例如，先前筌定的SERM、他莫昔芬减少乳腺癌、对 侧乳腺癌复发的风险和死亡率，并提高处于疾病多个阶段的乳腺癌患 者的无病存活率。参见C(jsman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum (选择性雌激素受体调节剂临 床谱)，1999， pp. 418-434,有关此类教授通过引用结合 到本文中。但是，由于与生殖组织例如子宫组织存在潜在相互作用性 质，故他莫昔芬的特性不理想。对治疗此类癌症的疗法尚有改善的余 地，即需要对生殖组织激动剂性质减小的SERM。
心血管病是绝经后妇女中的主要死亡原因。直到最近，多数数据 提示，雌激素替代疗法减少绝经后妇女患心血管病的风险，尽管某些
研究报道对整体死亡率并无有益作用。参见Barrett-Connor, E. et al.， The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease (SERMs减少冠心病风险的潜力)，7>e"^y 5"^ c"wo/. Meto6.， 1999, pp. 320-325,通过引用结合到本文中。据信，雌激素对心血管系统发挥有 益作用的机制尚未完全明了。据信，雌激素对血清胆固醇和脂蛋白、 抗氧剂性质、血管平滑肌增生和抑制血管胆固醇蓄积的潜在作用起作 用。坷上也参见Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum (选择性雌激素受体调节剂临床谱)， 五油cn力e尺ev., 1999, pp.418-434，通过引用结合到本文中。但根据 HERS II和WHI研究最新才艮道，持续联合激素疗法即CEE + MPA [缀 合的马雌激素+醋酸甲羟孕酮]未给绝经妇女提供心血管益处。参见 Hulley S.， Qrady, D.， Bush, T., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group (用于二线预防绝经后妇女冠心病的雌激素加 孕激素随机试验，心脏和雌激素/孕激素替代研究(HERS)研究组).《/. 爿州.A/ed Aswc. (1998) 280: 605-613和Wassertheil画Smoller S., Hendrix, S丄.，Limacher, M., et al.,为WHI研究员。Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health Initiative: a randomized trial (雌激素加孕'激素对绝经后妇女中风的作 用妇女健康开端随机试验).J^A^4 (2003) 289, 2673-2684,各文献 有关这种教授通过引用结合到本文中)。这些发现在多大程度上与 SERMs有关是有待确定的问题。
其它治疗替代方法包括雌激素替代疗法和/或激素替代疗法，它们 可用于治疗血管舒缩症状、泌尿生殖器萎缩、抑郁症和糖尿病。75% 以上的更年期妇女有血管舒缩症状的经历。用雌激素替代疗法治疗 后，临床体征例如血管舒缩症状和泌尿生殖器萎缩緩解。Sagraves，R.,
J. C7/w.尸/2"rmaco/. (1995)， 35 (9 Suppl): 2S - 10S,有关这种教授通过引 用结合到本文中。初步数据提示雌二醇可在绝经期间緩解抑郁，雌激 素和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的联合可缓解绝经后期间的抑郁。 Soares, C. N., Poitras, J. R., and Prouty,丄，Dra^勿wg, (2003), 20(2), 85-100,有关这种教授通过引用结合到本文中。另外，激素替代疗法 可改善糖尿病妇女的血糖控制。Palin， S. L. et al., D/a6e^s /^yewc/z awd C7/m'ca/户ra"/ce， (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., D/a6e的Care, (2001), 24(7), 1144-1150)，有关这种教授各自通过引用结合到本文中。 但是，需要提供更好副作用特性的改善的疗法。
发明概述
本发明发明人发现了 一组新的对称三苯基化合物，它们与雌激素 受体a和雌激素受体(3结合并调节这些受体。据信，作为SERMS,这 些化合物可用于治疗和/或预防病症例如绝经或绝经后病症、血管舒缩 症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、 乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质，和治疗和/或预防骨质疏松症。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
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其中
各113相同，且选自氢、羟基、C广C6烷基、卣素、CrC6烷M^ 和d-C6卣代烷基；
W为-OCH2C(0)OH;且
R1选自CrC6烷基和CrC6卣代烷基；
各W相同，且选自羟基、C广C4烷氧基和囟素；且
R5选自羟基、C广C6烷基、卤素、d-C6烷緣或C广C6卣代烷基； 或
R1选自CrC6烷基和d-C6面代烷基； 各RS相同，且选自d-Cj烷氧基和卣素；且
RS选自氩、羟基、C广C6烷基、卤素、C广C6烷錄或C广C6卣代
烷基； 或
R1选自C3-C6烷基和C广C6卣代烷基； 各112相同，且选自羟基、C广C4烷M和卣素；且 R5选自氢、羟基、d-C6烷基、卤素、d-Q烷錄或d-Q卤代 烷基。
按照一个实施方案，提供任一实施例中所述式I化合物。
按照另一个实施方案，本发明提供用作活性治疗物质的式I化合
物、其盐或溶剂合物。
按照另一个实施方案，本发明提供含式I化合物、其盐或溶剂合 物和药学上可接受的载体的药用组合物。
按照另一个实施方案，本发明提供用于治疗，包括预防受选择性 雌激素受体调节影响的病症或疾病的式I化合物、其盐或溶剂合物。
按照另一个实施方案，本发明提供式I化合物或其盐或溶剂合物 用于治疗，可包括预防受选择性雌激素受体调节影响的病症或疾病的 用途。
按照另一个实施方案，本发明提供式I化合物或其盐或溶剂合物 在制备药物中的用途，该药物用于治疗，在下文中包括预防受选择性 雌激素受体调节影响的病症或疾病。
按照另一个实施方案，本发明提供在有需要的哺乳动物中用式I 化合物或其盐或溶剂合物治疗，可包括预防受选择性雌激素受体调节 影响的病症或疾病的方法。
按照另 一个实施方案，本发明提供治疗病症例如选自以下的那些
病症的方法绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴 阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、 抑郁症状、糖尿病、骨失矿质和骨质疏松症。
发明详述
在本文中，按本领域技术人员已知和认识到的术语阐述本发明。 为方便参考，定义某些术语。但是，定义某些术语的事实不应视为表 示未定义的任何术语不确定。而是相信所用的所有术语均按照普通技 术人员可认识到的本发明范围和实践描述本发明。
本文中使用的术语"烷基"是指具有1-12个碳原子的直链或支链 烃基。本文中使用的"烷基"的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、 异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等。
本文中使用的术语"亚烷基，，是指具有1-10个碳原子的直链或支 链二价烃基。本文中使用的"亚烷基，，的实例包括但不限于亚甲基、亚 乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
本文中使用的术语"卤素，，是指氟、氯、溴或換。
本文中使用的术语"囟代烷基，，是指被至少 一个卣素取代的本文 中定义的烷基。可用于本发明的直链或支链"卤代烷基"的实例包括但 不限于被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘独立取代的甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语"卤代烷基"应理解为包括此类 取代基例如全氟烷基(即三氟甲基)等。
本文中使用的术语"烷M^，是指-OR基团，其中R为定义同上的烷基。
本文中使用的术语"酰基"是指-C(O)R基团，其中R为烷基、芳 基、杂芳基或杂环基，各自同本文中定义。 本文中使用的术语"羟基"是指-OH基团。 本文中使用的术语"羧基"是指-C(O)OH基团。
本文中使用的术语"硝基"是指-N02基团。
本文中使用的术语"M"是指-NH2基团，或当称为取代的M时 此类基团被定义为被烷基取代。
本文中使用的术语"环烷基，，是指具有3-10个碳原子的非芳族饱 和或不饱和单环或双环烃环。示例性"环烷基"包括但不限于环丙基、 环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文中使用的术语"芳基"是指苯环或与 一个或多个另外的苯环 稠合形成例如蒽、菲或萘环系统的苯环系统。"芳基"的实例包括但不 限于苯基、2-萘基、l-萘基、联苯等。
本文中使用的术语"杂芳基"是指5元-7元芳族单环，或含2个这 种5元-7元芳族单环的稠合双环芳环系统。这些杂芳环^St自N、 O 和S的1-4个杂原子，其中N-氧化物、石危氧化物和二氧化物是允许的 杂原子取代形式。本文中使用的"杂芳基"的实例包括但不应限于呋喃、 噢p分、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、漆唑、嚼唑、异嗨唑、嗨二 唑、遙二唑、异p塞唑、吡啶、峻漆、吡溱、嘧咬、全淋、异查淋、苯 并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑等。
本文中使用的术语"杂环"或"杂环基，，是指任选含有一个或多个不 饱和度且还含选自N、 O和/或S的1-4个杂原子的非芳族单环或双环 环系统。"杂环"和"杂环基"还包括其变型，其中杂原子N或S神皮氧代 基取代，得到N-氧化物和硫氧化物。优选的杂原子包括N、 O或两者。 优选，所述环为3元-10元且饱和或具有一个或多个不饱和度。此类 环可任选与一个或多个另外的"杂环"、杂芳环、芳环或环烷基环稠合。 "杂环，，基的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1,4-二嗯烷、1,3-二噁 烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢p塞喃和四氢漆吩。
通常，本发明的盐是药学上可接受的盐。包括在术语"药学上可 接受的盐"中的盐是指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包 括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢 盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、
碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙 二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖盐、葡糖酸盐、
谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺青霉素G (hydrabamine)、氪溴酸盐、盐酸盐、鞋基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺 酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸 盐、曱磺酸盐、甲基溴化物、曱基硝酸盐、曱基硫酸盐、马来酸一钾、 粘酸盐、M酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、朴姆酸盐(恩波 酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾 盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、 鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、 三曱基铵盐和戊酸盐。不是药学上可接受的其它盐可用于制备本发明 化合物，应将这些盐视为形成本发明的又一方面。
本文中使用的术语"溶剂合物"是指由溶质(在本发明中，为式I化 合物或其盐或生理上的功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的复 合物。按照本发明的目的，此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。合适 的溶剂的非限制性实例包括^旦不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选， 所用溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非限 制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选，所用溶剂为水。
如本文中使用，取代基可表示为与用以下结构表示的环结构连
接
该结构表示R取代基可位于未被具体说明的取代基或基团占据 的环结构上的任何位点。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中
各113相同，且选自氢、羟基、C广C6烷基、卤素、d-C6烷氧基
和CrC6卤代烷基；
R4为-OCH2C(0)oh;且
R1选自d-C6烷基和C广C6卣代烷基；
各W相同，且选自羟基、d-C4烷M^和卣素；且
R5选自羟基、C-C6烷基、卤素、d-C6烷絲或C广C6卤代烷基；
或
R1选自d-C6烷基和C广C6卣代;K^; 各rZ相同，且选自c广C4烷M和卣素；且 R5选自氢、羟基、d-C6烷基、面素、C广C6烷M或CVQ卤代 烷基；
或
R1选自C3-C6烷基和C广C6卣代烷基；
各RM目同，且选自羟基、C广C4烷氧基和卣素；且
R5选自氢、羟基、CVQ烷基、卣素、d-C6烷氧基或C广C6卤代烷基。
按照本发明的第一个实施方案，W选自CVQ烷基和C广C6卤代 烷基；
各rM目同，且选自幾基、d-Qt烷氧基和卤素；且
18
R5选自羟基、CVC6烷基、卤素、d-C6烷氧基或d-C6卣代烷基。 最好，第一个实施方案中的W选自C2-Q烷基。最好，第一个实施方 案中的W为羟基。
按照本发明的笫二个实施方案，W选自C!-C6烷基和d-C6面代 烷基；各W相同，且选自d-C4烷M和卣素；且115选自氢、羟基、 d-C6烷基、面素、CVC6烷^J^或CrC6卣代烷基。最好，第二个实 施方案中的W选自&-(36烷基。最好，第二个实施方案中的RS为氢。
按照本发明的第三个实施方案，W选自C3-C6烷基和d-C6囟代
烷基；各W相同，且选自羟基、C^C4烷氧基和卤素；且RS选自氢、 羟基、Q-C6烷基、卤素、d-C6烷lL^或d-C6卤代烷基。最好，第 三个实施方案中的W选自CrC6烷基。最好，第三个实施方案中的 R"为羟基。最好，第三个实施方案中的RS为氢。 尤其优选的本发明化合物包括
1) ({4-[1-丁基-2,2-二(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸；
2) ({4-[2,2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙酸；
3) [(4-{1-乙基-2,2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯基)錄]乙酸；和
4) {[4-[1-乙基-2,2-二(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲氧基)苯基]氧基}乙酸。
式(I)化合物可结晶为一个以上的晶型，该特性称为多晶型现象， 此类多晶型(多晶型物)在式(I)范围内。道常作为对温度、压力或两者 改变的反应，产生多晶型现象。多晶型现象也可由结晶过程变化导致。 可通过本领域中已知的各种物理特性例如x射线粉末衍射图谱、红外 光谱、溶解度和熔点区分多晶型物。
某些本文中所述化合物含一个或多个手性中心，或者可能存在多 个立体异构体。本发明范围包括立体异构体的混合物和纯化的对映体 或对映体/非对映体富集的混合物。由式(I)代表的化合物的单一异构体 及其任何全部或部分平4紆的混合物也包括在本发明范围内。本发明还
包括由作为其中其一个或多个手性中心转化的异构体混合物的上式 代表化合物的单一异构体。
按照另一个实施方案，每次出现时，烷基、烷氧基、卣代烷基和
亚烷基(alkalene)各自可任选^皮取代。在本说明书全文中使用的短语"任 选取代"或其变型表示任选的取代，包括一个或多个取代基的多个取代 度。该短语不应解释为使其对本文中描述或具体描述的取代方式不准 确或产生歧义。而是本领域普通技术人员会认识到包括该短语以提供 明显的修饰，该修饰包括在权利要求的范围内。
本发明包括一种或多种式I化合物，它们用于治疗有需要的哺乳 动物(例如人)中受选择性雌激素受体调节影响的病症或疾病。在一个 实施方案中，本发明提供治疗选自名单A的病症或疾病的方法
名单A (受选择性雌激素受体调节和可用式I化合物治疗的病症 或疾病)骨质疏沐>症、骨失矿质、骨质、密度或生长减少、骨关节炎、 骨折修复和愈合加速、关节置换愈合加速、牙周病、牙齿修复或生长 加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉消耗性疾病、肌肉强度和功 能保持和增强、衰弱或与年龄有关的功能衰退("ARFD")、少肌症 (sarcopenia)、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈 合加速、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤复原、 血小板减少症、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性肠病、节段性回 肠炎和溃疡性结肠炎、肥胖症、包括与恶病质或衰老有关的厌食症的 々欠食性疾病、肾上腺皮质功能亢进和库欣综合征、心血管病或心功能 障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌；含雄激素受体的恶性肿瘤 细胞，包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴腺、肝脏、肾脏、子 宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和前列腺恶性肿瘤细胞；前列腺增生、 多毛症、痤疮、皮脂溢性皮炎、雄激素性脱发、贫血、多毛过度、前 列腺腺瘤和瘤、高胰岛素血症、胰岛素耐量、糖尿病、X综合征、异 常脂血症、尿失禁、动脉粥样硬化、提高性欲、性功能障碍、抑郁症、 抑郁症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊心低下、认知功能改善、子宫内膜异位、多嚢性卵巢综合征、抗先兆子癫、经前综合 征、避孕、子宫平滑肌瘤和/或主动脉平滑肌细胞增殖、阴道千涩、瘙 痒、性交疼痛症、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇血症、高脂 血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致血管壁损伤、 早老性痴呆、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸疾病、肺气 胂、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、银屑病、系统性红斑狼疮、
肌萎缩性侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和 痛经、绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎 缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、增强性欲、治疗性机能减退症、 性觉醒障碍、增加性欲高潮的频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子 宫内膜异位、BPH (良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本 曱状腺炎、SLE (系统性红斑狼疳)、重症肌无力或局部缺血性心肌再 灌注损伤。更优选，该治疗涉及绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、 泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性 功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质或骨质疏松症。
本发明还包括一种或多种式I化合物在制备药物中的用途，该药 物用于治疗与选择性雌激素受体调节有关的病症或疾病。优选，此类 药物用于治疗以上名单A中的那些病症和疾病。
本发明包括治疗与选择性雌激素受体调节有关的病症或疾病的 方法，该方法包括给予至少一种式I化合物。优选，该治疗涉及以上 名单A中病症和疾病。
式I化合物或其盐或溶剂合物治疗绝经或绝经后病症可能最好。 式I化合物或其盐或溶剂合物治疗血管舒缩症状可能最好。 式I化合物或其盐或溶剂合物治疗泌尿生殖器或外阴阴道萎缩可 能最好。
