专利名称：一种眼用即型凝胶的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种眼用即型凝胶。
背景技术：
眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。
眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配，否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，属于离子强度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼用即型凝胶面世。
专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，还可加入浓度小于3％的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非常昂贵的药用辅料，该发明的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新的眼用即型凝胶的工艺方法。
干眼症是一个医学专业名词，用于描述由于眼睛得不到足够泪液的湿润和润滑而造成的一组不同的表现或症状，例如干涩、疲劳、烧热感、异物感、磨砂感，有些人还有眼部充血、刺痛、注意力集中困难等。尽管有上百万的人们忍受着这些不适，临床上却很难明确诊断。它常常会被误诊或与其它疾病的表现相混，如轻度的感染或过敏。
人的双眼，特别是眼角膜部分，经常是依靠泪腺供给水分，通过眨眼，使泪水变成一层“泪片”分散到眼角膜，保持眼睛舒服的。所谓“干眼症”是指由于眼泪的减少或者泪腺功能下降，导致眼睛表现出现微小伤痕的一种症状。以往干眼症与白内障、青光眼等疾患主要是老年人的常见眼病，但现在发现一些城市里经常接触电脑、电视、游戏机的青年人和白领阶层患干眼病的也越来越多了。
干眼病的一般症状是眼睛有干涩，灼痛感，眼屎较多；眼酸、眼痒、怕光和视力减退。其他症状还有头痛、烦躁、疲劳、注意力难以集中，严重时会发生角膜软化穿孔，在检查时可以看到有眼结膜充血。
在人的眼睑上下之间有泪液层，它含有保护眼睛不受感染的物质，人们眨眼时泪液随之均匀分布在眼球的表现，清洗眼结膜上的灰尘，以保持眼睛明亮。一般人们的泪液分泌随着年龄的增长不断减少，所以老年人中干眼病的发病率较高。可引发干眼症的因素相当多，包括中老年以后眼泪分泌减少、眼睛本身的病症，如角膜退化、睑缘炎、沙眼等；各种免疫性病症和结缔组织病，如类风湿关节炎、红斑狼疮、口眼干燥、关节炎综合征(多发生在中老年或老年妇女)等；因某些药物引起，如避孕丸、安眠药、镇静剂、咳嗽药、胃药等；也可因维生素A缺乏所致。
近年来干眼病的年轻化趋势明显，主要是由于现代生活中，青年人的工作和娱乐与电视、电脑接触得越来越多、长时间面对荧光屏，缺乏适时地眨眼或让眼睛休息，影响了双眼的泪液分泌；或长期使用某些眼药水，如血管收缩性眼药水，也很容易形成干眼病。
发明内容本发明的目的在于提供用以治疗干眼症的一种眼用眼用即型凝胶。
具体而言本发明的眼用即型凝胶中含有甲基纤维素0.2-2.0W/V％，其中甲氧基含有率范围为26-33％，1.2-2.5W/V％的柠檬酸和0.5-13W/V％聚乙二醇。
上述甲基纤维素的2.0％水溶液在20℃下静粘度为13-12000毫泊·秒。
上述聚乙二醇重量平均分子量为4000-20000。
上述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
上述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。
上述眼用即型凝胶的pH调至4-9范围内的充分量的医药上可容许的pH调节剂。
上述其凝胶化温度为20℃-40℃，该组合物低于此温度时为液体。
上述的眼用即型凝胶可以应用干眼症药物。
本发明的眼用即型凝胶通过摸索，得出一种聚乙二醇眼用即型凝胶，它能够有效缓解干眼病和视力疲劳。
具体实施方式下面实施例和实验例进一步描述本发明，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。以下实施例，说明本发明各种各样的形式，而非限定本发明的范围。
实施例1将25克柠檬酸、60克PEG-4000和5克氯丁醇溶解于注射用水500毫升中。往其中加入溶于2.0摩尔/升的氢氧化钠100毫升和溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调节至pH6.0，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例2将25克柠檬酸，60克PEG-4000溶于注射用水500毫升中，用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.0。氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例3将0.26克对羟基苯甲酸甲脂，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入柠檬酸25克、60克PEG4000和2.5克氯丁醇溶解之，用乙醇胺调至pH5.0。再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例4将25克柠檬酸、60克PEG-4000加入500毫升注射用水中彻底搅拌，用乙醇胺调至pH6.5。往其中加入氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH7.4，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例5
将0.26克对羟基苯甲酸甲酯，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，彻底搅拌溶解。经液体在室温干冷却后，25克柠檬酸，60克PEG-4000，溶解之。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌。用1摩尔/升氢氧化钠调至pH5.8，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例6将25克柠檬酸，60克PEG-4000，0.05克氯化苄铵加入注射用水500毫升中溶解。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌用1摩尔/升氢氧化钠调至pH6.8。用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例7将20克柠檬酸、60克PEG-4000和5克氯丁醇溶解于注射用水500毫升中。往其中加入溶于2.0摩尔/升的氢氧化钠100毫升和溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调节至pH6.0，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例8将20克柠檬酸，60克PEG-4000溶于注射用水500毫升中，用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.0。氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例9将0.26克对羟基苯甲酸甲脂，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入柠檬酸20克、60克PEG4000和2.5克氯丁醇溶解之，用乙醇胺调至pH5.0。