专利名称：：包含s1p调节剂的药物组合物的制作方法包含SIP调节剂的药物组合物本发明涉及包含鞘氨醇-l-磷酸受体调节剂、特别是鞘氨醇-l-磷酸受体激动剂的药物组合物。鞘氨醇-l-磷酸(下文称为"SIP")是天然的血清脂质。目前存在8种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体激动剂具有加速淋巴细胞归巢的特性。S1P受体激动剂;UL疫调节化合物，其引发淋巴细胞减少，其归因于淋巴细胞由循环系统重新分布(优选是可逆的)到第二淋巴组织，从而引起全身免疫抑制。稚细胞被隔离，血中的CD4和CD8T-细胞和B-细胞受到刺激迁移至淋巴结(LN)和派尔斑(PP)中，并且因此抑制细胞渗入移植器官中。多种已知的S1P受体调节剂显示出结构的相似性，其在提供适合的制剂中引起相关的问题。需要包含S1P受体调节剂的制剂，其固体形式(例如片剂或胶嚢剂)非常适合口服施用。另外，口服途径通常是药物施用中最方便的途径，但是不幸的是很多患者存在吞咽困难，这是由于例如令人不愉快的剂型味道或在服用时无法获得水。因此，仍然需要包含S1P受体调节剂的口服制剂，其易于例如儿童或老年患者吞咽。另外，需要易于生产具有多种剂量强度的S1P受体调节剂的剂型的方法。本发明提供了多种包含S1P受体调节剂的药物組合物，其能满足这些需求。组合物提供了全身施用S1P受体激动剂和其它调节剂的方便的方法，没有注射或口服应用的液体制剂的缺点，并且具有良好的物理化学和储存特性。特别的是，本发明组合物可以在S1P受体调节剂在组合物中的分布方面显示出高水平的均匀度以及高稳定性。本发明组合物可以在高速自动化仪器上制备，并且因此不需要手工包嚢。在某些方面，本发明提供了快速*剂型，其在口中快速崩解并且不依赖于应用邻"木剂或矫味剂来掩盖味道，也不依赖于液体的存在来冲下剂型。这些剂型能够在口中、特别是在唾液中崩解。优选的是，剂型具有^艮好的口感并且在口中不存在药物的过早释放。固体药物组合物的快速崩解可以提高活性成分的溶解度。特别是在唾液的情况下，其可以引起药物比在小肠中更好的溶解度。本发明的药物组合物可以通过标准方法、例如通过常规的混合、制粒、溶解或冻干方法制备。可以应用的方法是本领域已知的，例如在L.Lachman等人，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(工业药剂学的理论与实践)，第3版，1986;H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme，1991;HagersHandbuchderpharmazeutischenPraxis,第4版(SpringerVerlag，1971)以及Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物学)，第13版，(MackPubl.，Co.，1970)或最新版本中描述的那些方法。本发明组合物如标准稳定性试验所示，显示出良好的稳定特性，例如具有至多一、两或三年并且甚至更长的贮存期限稳定性。优选的是，该組合物在环境温度下可稳定至少六个月。稳定特性可以例如在特别温度(例如20。C、40。C或6(TC)下储存特别时间后通过HPLC分析测量分解产物来确定。包含包衣的组合物通过将包衣应用于片剂或小球片芯上或胶嚢剂表面，可以将药物组合物制成更易于吞咽，从而通过减少或掩盖不愉快的味道来改"l^从性。一方面，本发明提供了包含S1P受体调节剂、例如S1P受体激动剂的口服药物組合物，其中組合物包含包衣，所述的包衣包含(a)—种或多种聚合物树脂(b)—种或多种金属氧化物。固体組合物可以采取不同大小的小球形式，其中将包衣应用于单个小球上，其可以以多凝:存在，例如在胶嚢剂或小药嚢中。固体组合物可以由粉末成分(其可以是微粉化的)形成，并且可以压制成不同石t变的组合物。在一个实施方案中，将压制組合物的粉末组分在压制前包衣。在另一个实施方案中，将压制组合物在压制后包衣。在另一个实施方案中，包衣在压制前和后都应用。液体口服组合物包括包含液体组合物的胶嚢剂，其中胶嚢剂包含包衣。在一个实施方案中，包衣应用于胶嚢剂的外表面。在另一个实施方案中，包衣M在胶嚢剂的外表面内。但是，胶嚢剂不局限于液体内容物并且除了均匀液体之外还可以包含粉末形式的固体组合物、小球或不均匀的混悬液。当固体组合物是小球或颗粒形式时，在应用本文描述的包衣后，它们可以以本身应用或者在施用前将其填充至胶囊、例如硬明胶胶嚢或其它储存方式、例如小药嚢中。小球和颗粒的直径可以是2至0.3111111,例如"标准小球"的大小为l至0.6mm并且"珠状小球"的大小为0.4至0.8mm。本发明的包衣组合物特别适合用于片剂组合物，本文称为并且示例性为片芯片剂。在一个实施方案中，包衣组合物用于包衣包含S1P调节剂、例如S1P激动剂的压制片芯片剂。片芯片剂可以是任何用于口J3Mfe用的固体制剂。术语"片芯"在广义上不仅包括片剂、小球或颗粒，还包括胶嚢剂，例如软或硬明胶或淀粉胶嚢剂。此类片芯可以以常规方法制备。当应用片剂片芯时，它们优选具有约10至70N的石R。该片剂片芯的拉伸强度可以小于38N/cm2、例如低至22N/cm2。包含S1P调节剂、例如S1P激动剂的片芯片剂的石先变可以通过应用本文描述的包衣来增强。因此，包衣可以提供用于由具有小于38N/cm2(2.5kP)拉伸强度的片芯(即，否则片芯在实际应用中净皮认为太软)来获得具有良好结构完整性的片剂的方法。该片芯可以具有小于30N/cm、2.0kP)、优选小于22N/cm2(1.5kP)的拉伸强度。片芯可以通过轻压并且^^包衣组分和脆性组分(例如胶嚢剂)用于压制混合中(较小或没有损害)而形成。片芯片剂可以包含佐剂和S1P调节剂、例如S1P激动剂。片芯片剂可以包含常规的压片成分，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、助流剂、表面活性剂、释放辅助剂、着色剂、泡腾剂等。片芯片剂可以通过技术人员熟知的任何已知的配制方法来配制。片芯片剂可以包含但不限于填充剂，例如多元醇、粉末甘露醇，例如或其它糖类或糖、糖醇等，例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和淀粉。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含粘合剂，例如PVP,例如纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉胶浆剂、阿拉伯胶、海藻酸、羧曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基曱基纤维素、硅酸镁铝、kaltodectrin、曱基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、海藻酸钠和氢化植物油。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含崩解剂(含或不含泡腾剂)，例如交联羧甲基纤维素钠(交联羧曱基纤维素)、交联聚维酮或淀粉羟乙酸钠。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钓、石更脂酰醇富马酸钠、胶态二氧化硅或滑石粉。在一个实施方案中，片芯片剂包含1.5至2%润滑剂、例如硬脂酸镁或硬脂酸钓。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含助流剂，例如二氧化硅。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含表面活性剂，例如十二烷J^克酸钠或多库酯钠。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包^^味剂。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含泡腾剂，例如碳酸氢钠或柠檬酸。片芯片剂组合物还可以包含或可选择地包含^^未剂。片芯片剂組合物还可以包含或可选择地包含pH调节剂，例如柠檬酸或富马酸。片芯片剂可以包M放速率控制添加剂。例如，可以将药物包裹在疏水聚合物M中，以便在与体液接触后逐渐从基质中释放出来。可选择的是，可以将药物包泉在亲水基质中，其在体液的存在下逐渐或快速溶解。片剂片芯可以包含具有不同释放特性的两层或多层。这些层可以是亲水层、疏水层或是亲水层和疏水层的混合物。多层片剂片芯中的相邻层可以通过不溶的屏障层或亲水分离层来分开。不溶的屏障层可以由用于形成不溶外壳的物质形成。亲水分离层可以由比片剂片芯的其它层更易溶的物质形成，以便当分离层溶解时，片剂片芯的释放层得以暴露。适合的释放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉菜胶、醋酸纤维素、玉米醇蛋白等。片芯片剂还可以包含接触水性液体后膨胀的物质，并且这些物质可以包含在组合物中，包括聚合物物质，包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量幾丙基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸曱酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。片芯片剂除了S1P调节剂、例如S1P激动剂外，可以包含另外的药物活性成分。在一个实施方案中，当片芯片剂组合物是单位剂型时，每个单位剂量适当地包含0.5至10mgS1P受体调节剂、例如S1P激动剂。片剂片芯可能的制备包括将所有成分混合并且进一步压制成片剂，以及制粒并且进一步将颗粒压制成片剂。在一个实施方案中，本发明提供了包含糖醇的片芯組合物。包含S1P受体调节剂、例如S1P激动剂的片芯片剂制剂的实例可以在WO2004/089341中找到，其描述了S1P调节剂与糖醇的制剂。