式I化合物或其盐或溶剂合物治疗萎缩性阴道炎可能最好。 式I化合物或其盐或'溶剂合物治疗子宫内膜异位可能最好。 式I化合物或其盐或溶剂合物治疗女性性功能障碍可能最好。
式I化合物或其盐或溶剂合物治疗乳腺癌可能最好。 式I化合物或其盐或溶剂合物治疗抑郁症状可能最好。 式I化合物或其盐或溶剂合物治疗糖尿病可能最好。 式I化合物或其盐或溶剂合物治疗骨失矿质可能最好。 式I化合物或其盐或溶剂合物治疗骨质疏松症可能最好。 尤其是，据信本发明化合物可单独或与其它药物联合用于治疗绝 经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩 性阴道炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质 和骨质疏松症。
本文中使用的术语"有效量"表示由例如研究人员或临床师正在 寻找的可引起组织、系统、动物或人生物或医学反应的药物或药剂的 量。术语"治疗有效量"表示相对于尚未接受这种量的相应患者，导致 治疗、治愈、预防或緩解疾病、障碍或副作用或降低疾病或障碍发展 速度的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的 量。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素。例如，动物的年龄 和重量、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给药的途 径均是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医师或兽医判断。例
如，治疗人骨质疏松症的式1化合物的有效量通常应为0.1 -100 mg/kg 接受者(哺乳动物)体重/日。更通常是，该有效量应为1 - 10 mg/kg体 重/日。因此，对于70 kg成年哺乳动物，每日实际量通常为70刁00 mg。 可按单剂量/每日或在总日剂量不变的前提下以多个(例如2、 3、 4、 5 或更多个)分剂量/日，给予该量。可按式1化合物本身的有效量的比 例，确定其盐或溶剂合物的有效量。类似剂量应适合治疗本文中所述 由雌激素介导的其它病症。
为在治疗中使用，可以化学原料形式给予治疗有效量的式I化合 物及其盐和溶剂合物。另外，可通过药用组合物提供活性成分。因此， 本发明还提供药用组合物，该组合物含有效量的式I化合物及其盐和
溶剂合物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式I 化合物及其盐或溶剂合物同上所述。在可与其它制剂成分配伍并对药 用组合物的接受者无害的意义上，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接 受的。
按照本发明的另一方面，还提供制备药物制剂的方法，该方法包 括使式I化合物或其盐和溶剂合物与一种或多种药学上可接受的栽 体、稀释剂或赋形剂混合。
可按含预定量的活性成分/单位剂量的单位剂量形式,提供药物制
剂。作为非限制性实例，这种单位可含0.5mg-lg式1化合物，取决于 所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、重量和状况。优选的单位剂 量制剂是那些含上文中引用的日剂量或分剂量或其合适分数的活性 成分的制剂。可通过药剂领域中熟知的任何方法制备此类药物制剂。
药物制剂可适用于通过任何适当的途径例如口服(包括含服或舌 下)、直肠、鼻、局部(包括^^良、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮 下、肌内、静脉内或皮内)途径给予。可通过药剂领域中任何已知方法 例如使活性成分与载体或赋形剂混合，制备此类制剂。
可以离散单位例如胶嚢剂或片剂；散剂或颗粒剂；各自含水或非 水液体的溶液剂或混悬剂；食用泡沫或泡沫状制剂(whips);或水包油 液体乳剂或油包水液体乳剂，提供适合口服给药的药物制剂。例如， 对于口服给药的片剂或胶嚢剂形式，可使活性药物成分与口服无毒药 学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。通常，通过将化 合物粉碎成合适的精细尺寸且使其与适当的药物载体例如食用糖例 如淀粉或甘露醇混合，制备粉末。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂 和着色剂。
通过制备粉末、液体或混悬液混合物，用明胶或某些其它合适的 壳物质封装，制备胶嚢剂。可将助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、 滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入混合物，然后封装。 还可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或f灰酸钠，以在胶嚢消化
时改善药物利用度。另外，当需要或必须时，可将合适的粘合剂、润
滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物。合适的粘合剂的实例包括淀粉； 明胶；天然糖例如葡萄糖或(3-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶例如 阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠；羧曱基纤维素、聚乙二醇、蜡等。可用 于这些剂型的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸 钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、曱基纤维素、琼 脂、皂土、黄原胶等。例如通过以下方法制备片剂制备粉末混合物、 制粒或压缩成块，加入润滑剂和崩解剂和压制成片。可通过使适当粉 碎的化合物与上述稀释剂或基质混合，制备粉末混合物。任选的成分 包括粘合剂例如羧曱基纤维素；藻酸盐(aliginates);明胶或聚乙烯吡 咯烷酮；溶液阻滞剂例如石蜡；再吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂 例如皂土、高岭土或磷酸氢钙。可用粘合剂例如糖浆、淀粉浆、阿拉 伯胶或纤维素或聚合物物质溶液，将粉末混合物湿法制粒，挤压过筛。 作为备选制粒方法，可使粉末混合物通过压片机，将未完全形成的块 状物打碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油， 将颗粒润滑，防止与形成片剂的沖4莫粘连。然后将润滑的混合物压缩 成片剂。也可使本发明化合物与自由流动的惰性载体混合，不经制粒 或压缩成块步骤，直接压制成片剂。可提供由虫胶密封涂层、糖或聚 合物物质涂层和蜡抛光层组成的透明或不透明保护性包衣。可将色素 加入这些包衣层，以区别不同单位剂量。
可按剂量单位形式制备口服流体例如溶液、糖浆和酏剂，以使给 药量含预定量的化合物。例如可通过将化合物溶于适当矫味的水溶 液，制备糖浆，而通过用无毒的醇溶々某制备酏剂。通常可通过使化合 物分散于无毒溶纟某，制备混悬剂。还可加入增溶剂和乳化剂例如乙氧 基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂；调、朱剂添加剂例如欧 薄荷油；或天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂等
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适当时，可将口服给予的剂量单位制剂微嚢化。也可通过例如包 衣或将微粒物质包埋在聚合物、蜡或类似物中，制备延长释放或緩释 的制剂。
也可通过脂质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多 室脂质体，给予式I化合物及其盐和溶剂合物。可由多种磷脂例如胆 固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备脂质体。
也可通过使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体， 递送式I化合物及其盐或溶剂合物。也可使化合物与作为靶向药物栽
体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、
吡喃共聚物、聚羟丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或 ^f皮棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，也可使这些化合物 与可用于实现控制药物释放的一类可生物降解聚合物偶联，此类聚合
物例如为聚乳酸、聚s-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚 二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
可通过预定长时间与接受者的表皮保持紧密接触的离散贴剂，提 供适合透皮给药的药物制剂。例如，可由贴剂通过在尸/wrmacew"ca/ i^seorc/2, 3(6)， 318 (1986)中 一般性论述的离子导入法，递送活性成分， 有关此类递药系统通过引用结合到本文中。
可将适合局部给药的药物制剂配制成乳膏剂、软膏剂、混悬剂、 洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
为治疗眼睛或其它外部组织例如口腔和皮肤，可使用局部乳膏剂 或软膏剂制剂。当配制乳膏剂时，活性成分可与石蜡或水混溶性乳膏 基质一起使用。或者，可用水包油软膏基质或油包水基质，将活性成 分配制成软膏。适合局部给予眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活 性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其水性溶剂中。适合局部给予口 腔的药物制剂包括锭剂、專欠4t剂和漱口剂。
适合鼻给药的其中载体是固体的药物制剂包括粒度为例如20 -
500微米的粗粉。按其中进行鼻吸的方式，即通过与鼻贴近经鼻道从
粉末容器快速吸入，给予粉末。作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给予的其中载 体为液体的合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。
适合通过吸入给予的药物制剂包括微细粒子粉末或气雾，它们可 通过各种类型的定量剂量压力气雾剂容器、喷雾器或吹入器产生。
可以栓剂或灌肠剂提供适合直肠给予的药物制剂。
可以阴道栓、卫生栓、软膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂 提供适合阴道给予的药物制剂。
