专利名称：多取代噢哢衍生物及制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明属有机化合物的合成，涉及多取代噢哢衍生物及制备方法，主要涉及4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物、制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
噢哢衍生物具有抗肿瘤作用。2002年J.Schoepfer等报道一系列的7-取代含氮杂环的噢哢衍生物对人结肠癌细胞HCT116有抑制作用，其中活性最好的化合物IC50值为20.1μM。进一步研究表明该类化合物对细胞周期素依赖性激酶具有选择性的抑制作用(对细胞周期素依赖性激酶1的IC50达9nM)，而对其它激酶作用甚微(对糖原合成酶激酶-3的IC50为3.7μM，对蛋白激酶Co的IC50为42μM，对血管内皮生长因子-受体的IC50为25μM，对表皮生长因子受体的IC50为36μM)。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构含有氮原子的多取代噢哢衍生物。本发明是在噢哢母核的7-位引入不同的胺亚甲基结构，合成了一系列的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物。本发明提供的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的结构通式为 其中R1为1至3个碳原子的直链或支链烷烃；Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；
R2是开链或环状的叔胺结构NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同，它们可以是甲基、乙基，含1-4个碳原子的烷基醇及其酯，含1-4个碳原子的羧酸及其酯，含1-4个碳原子的烷基胺，或R3、R4分别与碳、氧及氮原子环合成五元或六元环。
本发明的另一个目的是提供4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的制备方法，它们通过以下步骤实现(1)化合物I在碱性条件下经烷基化试剂的选择性醚化可得到化合物II，经过重结晶可得纯品。反应通常在极性溶剂如丙酮中进行，常用的碱性物质有碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行；(2)化合物II在碱性条件下与芳香醛缩合得到化合物III，反应通常在质子性混合溶剂中进行，如甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水等，常用的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等，反应温度可以在10-30℃之间进行，通常在室温下进行，所得粗品可通过重结晶精制；(3)所得的III在质子性溶剂中，在酸和甲醛的存在下与仲胺反应生成化合物IV，所用的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，所用的甲醛可以为甲醛水溶液、三聚甲醛和多聚甲醛等。反应通常在50-90℃之间进行，所得产物经过柱层析可得纯品；(4)化合物IV在极性溶剂中，经过氧化氢或醋酸汞氧化得到化合物V，反应在极性溶剂中进行，所用的极性溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸中任一种，反应温度为0-100℃，粗产物经过柱层析分离可得到纯品。
化合物I可直接购买，化合物II可按文献方法(K.Y.T.Juntend et al，EP0292576)制得，化合物III可按文献方法(Xiaoyong Bu et al，Synthesis，1997，11，1246-1248)制得。
本发明的合成路线
在(HCHO)n中，当n为1时是甲醛，n为3时是三聚甲醛，如果没有特别说明，则(HCHO)n为多聚甲醛。
本发明的又一个目的是提供4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的药理实验发现他们对多种肿瘤细胞株，包括Bel-7402，PC-3，ECA-109，A-549，HL-60和MCF-7等均有很好的体外抑制增殖作用，大多数噢哢衍生物显示了广谱的抗肿瘤活性，如化合物Va和Vb。部分噢哢化合物对细胞周期素依赖性激酶1/周期素B的抑制作用达到了低微摩尔水平，如化合物Va(IC50值为0.4741μM)；结合化合物的抗肿瘤活性和对细胞周期素依赖性激酶的抑制作用，不难发现有些化合物抑制肿瘤细胞生长的作用可能与其阻滞肿瘤细胞周期的进程有关。
本发明的特点是在噢哢母核结构的7-位引入胺亚甲基而得到的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明这些化合物具有很好的抗肿瘤活性，且多数化合物的抗瘤谱较广，对细胞周期依赖性激酶1/周期素B的抑制活性表明这些化合物的抗肿瘤活性可部分归因于它们对细胞周期的抑制作用。
具体实施例方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1、2’-羟基-3’-(吗啉-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVa)将化合物III 1.59g(4.99mmol)、甲醛水溶液1.24g(15.30mmol)、吗啉1.00g(11.49mmol)、甲醇13ml和盐酸数滴加入反应瓶中，回流2h。冷却，减压回收溶剂，加水稀释，碱化，二氯甲烷提取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，柱层析分离得到黄色固体1.30g，收率61％，m.p.162-164℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.04(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.68(m，1H)，7.57(d，1H，J＝15.6Hz)，7.43-7.41(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，6.02(s，1H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.71(t，4H，J＝4.4Hz)，3.67(s，2H)，2.56(t，4H，J＝4.4Hz)。