糖醇可以用作稀释剂、载体、填充剂或膨胀剂，并且可以适当地是甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇或拉克替醇，优选基本上不吸湿的糖醇，例如甘露醇(D-甘露醇)。可以应用单个糖醇，或两种或多种糖醇的混合物，例如甘露醇和;Mt醇的混合物，例如比例为1:1至4:1。在另一个实施方案中，本发明提供了在不存在糖醇时包含微晶纤维素和S1P受体调节剂、例如S1P激动剂的片芯组合物。优选将片芯片剂和包衣的組分都孩t粉化。在一个实施方案中，可以将固体制剂配制成具有快速崩解速率。优选活性成分剂量范围为0至1000mg。包衣组合物可以基于粉末或液体。包衣组合物可以具有适当的电性并且在一定温度下是可熔的，所述的温度适合用于药物片剂片芯包衣中的包衣物质。聚合物树脂的实例可以包括但不限于聚曱基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸铵、纤维素及其衍生物、纤维素醚和酯以及醋酞纤维素。优选的聚合物树脂是不导电(non-conductive)的。包衣组合物可以包含聚乙二醇或糖醇，例如木糖醇。包衣组合物还可以包含或可选择地包含其它可能的物质，包括蜡和油或者蜡或油的醇、泊洛沙姆、邻苯二曱酸烷基酯，例如邻苯二曱酸二乙酯，柠檬酸或酯。包衣组合物还可以包含或可选择地包含一种或多种丙烯酸、丙烯酸和它们的衍生物的聚合物和共聚物，例如聚丙烯酸甲酯，聚烯和它们的衍生物，包括酯和芳基-酯以及它们的衍生物，聚乙烯醇和酯、纤维素及其衍生物，例如纤维素醚和纤维素酯(交联的或非交联的)，例如乙基纤维素，以及一种或多种肠聚合物，例如醋酞纤维素、羟丙基曱基纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素，一种或多种可生物降解的聚合物，例如一种或多种聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚羟基丁酸酯、polyhydroxyvalyrate、乙烯醋酸乙烯酯共聚物和聚酐(均聚物或杂聚物)或聚氧化乙烯。包衣组合物还可以包含或可选择地包含分散剂，例如十二烷^i^克酸钠、多库酯钠、吐温(脱水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和十六醇十八醇混合物。包衣组合物还可以包含或可选择地包含抗摩擦组分，以降低粉末包衣物质颗粒之间的摩擦力和/或其它力，从而改善粉末的流动性，例如二氧化钛、胶态二氧化硅、滑石粉或淀粉或它们的组合。包衣组合物还可以包含或可选择地包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠(交联的)、羧甲基纤维素钠(交联的)、天然淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、碳酸钠、碳酸氢钠或甘氨酸钠。包衣組合物还可以包含或可选择地包含着色剂，例如金属氧化物或色淀(例如铝色淀)、氧化铁或染料。包衣组合物还可以包含或可选择地包含味道改性剂，例如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己氨磺酸盐、糖精、糖或糖醇。包衣组合物还可以包含或可选择地包含矫味剂。在一个实施方案中，包衣包含(a)甲基丙烯酸共聚物(b)纤维素(c)一种或多种金属氧化物本发明还提供了制备用于口月艮施用的包衣的药物组合物的方法，该方法包括(a)制备包含S1P受体调节剂的片芯片剂；和(b)应用如上定义的包衣。在一个实施方案中，该方法包括(a)将S1P受体激动剂或其它调节剂与糖醇混合；(b)将(a)中获得的混合物研磨和/或制粒；和(c)将(b)中获得的研磨的混合物与润滑剂混合；(d)在丙二醇和添加的甘油中任选另外的溶剂、矫p木剂或防腐剂；和(e)应用本发明的包衣组合物。通过应用该方法，获得了具有很好水平的内容物和混合均匀度(例如S1P受体调节剂基本上均匀分布在组合物中)、溶出时间和稳定性的制剂。在包含S1P受体激动剂(例如2-tJ-2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙-l，3-二醇，盐酸盐)的片剂片芯组合物的情况中，在步骤(a)之前任选将组合物进行微粉化，和/或例如用400至500筛进行预篩分，以除去团块。混合步骤(a)可以适当地包括将S1P受体激动剂和糖醇(例如甘露醇)在任何适合的混合机或混合器中混合，例如100至400转。该方法可以通过将組分干燥混合进行。在该实施方案中，研磨步骤(b)可以适当地包括将(a)中获得的混合物筛分，其优选大小为400至500nm。方法步骤(a)可以包括混合步骤，将总量的S1P受体激动剂或其它调节剂首先与少量的糖醇、例如糖醇总重量的5至25%重量混合，以形成预混合物。随后，将剩余量的糖醇加入至预混合物中。步骤(a)还可以包括将粘合剂溶液、例如甲基纤维素和/或木糖醇、例如水溶液加入至混合物的步骤。可以将(b)中获得的研磨的混合物在与润滑剂混合之前任选再混合一次。润滑剂(例如硬脂酸镁)在混合之前优选例如用800至卯0|Lim篩预筛分。可选择的是，应用湿法制粒方法。在该实施方案中，S1P受体调节剂优选先与预期的糖醇、例如甘露醇干燥混合，然后将获得的糖醇/SlP受体调节剂混合物与粘合剂、例如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素干燥混合。然后加入水并且例如应用自动制粒机将混合物制粒。然后将颗粒干燥并且研磨。如果需要，在步骤(c)中可以向(b)中获得的混合物中加入另外量的粘合剂。该方法可以包括进一步将(c)中获得的混合物压片或例如应用自动包囊装置包嚢于硬明胶胶嚢中。可以将胶嚢剂着色或标记，以便给予各自的外观，并且使得它们立刻可识别。染料的应用可以用于增强外观以及鉴别胶嚢剂。药学中适用的染料典型地包括类胡萝卜素、氧化铁和叶绿素。优选的是，应用编码来标记胶嚢剂。特别的是，在包衣的片剂片芯的情况中，包衣混合物可以通过熔融-挤出聚合物、着色剂和其它添加剂的混合物来制备，然后进一步微粉化产生的熔融-挤出物是必须的(7至10微米)。包衣粉末在适合的包装内是稳定的，并且在生产后至少一年可以用于包衣产品。包衣在片剂片芯上延伸是由包含可熔颗粒的粉末的静电沉积引起的。该技术使在片剂片芯的表面上形成了薄的、连续的薄膜。通常，薄膜将覆盖25至100%、优选50至100%片剂片芯的表面积。产生的片剂优选具有至少50N/cm2、60N/cm2并且最优选至少70N/cm2的拉伸强度。在一个实施方案中，应用以下包衣方法首先，将片芯固定(真空)在转盘上、带电、通过包衣室转运，并且将相反荷电的包衣粉末与片芯表面接触。然后将该粉末分层的片芯在转盘上转运到IR灯下，包衣熔化。然后，将片芯转移至相邻的第二个转盘上，该方法重复用于片剂片芯的底部部分。薄膜厚度20-50,典型的包衣重量是片芯重量的3-4%，例如10mm双凸片上有6mg包衣。对于12mm圓形片芯，最大包衣重量是20mg。包衣优选是高度均一的并且优选具有均匀的厚度。加热步骤这包括从室温开始加热片剂，以便片剂表面温度峰值约100。C并且在片剂片芯中约7(TC，将其加热20秒。总的热暴露远短于常规薄膜包衣(60至70。C达1至2小时)。优选的是，包衣组合物是不导电的并且熔点低于103°C，例如在13(TC下5秒内熔化。优选的是，片芯是导电的。如果它不导电，那么片芯优选包含3至5%的盐，例如NaCl、KC1、乳糖醇(lactilol)或柠檬酸。在一个实施方案中，S1P调节剂为片剂片芯提供了导电性。因此，本发明提供了制备包含S1P调节剂的包衣的组合物的方法，该方法包括以下步骤(a)制备包含S1P调节剂、例如S1P激动剂的組合物；(b)将静电包衣应用到组合上；(c)将包衣固定。在一个特别优选的方法中，S1P调节剂表示至少50%、例如至少60%、典型地高于75%的片芯组合物的导电組分。S1P调节剂可以是片芯组合物中唯一的导电组分。包衣还可以通过喷雾技术应用。方便的是，可以将片芯在喷雾之前在室温下或例如通过40。C至至多70。C的温空气温热至至多40。C来处理。为了避免片芯粘结，喷雾过程优选在某段时间间隔中止，然后再次将片芯温热。但是不中止喷雾过程的处理也是可能的，例如通过考虑排气和/或片芯的温度来自动调节喷雾量。可以将多种设计、印刷、形状等应用到包衣上以提供具有特色外观的最终产P口o喷雾压力可以在很大的范围内不同，通常用约1至约1.5bar的喷雾压力获得满意的结果。包含崩解剂的组合物减轻吞咽困难还可以应用快速崩解剂型、例如快速崩解片剂得到改善。另一方面，本发明提供了快速崩解固体药物组合物，该药物组合物包含(a)SlP调节剂，例如S1P激动剂(b)碱土金属硅酸盐(c)崩解剂其中硅酸盐:崩解剂的比例为2:1至10:1。碱土金属硅酸盐包括硅酸钾和硅酸镁。崩解剂还可以包含泡腾剂。崩解剂的实例包括但不限于交联羧曱基纤维素、交联聚维酮和淀粉羟乙酸钠。組合物还可以包含填充剂，其可以选自例如明胶、糖醇，例如甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、麦芽糖糊精合剂、玉米糖浆固体或其它糖类或糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚电解质凝胶A硫酸软骨素、纤维素、淀粉衍生物、支链淀粉、甘氨酸、多库酯钠、PVC、HPC-SL、甘露醇和甘油、黄原^7角叉菜^/阿拉伯^/瓜尔M7黄蓍胶、甘露醇、聚山梨酯60、十二烷^f危酸钠、脂肪酸、胆汁盐、曱基羟基苯甲酸钠、丙基羟基苯甲酸钠、多元醇和淀粉。組合物还可以包含或可选择地包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸4丐、硬脂酰醇富马酸钠、胶态二氧化硅或滑石粉。