适合肠胃外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射液，此类溶液 可含抗氧剂、緩冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶
质；和可含悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌混悬液。可通过单位剂量 或多剂量容器例如密封安瓿和小并瓦提供此类制剂，且可在冷冻千燥(冻 干)条件下贮存，临用前仅需加入无菌液体载体例如注射用水。可由无
菌粉末、颗粒和片剂制备一次性注射溶液和混悬液。
除上述具体提及的成分外，制剂还可包含与所讨论制剂类型有关 的本领域其它常规试剂。例如，适合口服给药的制剂可包^^矫味剂。
用于治疗以上名单A中所述病症。例如，在骨质疏松症治疗中，可设 想与其它骨质疏松症治疗药物联合。因此，本发明骨质疏松症联合疗 法包括给予至少一种式I化合物或其盐或溶剂合物，和使用至少一种 其它骨质疏松症治疗方法。优选，本发明联合疗法包括给予至少一种 式I化合物或其盐或溶剂合物，和至少一种其它骨质疏;^症治疗药物 例如骨形成药物。作为另一个实例，本发明联合疗法包括给予至少一 种本发明化合物或其盐或溶剂合物，和至少一种其它骨质疏松症治疗 药物例如抗骨重吸收药物。同所述， 一种潜在的其他骨质疏》^症治疗 药物是骨形成(同化激素)药物。骨形成药物可导致参数例如骨矿物质 密度增加，这些参数比用抗重吸收药物得到的那些参数大。在某些情 况中，此类同化激素类药物可增加小梁结締性，致使骨结构完整性增 力口。
式I化合物和其它药物活性剂可一起或分别给予，当分别给予时， 可同时或按任何顺序序贯给药。为了达到需要的联合疗效，选择式I 化合物和其它药物活性剂的量和给药的相对时间安排。式I化合物、 其盐或溶剂合物和可联合应用的其它骨质疏松症治疗药物的联合给
药可通过按以下方式同时给予(l)含各化合物的单一药用组合物；或 (2)分开的药用组合物，各自包括化合物之一。或者，按序贯方式分别 给予联合药物，其中先给予一种治疗药物，然后给予其它药物，反之 亦然。这种序贯给药时间间隔可长可短。
其它潜在治疗联合药物包括本发明化合物与联合应用的本发明 其它化合物、促生长剂、生长激素促分泌素、生长激素释放因子及其 类似物、生长激素及其类似物、生长调节素、ot-肾上腺素能激动剂、 5-羟色胺5-HTo激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抑制生长调 节素或其释^L的药物、5-a-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、GnRH抑 制剂、甲状旁腺素、二膦酸盐、雌激素、睾酮、SERMs、孕酮受体激 动剂和/或其它核激素受体调节剂。
在用于上述各种疾病治疗的上下文中，本发明化合物还可与另外 治疗药物联合，此类另外治疗药物选择用于治疗可伴随所述病症或疾 病或与所述病症或疾病一起存在的其它症状或病症，此类症状或病症 的治疗是本发明的主题。例如，本发明化合物可与以下药物联合使用 抗糖尿病药、抗骨质疏+>症药、减月巴药、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁 药、降压药、抗血小板药、抗血栓药和溶栓药、强心苷、降胆固醇或 降脂药、盐皮质激素受体拮抗剂、-舞酸二酯酶抑制剂、激酶抑制剂、 曱状腺素类似物、同化激素药、病毒治疗药、认知障碍治疗药、睡眠 障碍治疗药、性功能障碍治疗药、避孕药、细胞毒药、放疗、抗增殖 药和抗肿瘤药。另外，本发明化合物还可与营养补充剂例如氨基酸、 甘油三酸酯、维生素、矿物质、肌酸、piloic酸、肉毒碱或辅酶Q10 联合。
可通过多种方法包括熟知的标准合成方法制备本发明化合物。以 下列出示例性通用合成方法，然后在工作实施例中制备本发明的具体 化合物。
在所有下述实施例中，当必要时，按合成化学的一般原则使用敏
感或活性基团的保护基。按照有机合成的标准方法(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991)外ofecf/"g Gra啊Orgcr"/c Sy"f/2e^, John Wiley &Sons,有关保护基通过引用结合到本文中)操作保护基。用本领域技 术人员显而易见的方法，在化合物合成的便利阶段，将这些基团除去。 方法、反应条件和它们的操作顺序的选择应与式I化合物的制备一致。
本领域技术人员会认识到式I化合物是否存在手性中心。因此， 本发明包括所有可能的立体异构体，且不仅包括外消旋化合物而且包 括单一对映体。当需要单一对映体化合物时，可通过立体有择合成、
终产物拆分或任何便利中间体或本领域中已知的手性色谱方法，得到 这种化合物。可通过本领域中已知的任何合适的方法拆分终产物、中 间体或原料。参见例如E. L. Eliel, S. H. Wilen， and L. N. Mander的 5Vereoc/je附ZW 7 o/0*g"m'c Com/ oM"cfe (Wiley國Interscience, 1994)，有关 立体化学通过引用结合到本文中。
在本文中这些方法、流程和实施例中使用的符号和规则与在当代 牙牛学文献，J^口 Jow77cr/ o/ f/ e爿mehca" C/jem/ca/ 5bc7'e(y或Jbwrwa/ o/ 0^7 ^吵中使用的那些一致。尤其是，下列缩写可用于实 施例和本说明书全文
实验部分 缩写
g(克)； L (升)； W(微升)； M(摩尔浓度); Hz (赫兹)；
mg(毫克)； mL(毫升)； psi (磅/英寸2); mM(毫摩尔浓度); MHz (兆赫兹)；
mol (摩尔)； RT (室温)；
d(日)； min (分钟)； mp (溶点)； TV(保留时间)； TEA (三乙胺)； TFAA(三氟乙酸酐)； CDC13 (氘代氯仿)； Si02 (二氧化硅)； EtOAc (EtOAc); HC1 (盐酸)；
DMF (iV,iV-二曱基曱 )；
Cs2C03 (碳酸铯)；
Et(乙基)；
MeOH(甲醇)；
MgS04 (硫酸镁)；
K2C03 (碳酸钾)；
EtOAc (EtOAc);
Pd(OAc)2(乙酸4巴)；
P(o-tolyl)3 (三邻曱苯基膦)；
NaH (氬化钠)；
Nal (硤化钠)；
NH4C1 (氯化铵)；
A1C13 (氯化铝)；
NaN3 (叠氮化钠)；
PPh3 (三笨基膦)；
Pd(Ph3P)4 (四(三苯基膦)合钯(O));
CuCN (氰化铜)；
nBuLi (丁基锂)；
DMAP (4-(二甲基絲)吡"定)；
HRMS (高分辨质谱)；
LRMS (低分辨质谱)；
mmol (毫摩尔)；
h(小时)；
EI(电子撞击)；
TLC (薄层层析)；
RP (反相)；
TFA(三氟乙酸)；
THF(四氢呔喃)；
CD30D(氘代曱醇)；
DMSO (二曱基亚砜)；
atm(大气压)；
CHC13 (氯仿)；
Ac(乙酰基)；
Me(曱基)；
EtOH(乙醇)；
tBu Of又丁基)；
CH2Cl2(二氯曱烷)；
CH3CN(乙腈)；
TiCU(四氯化钛)；
C02 (二氧化碳)；
Et20(乙醚)；
Na2S04 (硫酸钠)；
DME(1，2-二曱H&乙烷)；
NaOH (氬氧化钠)；
NaHC03 (碳酸氢钠)；
(C2H50)2P(0)H (亚磷酸二乙酯);
CB"(四溴化碳)；
Cul (碘化亚铜(I));
(iPrO)3B(硼酸三异丙酯)； Na2C03 (;友酸钠)； eq(当量);
LCMS (液相色谱质谱)； APCI (大气压化学离子化)；
UHMDS
(二(三曱基曱硅烷基)M化锂)； EDC
(W-(3-二甲基氨基丙基)-iV'-乙基-碳二亚胺；
DMAc (A^V-二曱基乙酰胺)； tmeda (A^V，iV',JV'-四曱基乙二胺)；
Pd(PhsP》C12 (二(三笨基膦)二氯化钯 卿
dpppe (I,5- 二 ( 二笨基磷烷基 (phosphanyl))戊坑；
HPLC (高效液相色谱)；
Pd2(dba)3 (三(二亚卡基丙酮)合二钇)
除另有说明外，试剂和溶剂由市售供应商提供，且未经进一步纯 化直接使用。除另有说明外，所有反应均在室温下进行，所有温度均 按。C(摄氏度)表示。
在珪胶60 F254预制板上进行薄层层析(TLC)。通过暴露于UV光 (254 nm)进行检测。用硅胶60进行闪和沖洗柱层析。用C18柱和含 0.05% TFA调节剂的乙腈水梯度进行反相制备和分析型HPLC。
通过^-NMR、液体色语-质谱(LCMS)、高分辨质谱(HRMS)、燃 烧(元素)分析、HPLC和熔点测定化合物纯度和表征。发现，通常通 式1化合物的纯度> 90%。
在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400仪器上记录H NMR 图语。化学位移按百万分数(ppm, 5单位)表示。偶合常数单位为赫兹 (Hz)。分裂模式描述表观多重性，并表示为s(单峰),d(双重峰),dd(二 双重峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，m (多重峰)或br (宽峰)。
用大气压化学离子化(APCI)或ESI离子化(ESI)，在Micromass Ltd.， Altricham， UK的Micromass ZQ, Micromass ZMD, Micromass QuattroMicro和Micromass GCT 4义器上得到低分辨质镨。
用Micromass LCT和Micromass GCT仪器记录高分辨质谱数据 (HRMS)。
由Atlantic Microlab， Inc. (Norcross, Georgia)进行燃烧分析。 在开口毛细管中记录熔点，且未校正。
黑体数字参考以下流程中所示化合物。对于以下流程，根据后续 化学和官能团相容性，可能需要用本领域技术人员认识到的合成方法 保护特定中间体的苯酚基团。
合成流程 流程1
合成对称三苯基蜂基ER配体的McMurry路线
2n, TiCI4
THF，回流
可按照流程1中所述路线制备对称三苯基烯化合物I。使取代的
二苯甲酮III与取代的苯基烷基酮II进行McMurry偶合，得到三苯基 烯I。关于McMurry反应条件，参见Mukaiyama et al., C/jem.(1973), 1041; Lenoir, ^"AewX (1977), 553; Lenoir and Burghard, C7^附.T^y. (S) (1980), 396; McMurry, C/ie附.i ev. (1989)， 89， 1513-1524; McMurry, Acc. C/ze亂(1983) 16, 405-511;和S. Gauthier et al., (>g. C/zem., (1996), 61, 3890-3893，有关这种教授各自通过引用结合到本文中。
酮II和III有市售，或可通过本领域纟支术人员认识到的合成方法 (例如流程2和3)制备。
流程2
苯基烷基酮II的通用制备
1. (COCI>2, CH2CI2 "^V^ O、 1.R1MgX,THF