实施例2、2’-羟基-3’-(哌啶-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVb)操作过程参见实施例1，只是用哌啶代替吗啉，得到黄色结晶，收率50％，m.p.159-162℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.94(d，1H，J＝16.0Hz)，7.69-7.66(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.22(d，1H，J＝16.0Hz)，5.99(s，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.66(s，2H)，2.50-2.40(m，4H)，1.59-1.55(m，4H)，1.42-1.40(m，2H)。
实施例3、2’-羟基-3’-(四氢吡咯-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVc)操作过程参见实施例1，只是用四氢吡咯代替吗啉，得到黄色结晶，收率50％，m.p.125-127℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.68(m，1H)，7.54(d，1H，J＝15.6Hz)，7.43-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，2H)，6.02(s，1H)，3.94(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，2.86(brs，4H)，1.89(brs，4H)。
实施例4、2’-羟基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVd)操作过程参见实施例1，只是用N-甲基哌嗪代替吗啉，得到黄色结晶，收率56％，m.p.146-148℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.67(m，1H)，7.42(d，1H，J＝15.6Hz)，7.41-7.39(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，6.00(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.71(s，2H)，2.61-2.60(m，4H)，2.45-2.44(m，4H)，2.26(s，3H)。
实施例5、2’-羟基-3’-(N，N-二乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVe)操作过程参见实施例1，只是用N，N-二乙胺代替吗啉，得到黄色结晶，收率71％，m.p.187-190℃。
1HNMR(CDCl3)δ14.71(s，1H)，8.17(d，1H，J＝15.6Hz)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.68(m，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.06(s，1H)，4.17(s，2H)，4.07(s，3H)，3.99(s，3H)，3.12(q，4H，J＝7.0Hz)，1.47(t，6H，J＝7.0Hz)。
实施例6、2’-羟基-3’-(N，N-二甲胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVf)操作过程参见实施例1，只是用N，N-二甲胺代替吗啉，得到黄色结晶，收率63％，m.p.188-190℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝15.6Hz)，7.68-7.65(m，1H)，7.52(d，1H，J＝16.0Hz)，7.40-7.38(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，5.99(s，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58(s，2H)，2.30(s，6H)。
实施例7、2’-羟基-3’-(N，N-甲乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVg)操作过程参见实施例1，只是用N，N-甲基乙基胺代替吗啉，得到黄色结晶，收率72％，m.p.179-181℃。
1HNMR(CDCl3)δ14.71(s，1H)，8.19(d，1H，J＝15.6Hz)，7.83(d，1H，J＝15.2Hz)，7.72-7.69(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.35-7.33(m，2H)，6.09(s，1H)，4.22(s，2H)，4.07(s，3H)，4.04(s，3H)，3.16(q，2H，J＝7.2Hz)，2.72(s，3H)，1.53(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例8、2’-羟基-3’-(N-甲基-N-β-羟乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVh)操作过程参见实施例1，只是用N-甲基-N-β-羟乙胺代替吗啉，得到黄色结晶，收率74％，m.p.127-130℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.13(d，1H，J＝15.6Hz)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz)，7.71-7.69(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.03(s，1H)，3.96(s，3H)，3.92(s，3H)，3.67(t，2H，J＝5.4Hz)，3.61(s，2H)，2.65(t，2H，J＝5.4Hz)，2.27(s，3H)。