组合物还可以包含另外的粘合剂，例如PVP，例如纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉胶浆剂、阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基曱基纤维素、硅酸镁铝、kaltodectrin、曱基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、海藻酸钠或氬化植物油。组合物还可以包含或可选择地包含表面活性剂，例如十二烷l^t酸钠或多库酯钠。组合物还可以包含或可选择地包含泡腾剂，例如碳酸氢钠或柠檬酸。組合物还可以包含或可选择地包含矫P未剂。组合物还可以包含或可选择地包含助流剂，例如二氧化硅。组合物还可以包含或可选择地包^^朱剂。组合物还可以包含或可选择地包含pH调节剂，例如柠檬酸或富马酸。在一个实施方案中，本发明提供了组合物，该组合物包含0.1至1V。S1P调节剂，例如S1P激动剂；60至90%填充剂，例如糖醇；20至45%硅酸盐；和4至10%崩解剂。本发明组合物可以是例如片剂、胶嚢剂、胶嚢形片剂、锭剂、丸剂、摆吏型片剂、小球、小珠或颗粒的形式。当固体组合物是小球或颗粒时，它们可以以本身应用或者在施用前填充至胶嚢、例如硬明皿嚢或其它储存方式、例如小药嚢中。小球和颗粒的直径可以是2至0.31111，例如"标准小球"的大小为l至0.6mm并且"珠状小球"的大小为0.4至0.8mm。组合物可以包裹在疏水基质中，其在体液的存在下逐渐或快速溶解。组合物还可以包含接触水性液体后膨胀的物质，并且这些物质可以包含在组合物中，包括聚合物物质，选自交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基纤维素、羧甲基酰胺、曱基丙烯酸钟二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。优选的是，在与液体、例如水或唾液接触后，组合物的崩解时间(DT)小于60秒。特别优选的是，DT为约30秒。可以调节片剂硬度以使得任何特别的组合物具有特别的DT。在这方面，本发明组合物可以具有不同的M。因此，本发明组合物可以具有例如30N/cm2至80N/cm2之间的拉伸强度。优选的是，一旦崩解，组合物的粒径为1nm至10mm，例如50nm至200nm，其可以溶解或形成^f艮细的混悬液。对于快速崩解时间，硅酸盐、例如硅酸钩与崩解剂的比例可以是2:1至10:1、例如3:1至7:1、典型地是6:1、5:1或4:1。在一个实施方案中，硅酸钧与崩解剂的比例是5:1。例如，硅酸钾与交联聚维酮或交联羧甲基纤维素的比例可以是5:1。在一个实施方案中，本发明提供了胶嚢剂，所述的胶嚢剂包含多个本发明的具有快速崩解速率的小球。快速崩解或崩解效率的改善可以提供活性物质更高的溶解度。药物更高的溶解度可以引起更高的生物利用度，从而在体液中沉淀的风险更低。S1P受体调节剂、特别是S1P受体激动剂的生物利用度可以通过向口月艮吸收部位增加口腔吸收位点，潜在地引起首过效应的降低而改善。如果S1P受体调节剂是通过舌下途径、口服粘膜、食管衬和/或扁桃体口腔吸收，那么生物利用度将增加，因为口腔吸收途径阻止了胃肠道(肠内的p-gp)和肝首过效应。增加的生物利用度可以允许更低的剂量，从而改善安全性。适合将药物供给至口腔用于口腔、舌下或龈吸收的药物剂型可以在增强剂的存在和不存在下应用，所述的增强剂例如但不限于实施例中描述的那些。这些剂型的实例包括但不限于口腔喷雾剂、泡腾片剂、颗粒剂、口服崩解片剂、薄膜或糯米纸嚢剂和粘膜粘着盘剂(mucoadhesivedisc)或贴剂。优选的是，活性成分的剂量范围为0至1000mg、例如0至500mg。包含冻干剂型的组合物另一方面，本发明提供了包含S1P调节剂、例如S1P激动剂的冻干剂型的快速崩解药物組合物。在一个实施方案中，組合物包含冻干剂型，所述的冻干剂型包含一种或多种S1P调节剂、例如S1P激动剂的颗粒，所述的颗粒可以是未包衣的或者用聚合物或脂质物质包衣的，其在口中表现出药物的最小释放。例如，通过应用粗的包衣药物颗粒以及在混悬液中通过降低保持时间的温度来控制混悬液的粘度以使颗粒的沉降最小而不改变干燥单元的物理性质，这是可以实现的。产生的剂型表现出药物延迟释放一段时间，至少足以在吞咽前掩盖口中的味道，并且典型地延迟释放更长一段时间，以在吞咽后提供药物的控释或緩释。载体物质在冻干后形成包含s1p调节剂、例如s1p激动剂的网状物或基质，其可以是任何水可溶的或水可分散的物质(可药用的)，对于药物活性物质是惰性的，并且能够形成快速崩解的网状物，即在口中例如在10秒或更短内崩解。冻干剂型的作用是剂型高度^t并且因此能够快速崩解。因此，组合物在口中与唾液接触后可以形成4艮细的混悬液或溶液。优选的栽体物质是明胶，通常是药用级明胶。其它物质可以用作载体物质，包括例如水解的右旋糖、右旋糖肝、糊精、麦芽糖糊精合剂、藻酸盐、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素钠、微晶纤维素、玉米糖浆固体、果胶、角叉菜胶、琼脂、壳聚糖、角豆胶、黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、魔芋花(conjacflower)、7JC稻花、谷蛋白、淀粉羟乙酸钠、大豆纤维蛋白、马铃薯蛋白、木瓜蛋白酶、辣根过氧化物酶、甘氨酸和甘露醇。組合物还可以包含其它赋形剂，其可以是例如纤维素或糖醇。但是，可以应用没有用作栽体物质的另外的赋形剂，并且其可以选自例如糖醇，例如甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、麦芽糖糊精合剂、玉米糖浆固体、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚电解质凝胶A硫酸軟骨素、纤维素、淀粉衍生物、支链淀粉、甘氨酸、多库酯钠、pvc、hpc-sl、甘露醇和甘油、黄原^/角叉菜My阿拉伯^/瓜尔Mv黄蓍胶、甘露醇、聚山梨酯60、十二烷基硫酸钠、脂肪酸、胆汁盐、曱基羟基苯曱酸钠、丙基羟基苯甲酸钠、多元醇和淀粉。组合物可以包裹在亲水基质中，其在体液的存在下逐渐或快速溶解。组合物还可以包含接触水性液体后膨胀的物质，并且这些物质可以包含在组合物中，包括聚合物物质，逸自交联羧曱基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯坑酮和高分子量聚乙烯醇。在一个实施方案中，组合物包含明胶和多糖例如支链淀粉或糖醇以及SIP受体激动剂或其它调节剂的冻干剂型。在特别的实施方案中，糖醇用作结构形成剂。在另一个实施方案中，明胶和糖醇以3:1至1:3、例如2:1至1:2、典型地为1:1的比例存在。在进一步的实施方案中，明胶以2至10%、例如2至4。/。的量存在并且糖醇以0.1至15%、例如0.5至8%的量存在。组合物还可以包含或可选择地包含粘合剂，例如PVP，例如纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉胶浆剂、阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、kaltodectrin、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、海藻酸钠或氬化植物油。组合物还可以包含或可选择地包含崩解剂(含或不含泡腾剂)，例如交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、交联聚维酮或淀粉羟乙酸钠。组合物还可以包含或可选择地包含润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钓、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、低芥酸菜子油、氢化植物油例如氬化蓖麻油(例如Cutina⑧或Lubriwax101)、矿物油、十二烷基石克酸钠、氧化镁、胶态二氧化硅、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、滑石粉、泊洛沙姆或任何上述物质的混合物。组合物还可以包含或可选择地包含表面活性剂，例如十二烷基石克酸钠、多库酯钠。组合物还可以包含或可选择地包含助流剂，例如二氧化珪。組合物还可以包含或可选择地包^^味剂。組合物还可以包含或可选择地包含泡腾剂，例如碳酸氢钠或柠檬酸。组合物还可以包含或可选择地包^^未剂。组合物还可以包含或可选择地包含pH调节剂，例如柠檬酸或富马酸。组合物还可以包含或可选择地包含粘度增强剂。本发明组合物可以是例如片剂、胶嚢剂、胶嚢形片剂、锭剂、丸剂、微型片剂、小球、小珠或颗粒的形式。当固体組合物是小球或颗粒时，它们在应用下文描述的包衣后可以以本身应用或者在施用前填充至胶嚢、例如硬明皿嚢或其它储存方式、例如小药嚢中。小球和颗粒的直径可以是2111111至0.3111111，例如"标准小球，，的大小为1至0.6mm并且"珠状小球"的大小为0.4至0.8mm。在一个实施方案中，本发明提供了胶嚢剂，所述的胶嚢剂包含多个本发明的具有快速崩解速率的小球。快速崩解或更高效率可以提供活性物质更高的溶解度。药物更高的溶解度可以引起更高的生物利用度，从而在体液中沉淀的风险更低。本文所用的术语"快速崩解，，指的是固体剂型在水中、在37。C下、在60秒或更少时间内崩解。当通过以下方法试验时，该形式通常在约5至20秒、更通常在5至10秒或更少时间内崩解，所述的方法类似于英国专利号1548022中描述的DisintegrationTestforTablets(片剂的崩解试验)，B.P.1973。SIP受体调节剂、特别是SIP受体激动剂的生物利用度可以通过向口服吸收部位增加口腔吸收位点，潜在地引起首过效应的降低而改善。如果SIP受体调节剂是通过舌下途径、口服粘膜、食管衬和/或扁桃体口腔吸收，那么生物利用度将增加，因为口腔吸收途径阻止了胃肠道(肠内的p-gp)和肝首过效应。