2-M8NH(OMeVHCI U 、 。报樣好
V
R7 = OMe. OMOM, OTBDPS. OBz
流程3 苯基烷基酮II的通用制备
<formula>formula see original document page 32</formula>
将酸IV转化为酰氯，然后用N,O二甲基羟胺盐酸盐处理，得到
Weinreb酰胺V。可用本领域4支术人员熟知的文献方法制备该酰氯。 将酰胺V用格氏试剂处理，然后进行脱甲基化/脱保护，得到化合物 VI。关于通用反应条件，参见S. Nahm and S. M. Weinreb TWra/zedro" (1981), 22, 3815. B.M. Kim, et al， 7Wra/2edro"丄e仏(1994), 35, 5153，有关综述参见M.P. Sibi, pre/ .尸rac./"仏(1993), 25, 15，有
关这种教授各自通过引用结合到本文中。
也可用流程4中所述方法制备三苯基烯I。可用Corey and Fuchs 报道的(参见E丄Corey and P丄.Fuchs, r"ra/7eA0"(1972), 3769, 通过引用结合到本文中)如流程4中所示方法，由烷基苯基酮II制备 中间体l,l-二溴-l-烯VII。或者，也可用V.G,Nenajdenko, et al (丄C/2em. Soc,尸eA/w 7>""& /, (2002)， 883, J.F.Normant et al分"^^" (2000), 109. 通过引用结合到本文中)报道的方法制备二溴化合物VH。可用Suzuki 反应条件，使二溴代烯VII与多种芳基硼酸VIII偶合，得到三苯基烯 I。关于通用Suzuki偶合反应条件，参见Miyaura, N.， Suzuki, A. C/zer". i ev. (1995), 95, 2457-2483; Suzuki, A" / (9rg""ow"a〃/c C/2ew. (1999)， 576, 147-168;和Suzuki, A. Meto/-c她/拜d Cmw-cow/ //"g i^ac"'o附, Diederich， F., and Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: New York, (1998), pp. 49-97，有关这种教授各自通过引用结合到本文中。关于U-二溴-l-烯的Suzuki偶合反应条件，参见M.W. Miller et al., S，/故(2001), 254, 有关这种教授通过引用结合到本文中。也可将二溴代烯VH转化为1,1-二硼烷基-l-烯中间体，使其与芳基卤反应，可得到1,1，2-三芳基-烯I。
关于有关转化，参见M. Shimizu et al,丄爿m. O^w. Soc, (2005), 127， 12506，有关这种教授通过引用结合到本文中。
流程4
对称三苯基烯基ER配体的金属催化碳4键形成方法
<formula>formula see original document page 33</formula>(Ph3>4P或
2N N CO3,THF,回流
或任何金属催化的C-C键形成反应
流程5
l，l-二溴-l-烯VII的通用制备
N2HsOH R1vSs^A^ PhaP, CBr
HOH,回流 Br入Br CH2Cla,町-回流 g
2. CuCI(催化剂)，C8r, II V" II
用烷基卤将IXO-烷基化(流程6),得到化合物X。可进一步处理 化合物X和XI，制备其它类似物。例如，当所示R基团为Et时，将 X水解，得到相应的链烷酸XI。
流程6
由化合物IX合成对称三苯基烯的通用路线
RC。2(CH2)nO 'RS
KjC03,丙酮.回流<formula>formula see original document page 33</formula> 可用通用中间体XIII制备多种取代的对称三苯基烯(流程7)。可 按照本领域中所述文献方法，由XII制备化合物XIII。关于反应条件， 见M. Kodomari et al r"ra/2ec/ra"(2001), 3105-3107,有关这种教 授通过引用结合到本文中。可用本领域中所述过渡金属催化的交叉偶 合碳-碳键形成反应，由XII制备化合物I。
流程7
由芳基卣XIII合成对称三苯基烯的通用路线
■-
A2 CH3COBr, CICH2CH2CI FIT
金属-催化
> c-c键形成反应 《
XII
XII，
流程8
合成对称三苯基烯I的通用路线
o — ..
脱氣
____— 一 一-
m
也可用流程8中所示两步顺序，制备三芳基化化合物I。可用频
哪醇偶合方法，使酮ii和in偶合，得到连二醇xiv。可用本领域中 文献记载的脱氧条件，将二醇化合物xiv转化为烯烃i。关于频哪醇
偶合反应，参见T. Wirth et al Angew. C/ e附./W. ￡d(1996), 35， 61, X. Xu et al 7. C/zew. (2005), 70, 8594和其中引用的主要参考文献， 关于通过脱氧条件进行烯烃合成，参见E. Block在Orgamc i eac"om (1984), 30, 457中的论述，有关这种教授通过引用结合到本文中。
实施例
以下具体实施例作为示例提供，不应将其视为对本发明范围的限制。
实施例1 (3): ({4-1-丁基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基1苯基}猛) 乙酸(3)
步骤l: [(4-戊酖基苯基)IL^l乙酸乙酯(1)
在N2下，向圆底烧瓶中加入1-(4-羟基苯基)-1-戊酮(5.34 g, 30.0 mmol)、溴代乙酸乙酯(8.3 ml, 75.0mmol)、 K2C03 (8.3 g， 60 mmol)和 丙酮(200 ml)。将反应混合物回流4h。冷却至室温后，将反应混合物 过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经闪Si02柱层析純化， 用己烷EtOAc(19: 1-4: l)洗脱，得到7.90 g (~ 100%)标题化合物1, 为白色固体。
，H NMR (300 MHz, CDC13): 5 O邻(t, J = 7.6 Hz, 3 H)， 1.32 (t. J - 7.6 Hz, 3 H), 1.43 (近似六重峰，《/= 7.6 Hz, 1 H). 1.72 (近似五重峰，J - 7.6 Hz, 1 H), 2.93 (t, t/= 7.6H2, 2 H), 4,30 (q, /= 7.0 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 6邻(d, J= 8.7 Hz, 2 H), 7邻(d, /= 8.7 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 265 (M + H)+.
步骤2: ({4-[1-丁基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基1苯基}*^)乙酸乙
酯(2)
在室温下，在氮气氛下，搅拌下，向锌粉(3Jg,S0mmol)的THF (100 ml)悬浮液中緩慢加入(滴力口) TiCU (2.7 ml, 25 mmol)。将得到的反 应混合物加热回流lh。然后加入二(4-羟基苯基)曱酮(1.07 g, 5.0 mmol) 和酮1 (4.0 g, 15.13 mmol)在THF (ml)中的混合物，然后再回流2h。让 反应混合物在室温下冷却，緩慢倾入10% K2C03水溶液(300 ml)。使 反应混合物通过硅藻土过滤，将固体用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc (4x150 ml)萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，干燥，过滤，将滤液
减压浓缩，得到粗产物。粗产物经Si02闪层析纯化，用己烷乙酸乙 酯(100: 0 - 1: l)洗脱，得到1.60 g (72%)标题化合物2，为灰白色泡沫 状物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 0.73 (t, J - 7.2 Hz, 3 H>, 1,89 (m, 7H), 2.33 (br t, J =7.6 Hz, 2 H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2 H)， 4.70 (s, 2 H>, 6.41(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.60.((d, J-8.4 Hz, 2 H)， 6.71 (d, J - 3.0 Hz, 2 H), 6.74 (d, J= 2.4 Hz, 2 H), 6.94 (d, J= 8-4 Hz, 2 H>, 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 9.13 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 445 (M - H)'.
步骤3: ({4-[1-丁基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基苯基}緣)乙酸(3)
向({4-[1-丁基-2,2-二(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸乙酯2 (0.218 g, 0.488 mmol)和THF/EtOH (1: 1, 4 mL)溶液中加入1 N NaOH 水溶液(2ml)。将反应混合物在70。C搅拌lh。将反应混合物冷却至室 温，倾入20% HCl水'溶液(50 mL),然后将混合物用EtOAc (3x30 mL) 萃取。将合并的有机层用盐水(lxl5mL)洗涤，经Na2S04干燥，过滤。 将滤液减压浓缩，得到粗产物。粗产物经Si02闪柱层析纯化，用CHC13: MeOH (19: 1 - 4: l)洗脱，得到150 mg (74%)标题化合物3,为灰白色 泡沫状物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): 5 0.73 (t,」=7.0 Hz, 3 H), 1.18 (br m, 4H), 2.32 (br s, 2 H入 4.32 (s, 2 H), 6.41 (d， J= 8-4 Hz, 2 H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 2 H>， 6.65 (d, J- 8.4 Hz, 2 H), 6.72 (d' J - 8.4 Hz, 2 H), 6.93 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 6.96 (d, J= 7.8 Hz, 2 H). LCMS (APCl): m/z417.(M-H)'.