再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例10将20克柠檬酸、60克PEG-4000加入500毫升注射用水中彻底搅拌，用乙醇胺调至pH6.5。往其中加入氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH7.4，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例11将0.26克对羟基苯甲酸甲酯，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，彻底搅拌溶解。经液体在室温干冷却后，20克柠檬酸，60克PEG-4000，溶解之。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌。用1摩尔/升氢氧化钠调至pH5.8，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例12将20克柠檬酸，60克PEG-4000，0.05克氯化苄铵加入注射用水500毫升中溶解。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌用1摩尔/升氢氧化钠调至pH6.8。用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例13将15克柠檬酸、50克PEG-4000和5克氯丁醇溶解于注射用水500毫升中。往其中加入溶于2.0摩尔/升的氢氧化钠100毫升和溶于150毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调节至pH6.0，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例14将15克柠檬酸，50克PEG-4000溶于注射用水500毫升中，用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.0。氯化苄铵0.05克，再加入溶于150毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例15将0.26克对羟基苯甲酸甲脂，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入柠檬酸15克、52克PEG4000和2.5克氯丁醇溶解之，用乙醇胺调至pH5.0。再加入溶于150毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例16将15克柠檬酸、45克PEG-4000加入500毫升注射用水中彻底搅拌，用乙醇胺调至pH6.5。往其中加入氯化苄铵0.05克，再加入溶于150毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH7.4，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例17将0.26克对羟基苯甲酸甲酯，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，彻底搅拌溶解。经液体在室温干冷却后，15克柠檬酸，50克PEG-4000，溶解之。往其中加入溶于150毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌。用1摩尔/升氢氧化钠调至pH5.8，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例18将15克柠檬酸，47克PEG-4000，0.05克氯化苄铵加入注射用水500毫升中溶解。往其中加入溶于150毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌用1摩尔/升氢氧化钠调至pH6.8。用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例19将10克柠檬酸、75克PEG-4000和5克氯丁醇溶解于注射用水500毫升中。往其中加入溶于2.0摩尔/升的氢氧化钠100毫升和溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调节至pH6.0，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例10将10克柠檬酸，72克PEG-4000溶于注射用水500毫升中，用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.0。氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例21将0.26克对羟基苯甲酸甲脂，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入柠檬酸10克、60克PEG4000和2.5克氯丁醇溶解之，用乙醇胺调至pH5.0。再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例22将10克柠檬酸、65克PEG-4000加入500毫升注射用水中彻底搅拌，用乙醇胺调至pH6.5。往其中加入氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH7.4，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例23将0.26克对羟基苯甲酸甲酯，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，彻底搅拌溶解。经液体在室温干冷却后，10克柠檬酸，55克PEG-4000，溶解之。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌。用1摩尔/升氢氧化钠调至pH5.8，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例24将10克柠檬酸，62克PEG-4000，0.05克氯化苄铵加入注射用水500毫升中溶解。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌用1摩尔/升氢氧化钠调至pH6.8。用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例25将25克柠檬酸、25克PEG-6000和5克氯丁醇溶解于注射用水500毫升中。往其中加入溶于2.0摩尔/升的氢氧化钠100毫升和溶于250毫升注射用水中的5克PEG-600。用3摩尔/升氢氧化钠调节至pH6.0，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例26将25克柠檬酸，10克PEG-20000溶于注射用水500毫升中，用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.0。氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例27将0.26克对羟基苯甲酸甲脂，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入柠檬酸25克、30克PEG-10000和2.5克氯丁醇溶解之，用乙醇胺调至pH5.0。再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-600。用乙醇胺调至pH5.