增加的生物利用度可以允许更低的剂量，从而改善安全性。适合将药物供给至口腔用于口腔、舌下或龈吸收的药物剂型将在增强剂的存在和不存在下应用，所述的增强剂例如但不限于实施例中描述的那些。这些剂型的实例包括但不限于口腔喷雾剂、泡腾片剂、颗粒剂、口服崩解片剂、薄膜或糯米纸嚢剂和粘膜粘着盘剂或贴剂。优选的是，活性成分的剂量范围为0至1000mg、例如0至500mg。剂型可以通过已知的方法制备，产生混悬剂等。然后将液体混悬剂倾倒入分离的单位、例如包含在适合的模具的槽内。可选择的是，混悬剂可以是固体单位形式、例如冷冻的单位或凝胶的单位(其中栽体物质易于形成凝胶)。典型的是，每个单位将包含至多250mg、例如10至100mg药物。快速崩解形式的药物的单位剂型包括在本发明中。颗粒在载体物质中的混悬液优选通过引入至模具中成分离的单位，模具优选包括多个凹槽，每个凹槽具有口服剂型产品所需的形状和大小。模具优选包括多个在薄膜物质层中形成的凹槽，其可以类似于通常应用于药物泡罩包装的物质。形成分离的混悬液的冷冻或凝胶单位的可选择的方法包括以滴的形式固化混合物。例如，可以将混悬液通过一个或多个空穴以形成滴、球或小颗粒的喷雾，其可以通过穿过冷的气体或液体(例如液氮)来固化的。可选择的是，滴、球或喷雾可以通过接触冷冻液体来固化，所述的冷冻液体与溶液或混悬液不混溶，并且其具有一定密度，以便滴或者在固化的过程中从不混溶液体中落下，或者漂浮在不混溶液体表面。从包含药物活性物质的混悬液的分离的单位中除去连续相是通过本领域技术人员众所周知的技术来进行的。例如，当分离的单位是液体形式时，通常在干燥之前将它们冷冻或凝胶化。将包含在适合模具的槽中的混悬液冷冻，例如通过气体冷却介质，例如液氮遍布模具冷冻或者将模具插入氮喷雾冷冻室中进行冷冻。可选择的是，可以将模具通过冷却表面来冷却模具。一旦剂型被冷冻，在干燥之前可以将模具存放在冷冻室内。冷冻的分离的单位可以根据本领域众所周知的技术，通过冻干来干燥。连续相(例如水)在减压下、在冻干处理中升华，其将固相溶剂(冰)直接转化为气态。冻干处理通常在冻干室内进行，典型地在0.1至1.0mBar的真空下运行180至500分钟。本发明还提供了制备药物组合物的方法，该方法包括(a)将S1P受体激动剂或其它调节剂的冻干剂型与结构形成剂混合；(b)产生水混悬液，其中水混悬液包含小于50%的固体；和(c)任选进一步进行冻干步骤。在一个实施方案中，在冻千步骤之前，将混悬液冷却至10至20°C、例如15°C。不含糖醇的组合物在进一步的方面，本发明提供了适合口服施用的固体药物组合物，该组合物包含(a)SlP受体调节剂，例如S1P激动剂；和(b)微晶纤维素，不含糖醇。该组合物可以进一步包含润滑剂。适合的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钓、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酰醇富马酸钠、低芥酸菜子油、氢化植物油例如氢化蓖麻油(例如Cutina⑥或Lubriwax101)、矿物油、十二烷基硫酸钠、氧化镁、胶态二氧化硅、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸钠、滑石粉、泊洛沙姆或任何上述物质的混合物。优选润滑剂包括硬脂酸镁或氢化植物油。组合物优选包含占组合物总重量的0.01至5%重量、更优选1至3%重量、例如约2%重量的润滑剂。组合物可以包含一种或多种另外的赋形剂，例如载体、粘合剂或稀释剂。组合物可以包含另外的粘合剂，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸二钙、PVP，例如纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糖浆剂、阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、kaltodectrin、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、海藻酸钠或氢化植物油。组合物还可以包含或可选择地包含助流剂，例如二氧化珪。組合物可以是粉末、颗粒或小球形式或单位剂型，例如片剂或胶嚢剂。组合物非常适合包嚢于可口月良施用的胶嚢壳、特别是硬明胶壳中。可选择的是，可以将组合物压制成片剂。片剂可以例如用滑石粉或多糖(例如纤维素)或羟丙基曱基纤维素包衣进行包衣。组合物还可以包含崩解剂。崩解剂的实例是例如交联羧曱基纤维素、交联聚维酮和淀粉羟乙酸钠。組合物还可以包含或可选择地包含表面活性剂，例如十二烷^i^琉酸钠或多库酯钠。组合物还可以包含或可选择地包含泡腾剂，例如碳酸氢钠或柠檬酸。组合物可以包M放速率控制添加剂。例如，可以将药物包裹在疏水聚合物基质中，以便在与体液接触后逐渐从基质中释放出来。可选择的是，可以将药物包裹在亲水基质中，其在体液的存在下逐渐或快速溶解。片剂片芯可以包含具有不同释放特性的两层或多层。这些层可以是亲水层、疏水层或是亲水层和疏水层的混合物。多层片剂片芯中的相邻层可以通过不溶的屏障层或亲水分离层来分开。不溶的屏障层可以由用于形成不溶外壳的物质形成。亲水分离层可以由比片剂片芯的其它层更易溶的物质形成，以便当分离层溶解时，片剂片芯的释放层得以暴露。适合的释放速率控制聚合物包括聚曱基丙烯酸酯、乙基纤维素、幾丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉菜胶、醋酸纤维素、玉米醇蛋白等。组合物还可以包含接触水性液体后膨胀的物质，并且这些物质可以包含在组合物中，包括聚合物物质，选自交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量幾丙基纤维素、羧曱基跣胺、甲基丙烯酸钟二乙烯苯共聚物、聚曱基丙烯酸曱酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。在一个实施方案中，组合物包含二氧化硅。孩i晶纤维素可以用作稀释剂、载体、填充剂或膨胀剂，并且可以适合地是Avice條。微晶纤维素的颗粒大小可以不同。微晶纤维素组合物的应用可以有助于促进S1P受体调节剂在组合物中的微晶纤维素中均匀分布。更高的表面积可以通过提供微晶纤维素制剂来实现，所述的制剂包含具有更小平均大小和/或每个颗粒上更粗表面的颗粒。还发现微粉化的微晶纤维素(例如平均粒径为30nm或更小)的应用改善由组合物形成的片剂的可压性和硬度。组合物优选包含占組合物总重量的75至99.99%重量、例如85至99.9%、例如90至99.5°/0重量的微晶纤维素。典型的是，糖醇包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇或山梨醇。2本发明组合物可以是例如片剂、胶嚢剂、胶嚢形片剂、锭剂、丸剂、微型片剂、小球、小珠或颗粒的形式。当固体组合物是小球或颗粒时，它们在应用下文描述的包衣后可以以本身应用或者在施用前填充至胶嚢、例如硬明皿嚢或其它储存方式、例如小药嚢中。小球和颗粒的直径可以是2至0.31111，例如"标准小球"的大小为l至0.6mm并且"珠状小球"的大小为0.4至0.8mm。本发明还提供了制备药物组合物的方法，该方法包括(a)将S1P受体激动剂或其它调节剂与微晶纤维素、例如Avice條混合；(b)将(a)中获得的混合物研磨和/或制粒；和(c)任选将(b)中获得的研磨的混合物与润滑剂混合。通过应用该方法，获得了具有很好水平的内容物和混合均匀度(即S1P受体调节剂基本上均匀分布在组合物中)、溶出时间和稳定性的制剂。可以将S1P受体调节剂(例如2-JU^2-[2-(4-辛基苯基)乙基l丙-l，3-二醇或其它S1P受体激动剂，盐酸盐)在步骤(a)之前任选进行微粉化，和/或例如用400至500jim筛进行预筛分，以除去团块。混合步骤(a)适合地包括将S1P受体激动剂和微晶纤维素、例如Avice條在任何适合的混合机或混合器中混合，例如100至400转。该方法可以通过将组分干燥混合进行。在这种情况下，研磨步骤(b)可以适合地包括将(a)中获得的混合物筛分，其优选大小为400至500pm。处理步骤(a)可以包括混合步骤，将总量的S1P受体激动剂首先与少量的微晶纤维素、例如AviceM)，例如微晶纤维素总重量的5至25%重量混合，以形成预混合物。随后，将剩余量的樣史晶纤维素、例如Avice條加入至预混合物中。步骤(a)还可以包括向混合物中加入粘合剂溶液、例如曱基纤维素和/或木糖醇、例如水溶液的步骤。可以将(b)中获得的研磨的混合物在与润滑剂混合之前任选再混合一次。润滑剂(例如硬脂酸镁)在混合之前优选例如用800至卯0nm筛预筛分。可选择的是，应用湿法制粒方法。在该实施方案中，S1P受体调节剂26优选先与所需的微晶纤维素(例如Avicel⑧)干燥混合，然后将获得的微晶纤维素(例如Avicd)/SlP受体调节剂混合物与粘合剂(例如羟丙基纤维素或羟丙基曱基纤维素)干燥混合。然后加入水并且例如应用自动制粒机将混合物制粒。然后将颗粒千燥并且研磨。如果需要，在步骤(c)中可以向(b)中获得的混合物中加入另外量的粘合剂。该方法可以包括进一步将(c)中获得的混合物压片或例如应用自动包嚢装置包嚢于硬明胶胶嚢中。可以将胶嚢剂着色或标记，以便给予各自的外观，并且使得它们立刻可识别。染料的应用可以用于增强外观以及鉴别胶嚢剂。药学中适用的染料典型地包括类胡萝卜素、氧化铁和叶绿素。优选的是，应用编码来标记胶嚢剂。包含包衣(其包含S1P受体激动剂)的組合物通过将包含SlP受体调节剂的包衣应用到药物组合物中，可以配制不同剂量强度或组合产品。因此，在进一步的方面，本发明提供了药物組合物，该药物组合物包含包衣，所述的包衣包含S1P受体调节剂、例如S1P受体激动剂。药物组合物通常包含用包衣包衣的片芯，所述的包衣包含S1P受体调节剂、例如S1P受体激动剂。