实施例2 (6): ({4-[2,2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙蹄基1苯基}氧基) 乙酸(6)
<formula>formula see original document page 36</formula>
步骤1:(4-丁 St&苯基)M^]乙酸乙酯(4)
使用制备1中所述通用O-烷基化方法(实施例1,步骤l)，用1_(4画 羟基苯基)-1-丁酮(5.0 g, 30.5 mmol)和溴代乙酸乙酯(8.7 g, 61.0 mmol)。进行标准后处理，然后纯化，得到7.6g(99。/o)标题化合物4， 为白色固体。
1H NMR (300 MHz, CDCI3)>: 5 1.00 (t, J- 7,2 Hz, 3 H), 1.32 (t, J= 7.0 Hz， 3 H), 1.77 (近似六重峰，J- 7.6 Hz, 2 H>, 2.91 (t, /= 7.2 Hz, 2 H), 6.95 (d, v/= 8.8 Hz, 2 H), 7.96 (d, J= 9.0 Hz, 2 H). LCMS (ESI>: m/z 251 (M + H) +.
步骤2: ({4-[2，2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基1苯基}|1^)乙酸乙
酯(5)
使用制备2中所述通用McMurry偶合方法(实施例1,步骤2)，用 二(4-羟基苯基)曱酮(1.43 g, 6.67 mmol)和酯4 (5.0 g， 20.0 mmol)。进行 标准后处理，然后纯化，得到2.56g(89。/。)标题化合物5，为灰白色泡 沫状物。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cfe): S 0.75 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 1.26-1.15 <m, 5H), 2.32 (t, J - 7.2 Hz, 2 H)， 4.15 (q, J- 7.0 Hz, 2 H). 6-41 (d, J- 8.4 Hz, 2 H), 6.60 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.71 (d, J- 4.2 Hz, 2 H), 6-74 (d, J= 4.0 Hz, 2 H), 6.95 (d, J = 8-4 Hz, 2 H), 6.99 (d, J - 8.8 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 431 (M - H) \
步骤3: ({4-[2，2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基1苯基}|^)乙酸(6)
用制备3中所述通用皂化方法(实施例1,步骤3)，用乙酯5(0.325 g, 0.751 mmol)和1 N NaOH (11.5 mL, 11.27 mmol)的1: 1 THF: E認 (20mL)溶液。进行标准酸后处理，然后纯化，得到0.240 g (79%)标题 化合物6，为灰白色泡沫状物。！HNMR(400MHz,丙酮-^):
5 0.76 (W= 5.4
Hz, 3 H), 1.28 (br s, 2 H), 2.38 (br s, 2 H), 2.85 (br s, 2 H), 4.56 (br s, 2 H>, 6.52 (d, J= 8.0 Hz, 2 H>, 6.74 <app, t, -/= 8.0 Hz, 4H〉， 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2 H). LCMS (APCI): m/z 403 (M -
实施例3 (9):(4-{1-乙基-2，2-二4-(甲氧基)苯基1乙蜂基}苯基)氧 基乙酸(9)
步骤1: 4-{1-乙基-2.2-二4-(甲|1^)苯基1乙烯基}苯酚(7)
使用制备2所述通用McMurry偶合方法(实施例1,步骤2),用二 [4國(曱氧基)苯基]甲酮(4.84 g, 20.0 mmol)和1-(4-羟基苯基)-1-丙酮(9.0 g,60.0mmo1)。进行标准后处理，然后纯化，得到3.60 g (50%)标题产 物7，为白色固体。
，H刚R <邻0 MH2' CDCI3): 5 0.92 <t, J- 7.6 Hz, 3 H), 2.44 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.69 (S, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 6.56 (d, J - 8.4 Hz, 2 H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.77 (d, J- 8.4 Hz, 2 H), 6.87 (d, J。 8.8 Hz, 2 H), 6.97 (d, / - 8,8 Hz, 2 H). 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 361 + H) +.
步骤2: [(4-{1-乙基-2，2-二[4-(甲HS-)苯基乙晞基)苯基)艮基乙 酸乙酯(8)
使用制备化合物1中所述O-烷基化方法(实施例1，步骤1),用 4曙{1_乙基_2,2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯酚7 (0.850 g, 2.36 mmol)、 溴代乙酸乙酯(0.326 ml, 2.95 mmol)、 K2C03 (0.490 g， 3.54 mmol)和丙 酮(50ml)。进行标准后处理，然后纯化，得到0.880 g(83。/。)标题化合 物8，为白色固体。
，H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.94 (t, /= 7.6 Hz, 3 H>, 1.30 (t, /= 7.2 Hz, 3 H)' 2.47 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H〉， 3.84 (s, 3 H>, 4.28 (q, J - 7.2 H, 2 H)' 4.58 (s, 2 H), 6.57 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 6.74 (d, J - 8.7 Hz, 2 H), 6,78 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J-8.8 Hz, 2 H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 2 H〉， 7.15 (d, J - 8.8 Hz, 2 H). LCMS (ESI>: m/z 469 (M + Na) *.
步骤3: [(4-{1-乙基-2，2-二4-(甲錄)苯基I乙烯基)苯基)猛I乙
酸(9)
使用制备3中所述通用水解条件(实施例1，步骤3),用[(4-{1-乙 基-2,2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯基)氣基]乙酸乙酯8 (0.200 g, 0.45
mmol)和1 N NaOH水溶液(5 ml)的1: 1 THF: EtOH (10 mL)溶液。进行 常规酸后处理、然后纯化，得到0.U5 g(62。/。)标题化合物9，为白色 固体。
NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.85 (t. J - 7.2 Hz, 3 H), 2.37 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H>, 4.60 (s, 2 H), 6.61 (d, J - 7.8 Hz, 2 H), 6.72 (d, J - 7.8 Hz, 4 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2 H). 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.08 (d, J= 7.8 Hz, 2 H). LCMS (ESI): m/z 441 (M + Na)+和417(M-H)-.
实施例4(12):(4-[l-乙基-2，2-二(4-羟基笨基)乙烯基-2-(甲舉J0 苯基1氣基}乙酸(12)
步骤l: {4-丁8^-2-(甲^^)}乙酸乙酯(10)
使用制备1中所述通用O-烷基化方法(实施例1,步骤l)，用l-[4-羟基-3-(甲絲)苯基]-1-丙酮(2.60 g, 14.44 mmol)和溴代乙酸乙酯(6.0 mL, 43.33 mmol)。进行标准后处理，然后纯化，得到3.710 g (96%)标 题化合物10，为白色固体。
7.6 Hz, 3 H), 1.27 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 2.94 (q, J= 7.2 Hz, 2 H)， 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1 H>, 7.55和7.53 (dd, A 8.4 Hz, 4 - 2.0 Hz, 1 H).
步骤2: {[4-[1-乙基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基-2-(甲絲)苯基
氧基}乙酸乙酯(11)
使用制备2中所述通用McMurry偶合方法(实施例2,步骤2)，用 二(4-羟基苯基)甲酮(0.885 g， 4.13 mmol)、 {[4-丁酰基-2-(甲氧基)苯基] 氧基)乙酸乙酯11 (3.30 g, 12.4 mmol)、 TiCL '2THF络合物(8.276 g， 24.78 mmol)(注意在该试验中，用固体TiCV2THF代替纯TiCU)。
H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 1.20 (t. J-进行标准后处理，然后纯化，得到1.668 g(90。/。)标题化合物11，为灰 白色固体。
'H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 0.84 (t, J- 7.6 Hz, 3 H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 2.37 (q， J - 7,6 Hz, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 ^ ), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6,60-6.58 (m, 4 H>, 6.65 (d, J - 8.8 Hz, 1 H〉， 6.71 (d， J - 8.4 Hz, 2 H〉， 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 9.14 (s, 1 H). 9.36 (s, 1 H). LCMS (APCI):.m/z 471. (M + Na) +和449 (M + H) +.
步骤3: {[4-1-乙基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基-2-(甲氧基)苯基1 ^J^乙酸(12)
用制备3中所述通用皂化方法(实施例1,步骤3)，用乙酯11 (0.140 g, 0.312 mmol)和1 N NaOH (2 mL)的1: 1 THF: EtOH (6 mL)溶 液。进行标准酸后处理、然后纯化，得到0.110g(84。/。)标题化合物12， 为灰白色固体，mp253 -254。C。
H)， 2.48 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 4.32 (s, 2 H), 6.42 <d, J= 8.4 Hz, 2 H), 6.62 (br s, 1 H), 6.67 (d， J - 8.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J - 8.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, 7- 8.4 Hz, 3 H), 7.00 (d, J - 8.4 Hz, 2 H>. LCMS (APCI): m/z 419.(M — H) _和421.03 (M + H) +.