实施例9、2’-羟基-3’-(N-甲基-N-β-乙酰氧乙胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVi)将化合物IVh 2.03g(5.01mmol)溶于CH2Cl225ml中，加入醋酐0.55ml，室温搅拌2h。减压回收溶剂，用稀盐酸调pH至8，二氯甲烷提取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，柱层析分离得到黄色固体1.05g，收率47％，m.p.97-99℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.04(d，1H，J＝15.6Hz)，7.70-7.67(m，1H)，7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.29(m，2H)，6.01(s，1H)，4.25(t，2H，J＝5.6Hz)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.68(s，2H)，2.75(t，2H，J＝5.6Hz)，2.34(s，3H)，2.04(s，3H)。
实施例10、2’-羟基-3’-(N-甲基-N-甲氧羰基甲基胺基甲基)-4’，6’-二甲氧基-2-氯-查耳酮(IVj)操作过程参见实施例1，只是用肌氨酸甲酯盐酸盐代替吗啉，得到黄色结晶，收率53％，m.p.115-117℃。
1HNMR(CDCl3)δ13.88(brs，1H)，8.12(d，1H，J＝16.0Hz)，7.75(d，1H，J＝16.0Hz)，7.71-7.70(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.02(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，2H)，3.73(s，3H)，3.35(s，2H)，2.47(s，3H)。
实施例11、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(吗啉甲基)苯并呋喃-3-酮(Va)将化合物IVa 0.84g(2.00mmol)、乙醇30mL、16％氢氧化钠溶液8mL和15％过氧化氢溶液1mL投入反应瓶中，室温搅拌反应2h，析出大量黄色固体。抽滤，柱层析得黄色结晶0.63g，收率76％，m.p.182-184℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.23(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34-7.33(m，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.23(s，1H)，6.19(s，1H)，4.04(s，3H)，4.00(s，3H)，3.92(s，2H)，3.81(brs，4H)，2.73(brs，4H)。
实施例12、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(哌啶-1-基甲基)苯并呋喃-3-酮(Vb)操作过程参见实施例11，只是用化合物IVb替代化合物IVa，得到黄色结晶，收率37％，m.p.168-170℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.35(d，1H，J＝7.6Hz)，7.46(d，1H，J＝7.6Hz)，7.32-7.30(m，2H)，7.21(s，1H)，6.17(s，1H)，4.03(s，3H)，3.96(s，3H)，3.71(s，2H)，2.52(brs，4H)，1.59-1.57(m，4H)，1.41-1.39(m，2H)。
实施例13、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(吡咯-1-基甲基)苯并呋喃-3-酮(Vc)操作过程参见实施例11，只是用化合物IVc替代化合物IVa，得到黄色结晶，收率53％，m.p.168-170℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.30(m，2H)，7.22(s，1H)，6.17(s，1H)，4.03(s，3H)，3.98(s，3H)，3.84(s，2H)，2.63(brs，4H)，1.80(brs，4H)。
实施例14、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯并呋喃-3-酮(Vd)操作过程参见实施例11，只是用化合物IVd替代化合物IVa，得到黄色结晶，收率50％，m.p.191-193℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.31(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.28(m，2H)，7.20(s，1H)，6.15(s，1H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)，3.72(s，2H)，2.52(brs，8H)，2.26(s，3H)。