片芯可以是任何用于口服施用的固体制剂。术语"片芯"在广义上不仅包括片剂、小球或颗粒，还包括胶嚢剂，例如软或硬明胶或淀粉胶嚢剂。特别的是，片芯可以是颗粒、小球、片剂或孩1型片剂。此类片芯可以以常规方法制备。在实施方案中，片芯还包含S1P受体调节剂、例如S1P受体激动剂。在其它实施方案中，S1P受体激动剂不存在于片芯中。固体组合物可以采取不同大小的小球形式，其中将包衣应用于单个小^Ui，其可以以多数存在，例如在胶嚢剂或小药嚢中。固体组合物可以由粉末成分(其可以是微粉化的)形成，并且可以压制成不同硬度的组合物。在一个实施方案中，将压制组合物的粉末组分在压制前包衣。在另一个实施方案中，将压制组合物在压制后包衣。在另一个实施方案中，包衣在压制前和后都应用。液体口服组合物包括包含液体组合物的胶嚢剂，其中胶嚢剂包含包衣。在一个实施方案中，包衣应用于胶嚢剂的外表面。在另一个实施方案中，包衣^t在胶嚢剂的外表面内。但是，胶嚢剂不局限于液体内容物并且除了均匀液体之外还可以包含粉末形式的固体组合物、小球或不均匀的混悬液。当固体组合物是小球或颗粒形式时，在应用本文描述的包衣后，它们可以以本身应用或者在施用前将其填充至胶嚢、例如硬明胶胶嚢或其它储存方式、例如小药嚢中。小球和颗粒的直径可以是2至0.3111111，例如"标准小球"的大小为l至0.6mm并且"珠状小球"的大小为0.4至0.8111111。本发明的包衣组合物特别适合用于片剂组合物，本文称为并且示例性为片芯片剂。在一个实施方案中，包衣组合物用于包衣包含S1P调节剂、例如S1P激动剂的压制片芯片剂。当应用片剂片芯时，它们优选具有约10至70N的M。该片剂片芯的拉伸强度可以小于38N/cm2、例如低至22N/cm2。片芯可以通过轻压并且使包衣组分和脆性组分(例如胶嚢刑)用于压制混合中(较小或没有损害)而形成。片芯可以包含佐剂和S1P调节剂、例如S1P激动剂。片芯可以包含常规的压片成分，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、助流剂、表面活性剂、释放辅助剂、着色剂、泡腾剂等。片芯可以通过技术人员熟知的任何已知的配制方法来配制。片芯可以包含但不限于填充剂，例如多元醇、粉末甘露醇，例如或其它糖类或糖、糖醇等，例如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇和淀粉。片芯组合物还可以包含或可选择地包含粘合剂，例如PVP,例如纤维素、；微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉胶浆剂、阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、kaltodectrin、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、海藻酸钠和氬化植物油。片芯组合物还可以包含或可选择地包含崩解剂(含或不含泡腾剂)，例如交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、交联聚维酮或淀粉羟乙酸钠。片芯組合物还可以包含或可选择地包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钓、硬脂酰醇富马酸钠、胶态二氧化硅或滑石粉。在一个实施方案中，片芯包含1.5至2%润滑剂、例如硬脂酸镁或硬月旨酸4丐。片芯組合物还可以包含或可选择地包含助流剂，例如二氧化硅。片芯組合物还可以包含或可选择地包含表面活性剂，例如十二烷基疏酸钠或多库酯钠。片芯组合物还可以包含或可选择地包，味剂。片芯組合物还可以包含或可选择地包含泡腾剂，例如碳酸氢钠或柠檬酸。片芯组合物还可以包含或可选择地包含甜味剂。片芯組合物还可以包含或可选择地包含pH调节剂，例如柠檬酸或富马酸。片芯可以包^#放速率控制添加剂。例如，可以将药物包裹在疏水聚合物基质中，以便在与体液接触后逐渐从基质中释放出来。可选择的是，可以将药物包裹在亲水基质中，其在体液的存在下逐渐或快速溶解。片芯可以包含具有不同释放特性的两层或多层。这些层可以是亲水层、疏水层或是亲水层和疏水层的混合物。多层片芯中的相邻层可以通过不溶的屏障层或亲水分离层来分开。不溶的屏障层可以由用于形成不溶外壳的物质形成。亲水分离层可以由比片剂片芯的其它层更易溶的物质形成，以便当分离层溶解时，片剂片芯的释放层得以暴露。适合的释放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、角叉菜胶、醋酸纤维素、玉米醇蛋白等。片芯还可以包含接触水性液体后膨胀的物质，并且这些物质可以包含在组合物中，包括聚合物物质，包括交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基纤维素、羧曱基酰胺、曱基丙烯酸钾二乙烯苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。片芯除了S1P调节剂、例如S1P激动剂外，可以包含另外的药物活性成分。在一个实施方案中，当片芯組合物是单位剂型时，每个单位剂量适当地包含0.5至10mgS1P受体调节剂、例如S1P激动剂。片剂片芯可能的制备包括将所有成分混合并且进一步压制成片剂，以及制粒并且进一步将颗粒压制成片剂。在一个实施方案中，本发明提供了包含糖醇的片芯组合物。包含S1P受体调节剂、例如S1P激动剂的片芯片剂制剂的实例可以在WO2004/089341中找到，其描述了S1P调节剂与糖醇的制剂。糖醇可以用作稀释剂、载体、填充剂或膨胀剂，并且可以适当地是甘露醇、麦芽糖醇、肌醇、木糖醇或拉克替醇，优选基本上不吸湿的糖醇，例如甘露醇(D-甘露醇)。可以应用单个糖醇，或两种或多种糖醇的混合物，例如甘露醇和^4t醇的混合物，例如比例为1:1至4:1。在另一个实施方案中，本发明提供了在不存在糖醇时包含微晶纤维素和S1P受体调节剂、例如S1P激动剂的片芯组合物。优选将片芯和包衣的組分都微粉化。在一个实施方案中，可以将固体制剂配制成具有快速崩解速率。优选活性成分剂量范围为0至1000mg。包衣组合物可以基于粉末或液体。包衣组合物可以包含聚合物树脂。聚合物树脂的实例可以包括但不限于聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸铵、纤维素及其衍生物、纤维素醚和酯以及醋酞纤维素。包衣组合物可以包含聚乙二醇或糖醇，例如;Mt醇。包衣组合物还可以包含或可选择地包含其它可能的物质，包括蜡和油或者蜡或油的醇、泊洛沙姆、邻苯二甲酸烷基酯，例如邻苯二甲酸二乙酯，30柠檬酸或酯。包衣组合物还可以包含或可选择地包含一种或多种丙烯酸、丙烯酸和它们的衍生物的聚合物和共聚物，例如聚丙烯酸甲酯，聚烯和它们的衍生物，包括酯和芳基-酯以及它们的衍生物，聚乙烯醇和酯、纤维素及其衍生物，例如纤维素醚和纤维素酯(交联的或非交联的)，例如乙基纤维素，以及一种或多种肠聚合物，例如醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素，一种或多种可生物降解的聚合物，例如一种或多种聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚羟基丁酸酯、polyhydroxyvalyrate、乙烯醋酸乙烯酯共聚物和聚酐(均聚物或杂聚物)或聚氧化乙烯。包衣组合物还可以包含或可选择地包含介歉剂，例如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温(脱水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和十六醇十八醇混合物。包衣组合物还可以包含或可选择地包含抗摩擦组分，以降低粉末包衣物质颗粒之间的摩擦力和/或其它力，从而改善粉末的流动性，例如二氧化钛、胶态二氧化硅、滑石粉或淀粉或它们的组合。包衣组合物还可以包含或可选择地包含崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠(交联的)、羧甲基纤维素钠(交联的)、天然淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、碳酸钠、碳酸氢钠或甘氨酸钠。包衣组合物还可以包含或可选择地包含着色剂，例如金属氧化物或色淀(例如铝色淀)、氧化铁或染料。包衣组合物还可以包含或可选择地包含味道改性剂，例如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己氨磺酸盐、糖精、糖或糖醇。包衣组合物还可以包含或可选择地包含矫味剂。组合物可以包含一种或多种其它包衣。组合物可以通过保护包衣从包含药物的包衣中分离。可选择的或另外的是，可以将包含药物的包衣用外包衣包衣。进一步的包衣或每种进一步的包衣可以包含聚合物物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。此类包衣可以应用本领域已知的技术制备并且应用于组合物中。本发明还提供了制备包衣的药物组合物的方法，该方法包括(a)制备片芯组合物；和(b)用包含S1P受体调节剂的包衣包衣片芯。片芯组合物可以应用本文描述的任何技术制备。应用本领域众所周知的技术将包衣应用于片芯上，例如通过流化床处理<S1P调节剂本文描述的每种不同的组合物包含SIP调节剂。在本文描述的每种组合物的实施方案中，S1P调节剂是S1P激动剂。SIP受体激动剂典型地是鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-^-丙-1，3-二醇或2-M-丙醇衍生物。