预示性实施例
可通过与本文中所述那些相似的方法，制备以下实施例化合物 实施例5 (#): {[4-[2，2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基-2-(甲緣) 笨基IM^乙酸
实施例6 (#): {[4-[1-丁基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基1-2-(甲緣) 苯基1^J^乙酸
H刚R (400 MHz, CD3OD): 5 0.92 (t, J= 7.6 Hz， 3
实施例7(#): {[4-11-乙基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基1-2-(三氟甲基) 苯基HJ^乙酸
实施例8(#): {[4-[2，2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基1-2-(三氟甲基) 苯基1M^乙酸
实施例9(#): {[4-[1-丁基-2，2-二(4-羟基笨基)乙烯基卜2-(三氟甲基) 笨基llj^乙酸
实施例10 (#): ({4-|1-乙基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基1-2-氟苯基}
实施例11 (#): ({4-2，2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基1-2-氟苯基}
实施例12 (#): ({4-[1-丁基-2，2-二(4-羟基笨基)乙烯基1-2-氟苯基} 氧基)乙酸<formula>formula see original document page 43</formula>实施例13 (#): 2-({4-[1-丁基-2，2-二(4-羟基苯基)乙烯基1苯基}氧 基)-2-甲基丙酸
实施例14: ({4-[2,2-二(4-羟基苯基)-1-戊基乙烯基苯基}錄)乙
酸
实施例15: ({4-[2，2-二(4-羟基苯基)-1-戊基乙烯基-2-氟苯基}緣)
乙酸 生物学数据
ERa荧光偏振测定
用全长和配体结合域蛋白进行测定
用市售试剂盒(P3029, Invitrogen, Carlsbad, California)进行全长 ERot测定。按照经略微修改的制造商的方案进行测定。即将15 nMERa 和lnM Fluormone EL红溶于完全ER红緩沖液，并混合。按10 pl/孔， 将混合液分配到含有l(T5 - 10"M浓度的化合物二甲亚砜(DMSO)溶 液的Greiner小体积板-Black固体小体积384孔板-(Greiner-产品编号 784076)的各孔中。在200g下，将板旋转1 min,加盖，使试剂避光， 然后在室温下温育2小时。在Acquest, LJL Biosystems， Sunnyvale, CA 上，用530-25nm激发光和580- lOnm发射光干扰滤色片和561 nm分 色片读丰反。
ERaLBD表达和纯化
将对应于人ERa的残基297-555的cDNA序列(登录号 NP—000116.2)克隆到具有N末端6-组氨酸尾的pET24载体(Novagen, San Diego， CA)中。将质粒转化到大肠杆菌(E. Coli) BL21-DE3细胞中。 使细胞在23。C下生长18 h，将温度降至18°C ，然后加入250 EPTG。 使细胞再生长24 h,然后收获。将细胞在50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaC1/2 M尿素中裂胞，离心。将上清液用咪唑制成50 mM，加载到 Ni-螯合琼脂糖柱(Pharmicia)上，用50-500 mM咪唑线性梯度洗脱。合
并含ERa LBD的流分，相对50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5 mM DTT和10。/。甘油透析。将样品等分，在-70。C下冷冻。
通过在测定緩冲液(Tris-HCl (50mM; pH8), KC1, (500mM), 二流 苏糖醇(lmM),乙二胺四乙酸(lmM),甘油(10% v/v), 1-丙磺酸3-胆酰 氨基丙基-二曱基铵(ammonio)(2mM)、原钒酸钠(lmM -通过溶于蒸馏 水和连续2轮煮沸和冷却，调至pH 10,将该盐制备成lOOmM贮备液)) 中，使15nM ERa LBD与lnM Fluormone-EL國红(Invitrogen No. P3030) 混合，进行测定。按10pl/孔，将混合液分配到含l(rMO"M浓度的 化合物二甲亚砜(DMSO)溶液的Greiner小体积板-Black固体小体积 384孔板-(Greiner, Longwood, FL-产品号784076)的各孔中。在200g 下，将板旋转lmin，加盖，使试剂避光，然后在室温下温育2小时。 在Acquest上，用530-25nm激发光和580- lOnm发射光千扰滤色片和 561 nm分色片读板。
ER(3荧光偏振测定
用全长和配体结合域蛋白进行测定
用市售试剂盒(P3032, Invitrogen)进行全长ER(3测定。按照经略微 修改的制造商的方案进行测定。即将30 nM ER(3和lnM Fluormone EL 红溶于完全ER红緩冲液，并混合。按10pl/孔，将混合液分配到含有 1(T5-10-12M浓度的化合物二曱亚砜(DMSO)溶液的Greiner小体积板 -Black固体小体积384孔板-(784076, Greiner)的各孔中。在200g下， 将板旋转1 min,加盖，使试剂避光，然后在室温下温育2小时。在 Acquest (Acquest/Biosystems)上，用530-25nm激发光和580-10nm发 射光干扰滤色片和561nm分色片读板。
ER(3 LBD的表达和纯4匕
将对应于人ERp的残基257-:530的cDNA序列(登录号 NP—001428.1)克隆到具有N末端6-組氨S臾尾的pRSETa载体(Novagen)
中。将质粒转化到大肠杆菌(E. Coli) BL21-DE3细胞中。使细胞在23。C 下生长18h，将温度降至18。C,然后加入250 ^iMIPTG。使细胞再生 长24 h,然后收获。将细胞在50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl中裂 胞，离心。将上清液用咪唑制成50 mM，加载到Ni-螯合琼脂糖柱 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.)上,用50- 500 mM咪 唑线性梯度洗脱。合并含ER(3LBD的流分，稀释至50mMNaCl，加 载到用50 mM TRIS pH 8.0/50 mM NaC1/5 mM DTT和10°/。甘油平衡的 Q-琼脂糖柱(Pharmacia)上。用50 mM- 500 mM NaCl线性梯度洗脱 ERP。合并含ER卩LBD的流分，相对50 mM TRIS pH 8.0/250 mM NaCl/5mMDTT和10%甘油透析。将样品等分，在-70。C下冷冻。
通过在测定緩冲液(Tris-HCl (50mM; pH8), KC1, (500mM), 二流 苏糖醇(lmM),乙二胺四乙酸(lmM)，甘油(10% v/v), l-丙磺酸3-胆酰 氨基丙基-二甲基铵(2mM),原钒酸钠(lmM -通过溶于蒸馏水和连续2 轮煮沸和冷却，调至pH 10,将该盐制备成100mM贮备液))中，使30nM ERP LBD与lnMFluormone國EL-红(InvitrogenNo. P3030)混合，进行测 定。按10 pl/孔，将混合液分配到含l(T5 - 10"2M浓度的化合物二甲亚 砜(DMSO)溶液的黑色固体小体积384孔板-(784076, Greiner)的各孔 中。在200g下，将板旋转lmin，加盖，使试剂避光，然后在室温下 温育2小时。在Acquest上，用530-25nm激发光和580- 10nm发射光 干扰滤色片和561 nm分色片读板。
数据分析
将所有数据均归一化至各板的16个高和16个低对照孔的平均 值。然后应用下式4参数曲线拟合
a —^ , j
其中a为最小值，b为Hill斜率，c为ICso， d为最大值。按平均 pICso和n次实验的平均标准差提供数据。以上实施例化合物显示出6-8.5的pICso值。
本发明不受其限制。提供的以上详述为本发明示例，不应将其视为对 本发明构成任何限制。修改对本领域技术人员而言应是显而易见的， 在不偏离本发明精神的前提下，所有修改均包括在权利要求的范围内。
权利要求
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物， id="icf0001" file="A2006800515840002C1.tif" wi="48" he="33" top= "38" left = "70" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>(式I)其中各R3相同，且选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基；R4为-OCH2C(O)OH；且R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各R2相同，且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；且R5选自羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；或R1选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各R2相同，且选自C1-C4烷氧基和卤素；且R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基；或R1选自C3-C6烷基和C1-C6卤代烷基；各R2相同，且选自羟基、C1-C4烷氧基和卤素；且R5选自氢、羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基。
2.权利要求1的化合物，其中W选自C广C6烷基和CrC6卣代烷基； 各W相同，且选自羟基、C广C4烷M和卣素；且R5选自羟基、CrC6烷基、卤素、Q-C6烷氧基或d-C6囟代烷基。
3. 权利要求1和2的化合物，其中R1选自C2-Q烷基。
4. 权利要求l-3的化合物，其中f为羟基。
5. 权利要求1的化合物，其中RJ选自C广C6烷基和d-C6面代烷基；各RM目同，且选自C广C4烷^和囟素； 且R5选自氢、羟基、C广C6烷基、卤素、d-C6烷^或d-Q卤代烷基。
6. 权利要求5和6的化合物，其中R1选自CVC6烷基。
7. 权利要求5-6的化合物，其中RS为氢。
8. 权利要求1的化合物，其中W选自C3-C6烷基和d-C6卤代烷基；各W相同，且选自羟基、C!-Q烷M和卣素；且R5选自氢、羟基、Cr。6烷基、卣素、C广C6烷^或C!-C6卤代烷基。
9. 权利要求8的化合物，其中W选自CVC6烷基。
10. 权利要求8和9的化合物，其中f为羟基。
11. 权利要求8-10的化合物，其中RS为氢。
12. 权利要求1-10的化合物，其中RS为三氟曱基。
13. —种化合物，所述化合物选自1) ({4-[1-丁基-2,2-二(4-羟基苯基)乙烯基]苯基}氧基)乙酸；2) ({4-[2，2-二(4-羟基苯基)-1-丙基乙烯基]苯基}氧基)乙酸；3) [(4-{1-乙基-2，2-二[4-(曱氧基)苯基]乙烯基}苯基)氧基]乙 酸；和4) {[4-[1-乙基-2,2-二(4-羟基苯基)乙烯基]-2-(甲氧基)苯基]氧 基}乙酸。
14. 一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-12的化合物和 药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15. 权利要求1-12的化合物，所述化合物用作活性治疗物质。
16. 权利要求1-12的化合物，所述化合物用于在有需要的哺乳动 物中治疗受选择性雌激素受体调节影响的病症或疾病。