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例28将25克柠檬酸、45克PEG-1500加入500毫升注射用水中彻底搅拌，用乙醇胺调至pH6.5。往其中加入氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的3.5克PEG-1000。用乙醇胺调至pH7.6，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例29将0.26克对羟基苯甲酸甲酯，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，彻底搅拌溶解。经液体在室温干冷却后，25克柠檬酸，50克PEG-6000，溶解之。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-1000，彻底搅拌。用1摩尔/升氢氧化钠调至pH5.8，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例30将25克柠檬酸，38克PEG-10000，0.05克氯化苄铵加入注射用水500毫升中溶解。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-1500，彻底搅拌用1摩尔/升氢氧化钠调至pH6.8。用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例31将20克柠檬酸、50克PEG-1500和5克氯丁醇溶解于注射用水500毫升中。往其中加入溶于2.0摩尔/升的氢氧化钠100毫升和溶于250毫升注射用水中的5克PEG-600。用3摩尔/升氢氧化钠调节至pH6.4，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例32将20克柠檬酸，50克PEG-10000溶于注射用水500毫升中，用3摩尔/升氢氧化钠调至pH5.0。氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用3摩尔/升氢氧化钠调至pH7.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例33将0.26克对羟基苯甲酸甲脂，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，充分搅拌溶解。此液体在室温下冷却后，加入柠檬酸20克、60克PEG4000和2.5克氯丁醇溶解之，用乙醇胺调至pH5.0。再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH8.5，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例34将20克柠檬酸、60克PEG-4000加入500毫升注射用水中彻底搅拌，用乙醇胺调至pH6.5。往其中加入氯化苄铵0.05克，再加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400。用乙醇胺调至pH7.4，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例35将0.26克对羟基苯甲酸甲酯，0.14克对羟基苯甲酸丙酯加入预热约60℃的注射用水500毫升中，彻底搅拌溶解。经液体在室温干冷却后，20克柠檬酸，60克PEG-10000，溶解之。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌。用1摩尔/升氢氧化钠调至pH5.8，用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实施例36将20克柠檬酸，60克PEG-1000，0.05克氯化苄铵加入注射用水500毫升中溶解。往其中加入溶于250毫升注射用水中的5克PEG-400，彻底搅拌用1摩尔/升氢氧化钠调至pH6.8。用注射用水补至1000毫升，边冷却边搅拌溶解，过滤，得眼用即型凝胶。
实验例1将40只新西兰白兔分为10组，分别在各组兔眼结膜囊内滴入本发明的眼用即型凝胶(实施例1、4、7、9、12、16、18、20、22和24)，刺激实验以内高频点左眼，每45分钟一次，每次1滴，并同时以生理盐水点右眼为对照，连续4次。于点眼后定时检查各组动物结膜、虹膜及角膜组织，均未见充血、水肿、分泌物粘连等反应。这表明本发明眼用即型凝胶是安全的，对眼组织无刺激。
实验例2相转化温度的测定方法参照专利文献CN 1658845说明书第28页的测试方法，所得数据为温度区间，见下表1表1本发明凝胶的相转化温度
由此实验说明，本发明的凝胶的相转变温度介于27-35℃，能够满足在本发明的即型凝胶常温处于液态，滴入眼内后转化为固体状凝胶，达到延长药物滞留作用的效果。
实验例3目的探讨局部本发明凝胶对干眼症进行治疗的效果。
1资料与方法1.1一般资料确诊为干眼症患者55例，自觉症状如眼干、异物感和眼睛分泌粘丝状分泌物。随机分成两组，治疗组28例。年龄28～66岁，平均48.3岁。对照组27例。所有病例中男18例，女37例，病程为9个月～13年。
1.2药物本发明实施例1和生理盐水。
1.3方法治疗组患病眼内滴本发明的眼用即型凝胶(实施例1)1-2滴；一日3次，持续5周；对照组患病眼内滴空白滴眼液(生理盐水)1-2滴；一日3次，持续5周；2结果治疗组患者自觉症状如眼干、异物感等均有所好转，粘丝状分泌物明显减少；视力均有不同程度的好转。
对照组患者自觉症状如眼干、异物感等没有明显改善，粘丝状分泌物明显减少；视力无明显好转。经SPSS10.0统计软件包处理，配对t检验，P＜0.01，差异具有显著性。
结论本发明眼用即型凝胶对干眼症有明显的治疗作用。
权利要求
1.一种眼用即型凝胶，其特征在于含有甲基纤维素0.2-2.0W/V％，其中甲氧基含有率范围为26-33％，1.2-2.5W/V％的柠檬酸和0.5-13W/V％聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述甲基纤维素的2.0％水溶液在20℃下静粘度为13-12000毫泊·秒。
3.根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇重量平均分子量为4000-20000。
4.根据权利要求3所述眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-400、PEG-600、PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述眼用即型凝胶，其特征在于所述聚乙二醇选自PEG-1500、PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于含有能够将眼用即型凝胶的pH调至4-9范围内的充分量的医药上可容许的pH调节剂。
7.根据权利要求1所述的眼用即型凝胶，其特征在于其凝胶化温度为20℃-40℃，该组合物低于此温度时为液体。
8.权利要求1-7任一所述的眼用即型凝胶在干眼症药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种眼用即型凝胶，其特征在于含有甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇。本发明的眼用即型凝胶通过摸索了一种聚乙二醇眼用即型凝胶，它能够有效缓解干眼病和视力疲劳。
文档编号A61K31/717GK101081205SQ20071012982
公开日2007年12月5日 申请日期2007年7月27日 优先权日2007年7月27日
发明者曾雄辉 申请人:曾雄辉