适合的S1P受体激动剂的实例是例如EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Rj是直链-或支链(C仏22)碳链，其在链中可以具有鍵或杂原子，所述的鍵或杂原子选自双键、三键、O、S、NR6，其中R6是H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基以及羰基；和/或其作为取代基可以具有烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷基硫代、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基M氨基、酰基氧基、烷基M曱酰基、硝基、卤素、、羟基亚氨基、羟基或羧基；或R,是苯基烷基，其中烷基是直链-或支链(C^)碳链；或苯基烷基，其中烷基是直链-或支链(Cwo)碳链，其中所述的苯基烷基被以下基团取代任选被卣素取代的直链-或支链(C6-2())碳链，任选被卣素取代的直链-或支链(C6-20)烷氧基链，直链-或支链(C6-2。)链烯基氧基；苯基烷氧基、卣代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯lL^烷氧基或苯氧基烷基；被直链-或支链(<:6_2())烷基链取代的环烷基烷基；被直链-或支链(Cwe)烷基链取代的杂芳基烷基；杂环烷基，其中所述的烷基是直链-或支链(C6—2o)碳链；或被直链-或支链(C2—2Q)烷基链取代的杂环烷基，并且其中碳链中的烷基部分可以具有键或杂原子，所述的键或杂原子选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR^，其中R^如上定义；并且作为取代基可以具有烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷基硫代、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基Jl&曱酰基、硝基、卤素、、羟基或J^S;并且每个R2、R3、R4和Rs独立地是H、d-4烷基或醃基；EP1002792A中公开的化合物，例如式II化合物或其可药用盐R4R5N-f-(CH2)2~~(/)-C——(CH2)nCH2OR5其中m是l至9;并且每个R2、R3、R4和Rs独立地是H、烷基或酰基；EP0778263Al中公开的化合物，例如式III化合物或其可药用盐W-C-Z~(\川IUx(CH2)mOR3其中W是H;直链或支链(d-6)烷基、(C2—6)链烯基或(C2-6)炔基；未取代的或被OH取代的苯基；R40(CH2)n;或被1至3个选自下列的基团取代的直链或支链(C^)烷基卤素、环烷基、苯基或被OH取代的苯基；X是H或具有p个碳原子的未取代的或取代的直链烷基或具有(p-l)个碳原子的未取代的或取代的直链烷氧基，例如被1至3个选自下列的取33代基取代烷基、OH、烷氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氧代、卤代烷基、卣素、未取代的苯基或者被1至3个选自烷基、OH、烷氧基、酰基、酰基氧基、、烷基^、酰基氨基、囟代烷基和卣素的取代基取代的苯基；Y是H、烷基、OH、烷氧基、酰基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、酰基M、卤代烷基或卤素，Z是单键或具有q个碳原子的直链亚烷基，每个p和q独立地是1至20的整数，条件是6《p+qdm是1、2或3，n是2或3，每个RpR2、R3和R4独立地是H、垸基或酰基。WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物或其可药用盐或水合物charch凡rJ23"aJ23a(r2)2n，-ch2-x—7=C>(r2)2n，-cH2-X—ch,Rwch,RibI《Ich。孰ch(ch2)7ch3|vay-r4|vb其中X是O、S、NI^或基团-(CH2)n-,该基团是未取代的或者被l至4个卣素取代；n是l或2，R是H或(d—4)烷基，该烷基是未取代的或者被卤素取代；R"是H、OH、(d—4)烷基或O(Cw)烷基，其中烷基是未取代的或者被l至3个卤素取代；R化是H、OH或(d—4)烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代；每个R2独立地选自H或(d-4)烷基，该烷基是未取代的或者被卣素取34代；在式IVa化合物的情况中，R;j是H、OH、卣素或O(Cw)烷基，其中烷基是未取代的或者被囟素取代；在式IVb化合物的情况中，R3是H、OH、卤素、(C,-4)烷基，其中烷基是未取代的或者被羟基取代，或O(Cw)烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代；Y是-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(=NOH)-、O或S，R4是(CM4)烷基或(C^4)链烯基；WO02/06268或JP-14316985中公开的化合物，例如式VII化合物或其可药用盐或酯其中每个R和R2独立地是H或^J^保护基；R3是氢或羟基保护基；R4是(Cw)烷基；n是1-6的整数；X是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH2-的基团(其中D是)、具有式-CH(OH)-的基团、O、S或N;芳基或被三个选自下文定义的基团a取代的芳基；Y是单键、Cwo亚烷基、被一至三个选自基团a和b的取代基取代的Cw。亚烷基、在碳链中间或末端具有O或S的Cwo亚烷基，或者在碳链中间或末端具有O或S的Cwo亚烷基，其被一至三个选自基团a和b的取代基取代；Rs是氢、环烷基、芳基、杂环、被一至三个选自基团a和b的基团取代的环烷基、被一至三个选自基团a和b的基团取代的芳基，或者被一至三个选自基团a和b的基团取代的杂环；并且每个R6和R7独立地是H或选自基团a的取代基；<基团a〉是卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、一-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级脂肪族酰基氨基、氰基和硝基；<基团b〉是环烷基、芳基、杂环，每个任选被至多三个选自基团a的取代基取代；M是当R5是氢时，Y是单键或是线性CM0亚烷基，例如(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)苯并[b瘗吩-6-基I-2-甲基丁当在式I化合物中时，碳链作为Ri是取代的，其优选被卣素、硝基、氨基、羟基或M取代。当碳链被任选取代的亚苯基间断，碳链优选是未取代的。当亚苯基部分是取代的时，其优选被卣素、硝基、"IL&、曱fL&、羟基或M取代。酰基可以是残基R-CO-，其中R是C，-6烷基、Cw环烷基、苯基或苯基-d-4烷基。优选的式I化合物是那些其中R是直链或支链，优选是具有13-20个碳原子的直链烷基，其任选被硝基、卤素、氨基、羟基或M取代的式I化合物，并且更优选那些其中R!是被直链或支链Cw4烷基链(任选被卤素取代)取代的苯基烷基并且烷基部分是任选被羟J^代的C^烷基的式I化合物。更优选的是，R，是在苯基上被直链或支链、优选直链<:6_14烷基链取代的苯基-C,-6烷基。Cs-"烷基链可以是邻位、间位或对位，优选在对位。优选每个R2至Rs是H。优选的式I化合物是2-tJ^2-十四烷基-l，3-丙二醇。特别优选的式I的S1P受体激动剂是游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基乙基)丙-l,3-二醇(下文称为化合物A)，例如盐酸盐，即FTY720,如下所优选的式II化合物是其中每个R2至Rs是H并且m是4的式II化合物，即游离形式或可药用盐形式(例如盐酸盐)的2-^^-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基乙基}丙-1，3-二醇(下文称为化合物B)，。优选的式IVa化合物是化合物A-磷酸盐(R2是H，R3是OH,X是O，Ria和Rib是OH)。优选的式V化合物是化合物B-磷酸盐(R！是CH2OH，R3是H,X是O，m是l，R2是磷酸盐并且R是2-[4-(l-氧代-5-苯基戊基)苯基I乙基)。当式I至VII化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，包括多种旋光异构体以及外消旋体、非对映异构体及其混合物。式I至VII化合物的可药用盐的实例包括与无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和石克酸盐，与有4^酸的盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，或者当适合时，与金属的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐，与胺、例如三乙胺的盐，以及与氨基二酸、例如赖氨酸的盐。本发明的化合物和盐包括水合物和溶剂化物形式。本发明组合物可以包含一种或多种SlP调节剂的盐和/或游离酸。本发明组合物优选包含占组合物总重量的0.01至20%重量、更优选(U至10%、例如0.5至5%重量的S1P受体调节剂。当药物胶嚢剂是单位剂型时，每个单位剂量可以适当地包含0.5至10mgSlP受体调节剂。用途本发明药物组合物单独或与其它活性剂組合用于治疗或预防病症，例如US5,604,229、WO97/24112、WO01/01978、US6,004,565、US6,274,629和JP-14316985中公开的，将其内容并入本文作为参考。本文所描述的组合物可以促进SIP调节剂通过血脑屏障并且进入脑的吸收和分布。