17. 权利要求16的化合物，其中所述病症或疾病选自以下的病症 或疾病骨质疏;^症、骨失矿质，骨质、密度或生长减少、骨关节炎、 骨折修复和愈合加速、关节置换愈合加速、牙周病、牙齿修复或生长 加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉消耗性疾病、肌肉强度和功 能保持和增强、衰弱或与年龄有关的功能衰退("ARFD")、少肌症、慢 性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功 能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤复原、血小板减少症、 短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性肠病、节段性回肠炎和溃疡性结 肠炎、肥胖症、包括与恶病质或衰老有关的厌食症的饮食性疾病、肾 上腺皮质功能亢进和库欣综合征、心血管病或心功能障碍、充血性心 力衰竭、高血压、乳腺癌；含雄激素受体的恶性肿瘤细胞，包括乳腺、 脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴腺、肝脏、肾脏、子宫、胰腺、子宫内 膜、肺、结肠和前列腺恶性肿瘤细胞；前列腺增生、多毛症、痤疮、 皮脂溢性皮炎、雄激素性脱发、贫血、多毛过度、前列腺腺瘤和瘤、 高胰岛素血症、胰岛素耐量、糖尿病、X综合征、异常脂血症、尿失 禁、动脉粥样硬化、提高性欲、性功能障碍、抑郁症、抑郁症状、神 经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊'。低下、认知功能改善、子宫 内膜异位、多嚢性卵巢综合征、抗先兆子癫、经前综合征、避孕、子 宫平滑肌瘤和/或主动脉平滑肌细胞增殖、阴道干涩、瘙痒、性交疼痛 症、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇血症、高脂血症、外周血 管病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、早老性痴呆、 骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸疾病、肺气肿、再灌注损 伤、病毒性肝炎、结核病、4艮屑病、系统性红斑狼疮、肌萎缩性側索 硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经或 绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴 道炎、女性性功能障碍、增强性欲、治疗性机能减退症、性觉醒障碍、 增加性欲高潮的频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、 BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本甲状腺炎、SLE (系统性红斑狼瘙)、重症月几无力和局部缺血性心肌再灌注损伤。
18. 权利要求17的化合物，其中所述疾病或病症选自绝经或绝经 后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、 子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质和骨质發 症。
19. 一种药用组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-12的 化合物以及组合应用的其它治疗药物，所述其它治疗药物选自骨形成 剂、抗骨重吸收剂、促生长剂、生长激素促分泌素、生长激素释放因 子及其类似物、生长激素及其类似物、生长调节素、a-肾上腺素能激 动剂、5-羟色胺5-HTo激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抑制 生长调节素或其释放的药物、5-a-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、GnRH 抑制剂、甲状旁腺素、二膦酸盐、雌激素、睾酮、SERMs、孕酮受体 激动剂和其它核激素受体调节剂。
20. 权利要求1-12的化合物在制备用于治疗选自以下的病症或 疾病的药物中的用途骨质疏+>症、骨失矿质，骨质、密度或生长减 少、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换愈合加速、牙周病、 牙齿修复或生长加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉消耗性疾病、 肌肉强度和功能保持和增强、衰弱或与年龄有关的功能衰退 ("ARFD")、少肌症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、 伤口愈合加速、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤 复原、血小板减少症、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性肠病、节 段性回肠炎和溃疡性结肠炎、肥胖症、包括与恶病质或衰老有关的厌 食症的饮食性疾病、肾上腺皮质功能亢进和库欣综合征、心血管病或 心功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌；含雄激素受体的恶 性肿瘤细胞，包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴腺、肝脏、肾 脏、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和前列腺恶性肺瘤细胞；前列 腺增生、多毛症、痤疮、皮脂溢性皮炎、雄激素性脱发、贫血、多毛 过度、前列腺腺瘤和瘤、高胰岛素血症、胰岛素耐量、糖尿病、X综 合征、异常脂血症、尿失禁、动脉粥样硬化、提高性欲、性功能障碍、 抑郁症、抑郁症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和自尊心低下、 认知功能改善、子宫内膜异位、多嚢性卵巢综合征、抗先兆子癫、经 前综合征、避孕、子宫平滑肌瘤和/或主动脉平滑肌细胞增殖、阴道干 涩、瘙痒、性交疼痛症、排尿困难、尿频、尿道感染、高胆固醇血症、 高脂血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁 损伤、早老性痴呆、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸疾病、 肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、银屑病、系统性红斑狼 疮、肌萎缩性侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼 痛和痛经、绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴 道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、增强性欲、治疗性机能减 退症、性觉醒障碍、增加性欲高潮的频率和强度、阴道痉挛、骨质减 少、子宫内膜异位、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫性疾病、 桥本曱状腺炎、SLE (系统性红斑狼痴)、重症肌无力或局部缺血性心 肌再灌注损伤。
21. 权利要求20的用途，其中所述治疗用于选自以下的疾病或病 症绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、 萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、 糖尿病、骨失矿质和骨质疏^^症。
22. —种在有需要的哺乳动物中治疗受选择性雌激素调节剂调节 影响的病症或疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求 l-12的化合物，其中所述病症或疾病选自骨质疏松症、骨失矿质，骨 质、密度或生长减少、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换愈 合加速、牙周病、牙齿修复或生长加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、 肌肉消耗性疾病、肌肉强度和功能保持和增强、衰弱或与年龄有关的功能衰退("ARFD")、少肌症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳 综合征、伤口愈合加速、感觉功能维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧 伤和创伤复原、血小板减少症、短肠综合征、过敏性肠综合征、炎性 肠病、节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、肥胖症、包括与恶病质或衰老 有关的厌食症的饮食性疾病、肾上腺皮质功能亢进和库欣综合征、心 血管病或心功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌；含雄激素 受体的恶性胂瘤细胞，包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴腺、 肝脏、肾脏、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和前列腺恶性胂瘤细 胞；前列腺增生、多毛症、痤疮、皮脂溢性皮炎、雄激素性脱发、贫 血、多毛过度、前列腺腺瘤和瘤、高胰岛素血症、胰岛素耐量、糖尿 病、X综合征、异常脂血症、尿失禁、动脉粥样硬化、提高性欲、性 功能障碍、抑郁症、抑郁症状、神经过敏、易怒、紧张、脑力下降和 自尊心低下、认知功能改善、子宫内膜异位、多嚢性卵巢综合征、抗 先兆子癫、经前综合征、避孕、子宫平滑肌瘤和/或主动脉平滑肌细胞 增殖、阴道干涩、瘙痒、性交疼痛症、排尿困难、尿频、尿道感染、 高胆固醇血症、高脂血症、外周血管病、再狭窄、血管痉挛、免疫反 应所致的血管壁损伤、早老性痴呆、骨病、衰老、炎症、类风湿性关 节炎、呼吸疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、4艮屑 病、系统性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、 神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌 尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、增强性 欲、治疗性机能减退症、性觉醒障碍、增加性欲高潮的频率和强度、 阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性前列腺月巴大)、痛经、 自身免疫性疾病、桥本甲状腺炎、SLE (系统性红斑狼疮)、重症肌无 力或局部缺血性心肌再灌注损伤。
23.权利要求22的方法，其中所述病症或疾病选自绝经或绝经后 病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、 子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失 矿质和骨质疏+^症。
全文摘要
本发明公开了具有多种治疗用途的新化合物。更尤其是，本发明公开了新的对称三苯基化合物，此类化合物尤其可用于选择性雌激素受体调节。
文档编号A61K31/185GK101360419SQ200680051584
公开日2009年2月4日 申请日期2006年11月22日 优先权日2005年11月22日
发明者S·R·卡坦雷迪 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司