实施例15、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(二乙胺基甲基)苯并呋喃-3-酮(Ve)操作过程参见实施例11，只是用化合物IVe替代化合物IVa，得到黄色结晶，收率52％，m.p.153-155℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.34(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.29(m，2H)，7.20(s，1H)，6.16(s，1H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，3.71(s，2H)，2.63(q，4H，J＝6.8Hz)，1.12(t，6H，J＝7.2Hz)。
实施例16、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(二甲胺基甲基)苯并呋喃-3-酮(Vf)操作过程参见实施例11，只是用化合物IVf替代化合物IVa，得到黄色结晶，收率47％，m.p.150-152℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.29(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39-7.37(m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.22(s，1H)，6.18(s，1H)，4.04(s，3H)，3.98(s，3H)，3.72(s，2H)，2.38(s，6H)。
实施例17、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(乙基甲基胺基甲基)苯并呋喃-3-酮(Vg)操作过程参见实施例11，只是用化合物IVg替代化合物IVa，得到黄色结晶，收率49％，m.p.150-152℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.33(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.31-7.29(m，2H)，7.20(s，1H)，6.16(s，1H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，3.63(s，2H)，2.57(q，2H，J＝7.6Hz)，2.27(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例18、2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-7-(2-羟乙基甲基胺基甲基)苯并呋喃-3-酮(Vh)将化合物IVh 0.16g(0.40mmol)、醋酸汞0.12g(0.40mmol)和醋酸1mL投入反应瓶中，80℃搅拌反应1h。冷却，用水稀释，抽滤，滤液调pH7～8，乙酸乙酯提取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干。柱层析分离得黄色固体0.079g，收率49％，m.p.148-150℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.27(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)，7.37-7.36(m，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.21(s，1H)，6.18(s，1H)，4.03(s，3H)，3.98(s，3H)，3.72(s，2H)，3.67(t，2H，J＝5.4Hz)，2.70(t，2H，J＝5.4Hz)，2.31(s，3H)。
实施例19、2-{[(2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮-7-基)甲基]甲基胺基}乙醇醋酸酯(Vi)操作过程参见实施例18，只是用化合物IVi替代化合物IVh，得到黄色结晶，收率48％，m.p.138-140℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.28(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.34(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.20(s，1H)，6.16(s，1H)，4.27(t，2H，J＝5.8Hz)，4.02(s，3H)，3.96(s，3H)，3.72(s，2H)，2.77(t，2H，J＝5.8Hz)，2.33(s，3H)，2.03(s，3H)。
实施例20、2-{[(2-(2-氯苯亚甲基)-4，6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮-7-基)甲基]甲基胺基}乙酸甲酯(Vj)操作过程参见实施例18，只是用化合物IVj替代化合物IVh，得到黄色结晶，收率29％，m.p.145-147℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.38-7.36(m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.22(s，1H)，6.18(s，1H)，4.04(s，3H)，3.97(s，3H)，3.93(s，2H)，3.69(s，3H)，3.36(s，2H)，2.47(s，3H)。
实施例21、抗肿瘤生物活性测试方法肿瘤细胞离体培养选取肿瘤细胞Bel-7402，PC-3，ECA-109，A-549，HL-60和MCF-7于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70-90％时传代(贴壁细胞用Puck’sEDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