特别的是，药物组合物用于a)治疗和预防器官或组织移植物糸夂斥反应，例如用于治疗心脏、肺、心-肺联合、肝、肾、胰、皮肤或角膜移植物的受体，并且预防移植物抗宿主病，例如有时骨髓移植后出现；特别是治疗急性或慢性同种异体移植物和异种移植物排斥反应或胰岛素生成细胞(例如胰岛细胞)的移植；37b)治疗和预防自身免疫疾病或炎性病症，例如多发性石更化、关节炎(例如类风湿性关节炎)、炎性肠病、肝炎等；c)治疗和预防病毒性心肌炎和由病毒性心肌炎引起的病毒疾病，包括肝炎和AIDS。在一个实施方案中，本发明涉及炎性病症的治疗。在一个实例中，本发明涉及用于控制和/或抑制肥大细胞活化和分泌的组合物，用于緩解炎性病症，例如在脑中，如在多发性硬化中。本发明还提供了保护多发性硬化个体对抗神经变性脑炎症的方法，该方法包括给所述个体施用本文描述的组合物、例如包含S1P激动剂或其它调节剂的组合物。本发明组合物以及由其制备的用于稀释的任何浓缩物和药物溶液可以以对抗疾病或病症的治疗有效量施用，所述的疾病或病症可以通过施用S1P受体调节剂治疗。给施用者的S1P受体调节剂或其可药用盐的确切量可以在很大范围内变化。剂量可以取决于特别的化合物、施用途径、施用速率、所用的特别浓缩物或药物溶液的强度、所治疗的疾病或病症的性质以及患者的性别、年龄和体重。剂量还可以取决于任何可能伴随浓缩物或药物制剂的施用的副作用的存在、性质和程度。典型的是，将剂量为0.5至5mg的S1P受体调节剂、例如化合物A施用于儿童。本发明组合物和用于稀释的任何浓缩物以及各自的药物溶液可以与其它免疫抑制剂、类固醇(例如泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、氢化可的松等)或非甾体抗炎药组合应用。活性剂的组合施用可以是同时的或连续的，任何一种活性剂先施用。组合治疗的活性剂的剂量可以取决于每种活性药剂的功效和作用位点，以及用于组合治疗的药物之间的协同作用。现将本发明用以下特别的实施例来描述。实施例1将微粉化的化合物2-M-2-[2-(4-辛基苯基)乙基I丙-l，3-二醇，盐酸盐(FTY720)与微晶纤维素剂、例如AvicelPH102筛分混合。然后将混合物在FrewittMGI仪器(KeyInternationalInc.USA)上用30目筛研磨。将硬脂酸镁用20目筛筛分并且与FTY720/纤维素混合物混合。将交联羧甲基纤维素混合，以产生产物組合物。通过直接压制获得的6mm圆形、80mg片剂片芯的实施例如下所示成分mg/剂量FTY720HC11.40微晶纤维素，例如AvicelPH10273.80硬脂酸镁0.80交联羧甲基纤维素4.00可选择的是，片芯片剂组合物可以在压片机上用7mm冲模压制，以形成120mg片剂，其实施例可以是成分mg/剂量FTY720HC11.40甘露醇M200116.20硬脂酸镁2.401mg游离形式的FTY720相当于1.12mgFTY720HC1盐。实施例2在进一步的实施例中，重复实施例1的方法，除了将硬脂酸镁用Cutina⑧(氬化蓖麻油)代替。实施例3在进一步的实施例中，如实施例l和2中描述的制备片剂，除了在每种情况下将FTY720用2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基1乙基}丙-1，3-二醇盐酸盐代替。实施例4至7制备包含以下成分(以mg计)的片剂:实施例4实施例5实施例6实施例7FTY7201111D-甘露醇62.362.362.062.0樣醇*26.7(5.4)26.7(5.4)26.626.6甲基纤维素--0.40.4孩史晶纤维素24.0—24.0-低取代的羟丙基纤维素-24.0-24.0氢化油6.06.06.06.0总计120.0120.0120.0120.0*括号中所示的;Mt醇的量用作粘合剂。将FTY720、D-甘露醇和木糖醇放入流化床制粒机(MP-Olmodel,Powrex)中，混合5分钟，并且在粘合剂溶液喷雾下制粒，随后干燥直至排气温度达到40'C。制粒条件如下所示。将干燥的粉末通过24目筛，加入到特别量的填克剂和润滑剂中，并且在混合机(TubularMixer，WAB)中混合3分钟，以制备用于压制的粉末。将产生的粉末通过压片机(Clea叩resscorrect12HUK，KikushuiSeisakusho)压制，应用7mmi.d.x7.5mmR的冲，压力为9800N。项目设置加入量1170g进气体积501113/分钟进气温度75°C喷雾溶液的流速15mL/分钟喷雾空气压力15N/cm2喷雾空气体积30L/分钟粘合剂溶液的体积351mL实施例8粉末包衣组合物的实施例将组分在高剪切力下预混合，然后通过在高剪切力下与水混合进行湿法制粒。将制粒混合物在流化床干;^bL中干燥，以将含湿量降低至小于3%重量将干燥的颗粒研磨并且微粉化为粉末。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例9:粉末包衣组合物的实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例10:液体包衣组合物(水^t体)的实施例在熔融或干燥状态时，将能量传递至片芯表面，以将粉末熔融或将液体干燥并且在片芯暴露的表面上提供均匀的包衣。能量是通过优选在红外区集中辐射来提供的；能量动力需求将主要通过包衣物质来确定。熔融或干燥后，将包衣放置，应用吹风机冷却。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例10才艮据本发明，用于快速崩解的7mm圆形、127mg片剂的实施例:FTY720HC10,56可直接压制的甘露醇，例如ParteckM20082.54硅酸铞36.00硬脂酸镁O.卯交联聚维酮7.00片剂可以通过已知方法制备。例如，片剂可以通过将所有成分混合并且进一步压制成片剂和/或制粒和/或孩i粉化并且进一步将颗粒压制成片剂来制备。实施例11制备快速崩解制剂，其包含明胶(3%)、作为结构形成剂的甘露醇(1-5%)、^"^木剂、矫味剂。将明胶和甘露醇加入至水中并且加热至40。C以溶解。将明^/甘露醇溶液冷却至23。C并且与活性成分、例如S1P激动剂或其它调节剂混合。总的固体含量小于50%。将混悬液先冷却至15。C,以防止混悬液在冻干开始前沉降(包衣的或未包衣的)。实施例12如实施例ll，除了将甘露醇用山梨醇代替。实施例13将微粉化的化合物2-#^-2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙-1，3-二醇，盐酸盐(FTY720)与微晶纤维素剂、例如AvicelPH102筛分混合。然后将混合物在FrewittMGI仪器(KeyInternationalInc.USA)上用30目筛研磨。将硬脂酸镁用20目筛筛分并且与FTY720/纤维素混合物混合。将交联羧甲基纤维素混合，以产生产物组合物。通过直接压制获得的6mm圆形、80mg片剂片芯的实施例如下所示成分mg/剂量FTY720HC11.40;敞晶纤维素，例如AvicelPH10273.80硬脂酸镁0.80交联羧甲基纤维素4.00实施例14将微粉化的化合物A,例如2-#^-2-[2-(4-辛基苯基)乙基l丙-l,3-二醇，盐酸盐(FTY720)筛分并且将116,7g筛分的化合物与9683.3g微晶纤维素剂混合。然后将混合物在FrewittMGI仪器(KeyInternationalInc.USA)上用30目筛研磨。将硬脂酸镁用20目筛筛分并且将200g筛分的化合物与FTY720混合物混合，以产生产物组合物。然后将产物组合物在压片机上应用7mm冲模压制，以形成120mg的片剂，每片包含化合物A，例如FTY720叭1.4mg孩史晶纤维素，例如AvicdPH102116.2mg硬脂酸镁2.4mg总计120mg*1mg游离形式的化合物A相当于1.12mgFTY720。实施例15在进一步的实施例中，重复实施例14的方法，除了将硬脂酸镁用Cutina⑧(氢化蓖麻油)代替。实施例16将化合物A(例如FTY720)和微晶纤维素(例如AvicelPH102)分别用18目筛筛分。将1.9g筛分的FTY720与40g筛分的微晶纤维素剂在32rpm搅拌器中混合120转。然后将FTY720混合物经35目筛筛分。将筛分的FTY720混合物与另外340.1g微晶纤维素(例如AvicelPH102)和12g羟丙基纤维素一起加入至制粒机中。将混合物混合3分钟。然后以100mL/分4^的速率加入水并且将混合物制粒2分钟。将颗粒转移至盘式干燥器中并且在5(TC下干燥150分钟。然后将混合物在FrewittMGI仪器中应用35目筛研磨。将硬脂酸镁筛分并且将6g筛分的混合物以32rpm与FTY^O混合物混合卯转，以产生产物组合物，其显示出S1P受体激动剂基本上均匀分布在混合物中的微晶纤维素(例如AvicelPH102)中。然后将产物组合物在H&K400包嚢仪器上填充入3号硬明胶壳中每个胶嚢中加入120mg产物组合物。因此，每个胶嚢包含FTY720*微晶纤维素0.56mg114.04mg3.6mg1.8mg120mg:复实施例16的方法，除了将硬脂酸镁用羟丙基纤维素硬脂酸镁总计实施例17在进一步的实施例中，JCutina⑧(氬化蓖麻油)代替。实施例18在进一步的实施例中，重复实施例16的方法，除了将羟丙基纤维素用羟丙基甲基纤维素代替。实施例19将微粉化的化合物A(例如FTY720)用425(40目)筛筛分。将58.35g篩分的化合物与4841.65g微晶纤维素(例如AvicelPH102)在25LBohlebin混合器中混合240混合转。然后将混合物在FrewittMGI仪器中应用425nm筛研磨，并且将研磨的混合物再混合一次。将硬脂酸镁筛分并且将100g筛分的化合物与FTY720混合物混合，以产生产物组合物，其显示出S1P受体激动剂基本上均匀分布在混合物中。然后将产物组合物在H&K400包嚢仪器上填充入3号硬明胶壳中。每个胶嚢中加入120mg产物组合物。