MTT法测定噢哢衍生物对不同瘤株的体外抑制作用将化合物用二甲亚砜溶解，稀释，肿瘤细胞Bel-7402，PC-3，ECA-109，A-549，HL-60和MCF-7在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以二甲亚砜(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μL二甲亚砜，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。所得结果见表1
表1所合成的噢哢衍生物对不同肿瘤细胞株的IC50(μM)值 从表1可以看出1)所有的化合物对不同的肿瘤细胞株均有很好的抑制活性；2)大多数噢哢化合物显示了广谱的抗肿瘤活性，如化合物Va(IC50值为0.5-16.5μM)和Vb(IC50值为1.2-19.8μM)。
实施例22、细胞周期素依赖性激酶1/周期素B抑制活性的测定实验方法溶剂对照组；空白对照组；给药组，浓度分别为3μM、0.3μM和0.03μM。
1.如下表将各个样本准备好后，30℃反应30min；
2.倒去孔中液体，每孔加入200μL的1×冲洗缓冲液，轻轻拍打后，倒去液体。如法洗涤5次；3.每孔加入100μL的抗磷酸的cdc 7 T376单克隆抗体TK-3H7，室温反应30min；4.重复步骤2的操作；5.每孔加入100μL的辣根过氧化物酶-配对的抗鼠免疫球蛋白G，室温反应30min；6.重复步骤2的操作；7.每孔加入100μL的底物试剂，室温反应15min；8.每孔加入100μL的终止液；9.用分光光度计在双波长450/540nm测定吸收值，所得数据用于计算IC50值。所得结果参见表2。
表2部分噢哢衍生物对细胞周期素依赖性激酶1/周期素B抑制活性
从表2可以看出1)部分噢哢化合物显示了一定的细胞周期依赖性激酶1/周期素B的抑制作用，其中化合物Va对该激酶的抑制作用达到了低微摩尔水平(IC50值为0.4741μM)；2)结合表1，化合物Va对6种肿瘤细胞均表现出很强的抑制活性，这说明该化合物抑制肿瘤细胞生长的作用可能是与其阻滞肿瘤细胞周期的进程有关；3)总而言之，该类化合物有较好的抗肿瘤应用前景，值得进一步研究。
权利要求
1.一种4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物，结构通式为 其中R1为1至3个碳原子的直链或支链烷烃；Ar为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，苯环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；R2是开链或环状的叔胺结构NR3R4，其中R3和R4可以是相同或不同，它们可以是甲基、乙基，含1-4个碳原子的烷基醇及其酯，含1-4个碳原子的羧酸及其酯，含1-4个碳原子的烷基胺，或R3、R4分别与碳、氧及氮原子环合成五元或六元环。
2.根据权利要求1所述的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现(1)化合物I在碱性条件下经烷基化试剂的选择性醚化可得到化合物II，反应在极性溶剂中进行，反应温度10-30℃，经过重结晶得纯品；(2)化合物II在碱性条件下与芳香醛缩合得到化合物III，反应在质子性混合溶剂中进行，反应温度10-30℃，所得粗品通过重结晶精制；(3)化合物III在质子性溶剂中，在酸和甲醛的存在下与仲胺反应生成化合物IV，反应温度在50-90℃之间，所得产物经过柱层析得纯品；(4))化合物IV在极性溶剂中，经过氧化氢或醋酸汞氧化得到化合物V，反应在极性溶剂中进行，反应温度为0-100℃，粗产物经过柱层析分离得到纯品。
3.根据权利要求2所述的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的制备方法，其特征是步骤(2)中所用的质子性混合溶剂选用甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水中任一种。
4.根据权利要求2所述的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的制备方法，其特征是步骤(3)中所用的质子性溶剂选用甲醇、乙醇或异丙醇中任一种。
5.根据权利要求2所述的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的制备方法，其特征是步骤(3)中所用的甲醛选用甲醛水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛中任一种。
6.根据权利要求2所述的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物的制备方法，其特征是步骤(4)中所用的极性溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸中任一种。
7.根据权利要求1所述的4，6-二含氧功能基-7-取代胺亚甲基噢哢衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一类含有氮原子的多取代噢哢衍生物，主要是4，6－二含氧功能基－7－取代胺亚甲基噢哢衍生物，是在噢哢母核的7－位引入不同的胺亚甲基结构，合成的一系列4，6－二含氧功能基－7－取代胺亚甲基噢哢衍生物。本发明提供的是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明这些化合物具有很好的抗肿瘤活性，且多数化合物的抗瘤谱较广，对细胞周期依赖性激酶1/周期素B的抑制活性表明这些化合物的抗肿瘤活性可部分归因于它们对细胞周期的抑制作用，可在制备抗肿瘤药物中应用。上式为本发明提供的4，6－二含氧功能基－7－取代胺亚甲基噢哢衍生物的结构通。
文档编号A61K31/4523GK101066956SQ200710069250
公开日2007年11月7日 申请日期2007年6月8日 优先权日2007年6月8日
发明者胡永洲, 刘滔, 何俏军, 杨波, 罗沛华 申请人:浙江大学