因此，每个胶嚢包含FTY720*摆i晶纤维素硬脂酸镁1.4mg116,2mg2.4mg120mg实施例20和21在进一步的实施例中，如实施例19中描述的制备胶嚢剂，除了每个胶嚢包含如下量的每种组分"十44微晶纤维素硬脂酸镁总计FTY720*实施例202.8mg114.8mg2.4mg120mg实施例215.6mg112mg2.4mg120mg实施例22至24在进一步的实施例中，如实施例19至21中描述的制备胶嚢剂，除了在每种情况下将硬脂酸镁用Cutina⑧(氢化蓖麻油)代替。实施例25至35在进一步的实施例中，如实施例13至23中描述的制备胶嚢剂或片剂，除了在每种情况下将FTY720用2-#^-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙-1，3-二醇盐酸盐代替。实施例36至38制备包含如下成分的药物组合物将FTY720和等于FTY720两倍重量比例的微晶纤维素(例如AvicelPH102)在MicrospeedMixerMS-5型(Palmer，USA)中以1200rpm混合2分钟。将剩余量的微晶纤维素加入至混合物中并且再混合2分钟。从漏斗中添加80或60毫升5%的甲基纤维素SM-25溶液并且在相同条件下制粒。应用RG-5型挤压机将混合物从0.4mm孔径的筛中挤出。将挤出的物质在65。C下通过流化床制粒机STREAI型(Patheon，Canada)千燥，然后通过24目篩筛分。将通过60目篩的细颗粒除去。将获得的细颗粒通过Zuma胶嚢填充机(IOOmg/胶嚢)填充入胶嚢中。实施例39FTY720*微晶纤维素甲基纤维素SM-25总计实施例365g实施例3710g986g1000g实施例38100g897g3g1000g991g1000g通过湿法制粒可获得的包含1.25mgFTY720的片剂制剂的实施例。用于湿法制粒的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>将微晶纤维素与FTY720和HPMC的水溶液湿法制粒。干燥后，将混合物筛分并且与甘露醇、二氧化硅、交联羧甲基纤维素和硬脂酸镁混合，并且压制成100mg的6mm圆形片剂。可选择的是，该制剂可以在不存在糖醇(例如甘露醇)时制备，应用微晶纤维素代替<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>实施例40包含FTY720的包衣组合物的实施例。用于包衣小球、微型片剂和小片的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>聚合物HPMC还可以用例如HPC或其它相当的聚合物代替。FTY720包衣可以用例如保护包衣(例如HPMC)分离和/或用外包衣(例如HPMC)覆盖而应用于活性或安慰剂小球、微型片剂或小片。该剂型可以填充入胶嚢(例如HPMC或HGC)或条形包装中，并且因此在一定意义上制备不同剂量强度或组合产品是可能的。权利要求1.包含S1P受体调节剂的口服药物组合物，其中组合物包含包衣，所述的包衣包含(a)一种或多种聚合物树脂(b)一种或多种金属氧化物。2.权利要求l的组合物，其中一种或多种聚合物树脂包括曱基丙烯酸共聚物。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中一种或多种聚合物树脂包括纤维素。4.前述权利要求中任意一项的组合物，其进一步包含；(c)聚乙二醇或糖醇。5.前述权利要求中任意一项的组合物，其进一步包含；(d)胶态二氧化硅。6.前述权利要求中任意一项的组合物，其包含35至50。/ow/w量的甲基丙烯酸铵共聚物。7.前述权利要求中任意一项的组合物，其包含25至45%w/w量的幾丙基纤维素。8.前述权利要求中任意一项的组合物，其中一种或多种金属氧化物以15至25%w/w的量存在。9.前述权利要求中任意一项的组合物，其包含12.5至17.5%w/w量的二氧化钛。10.前述权利要求中任意一项的组合物，其包含2.5至7.5n/。w/w量的铝色淀。11.前述权利要求中任意一项的组合物，其包含0.01至10。/ow/w量的聚乙二醇。12.前^i又利要求中任意一项的组合物，其包含0.01至l%w/w量的胶态二氧化硅。13.前述权利要求中任意一项的组合物，其中包衣包含成分组成(。/。w/w)曱基丙烯酸铵共聚物，例如EudragitRS46.5羟丙基纤维素，例如KluceI28.0二氧化钛15.0铝色淀5.0聚乙二醇60005.0胶态二氧化硅，例如Aerosi12000.514.权利要求1至12中任意一项的組合物，其中包衣包含成分组成("/oW/w)曱基丙烯酸铵共聚物，例如EudragitRS39.75羟丙基纤维素，例如Klucel39.75二氧化钛15.0铝色淀5.0胶态二氧/f匕珪，例如Aerosil0.515.权利要求l的组合物，其包含液体包衣，所述的包衣包含(a)羟丙基曱基纤维素(b)甘油(c)金属氧化物。16.权利要求15的组合物，其中羟丙基甲基纤维素以60至80%w/w的量存在。17.权利要求15或16的组合物，其中甘油以4至10%w/w的量存在。18.权利要求15至17中任意一项的组合物，其中金属氧化物以15至30%w/w的量存在。19.权利要求15至18中任意一项的组合物，其中金属氧化物是氧化铁黄。20.权利要求15至19中任意一项的组合物，其中包衣包含<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>21.快速崩解固体药物组合物，该药物组合物包含(a)S1P受体调节剂(b)碱土金属硅酸盐其中硅酸盐:崩解剂的比例是2:1至10:1。22.权利要求21的组合物，其中比例是3:1至7:1。23.权利要求22的组合物，其中比例是5丄24.权利要求21至23的组合物，其中崩解剂选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素。25.权利要求21至24中任意一项的组合物，其中崩解时间小于60秒。26.快速崩解药物组合物，该药物组合物包含S1P受体调节剂的冻干剂型。27.权利要求26的组合物，其还包含一种或多种明胶、甘露醇、山梨醇、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、麦芽糖糊精合剂、玉米糖浆固体、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚电解质皿A硫酸软骨素、纤维素、淀粉衍生物、支链淀粉、甘氨酸、多库酯钠、PVC、HPC-SL、甘露醇和甘油、黄原^/角叉茱^/阿拉伯^/瓜尔^/黄蓍胶、甘露醇、聚山梨酯60、十二烷基硫酸钠、脂肪酸、胆汁盐、甲基羟基苯甲酸钠、丙基羟基苯曱酸钠、粘度增强剂、矫味剂、餘朱剂。28.权利要求26或权利要求27的组合物，其中崩解时间小于10秒。29.适合口服施用的固体药物组合物，该药物组合物包含(a)SlP受体调节剂；和(b)微晶纤维素不含糖醇。30.权利要求29的组合物，其包含卯至99.5%重量的微晶纤维素。31.权利要求29或权利要求30的组合物，其中微晶纤维素包括Avice瞎。32.药物组合物，该药物组合物包含包衣，所述的包衣包含S1P受体调节剂。33.权利要求32的组合物，其中组合物包含用所述的包衣包衣的片芯。34.权利要求"的组合物，其中片芯包括颗粒、小球、片剂或微型片剂。35.权利要求33或权利要求34的组合物，其中片芯包含S1P受体调节剂。36.权利要求32至35中任意一项的组合物，其中包衣进一步包含聚合物。37.权利要求36的组合物，其中聚合物包括纤维素。38.权利要求37的组合物，其中聚合物包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素。39.权利要求32至38中任意一项的组合物，其包含乙醇和丙酮中的一种或两种.40.权利要求32至39中任意一项的组合物，其中包衣包含<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>41.权利要求32至40中任意一项的组合物，其中组合物包含一种或多种另外的包衣。42.前述权利要求中任意一项的组合物，其是颗粒形式。43.权利要求1至41中任意一项的组合物，其是片剂形式。44.权利要求1至41中任意一项的组合物，其;Oi嚢剂形式。45.前述权利要求中任意一项的组合物，其进一步包含润滑剂。46.权利要求45的组合物，其中润滑剂包括硬脂酸镁。47.权利要求45或权利要求46的组合物，其包含1.5至2.5%重量的润滑剂。48.前述权利要求中任意一项的组合物，其包含纤维素，所述的纤维素选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素。49.权利要求29的组合物，其是硬明皿嚢剂形式，包含S1P受体调节剂和孩i晶纤维素，不含糖醇。50.前述权利要求中任意一项的组合物，其包含0.5至5%重量的S1P受体调节剂。51.前述权利要求中任意一项的组合物，其中S1P受体调节剂是S1P受体激动剂。52.权利要求51的组合物，其中S1P受体激动剂包括2-#^-2-[2-(4-辛基苯基)乙基l丙-l，3-二醇或2-氨基-2-{2-4-(1-氧代-5-苯基戊基)-苯基乙基}丙-1，3-二醇或其可药用盐。53.治疗需要免疫抑制的个体的方法，该方法包括给个体施用任意前述权利要求的组合物。54.权利要求1至52中任意一项的组合物在制备用于预防或治疗器官或组织移植物排斥反应或者用于预防或治疗炎性或自身免疫疾病的药物中的用途。55.权利要求1至52中任意一项的组合物在预防或治疗器官或组织移植物排斥反应或者用于预防或治疗炎性或自身免疫疾病中的用途。56.保护多发性硬化个体对抗神经变性脑炎症的方法，该方法包括给所述个体施用权利要求1至52中任意一项的组合物。57.制备用于口服施用的包衣的药物片剂的方法，该方法包括(a)制备包含S1P受体调节剂的片芯片剂；和(b)应用冲又利要求1至20中任意一项定义的包衣。58.制备药物组合物的方法，该方法包括(a)将S1P受体调节剂的冻干剂型与结构形成剂混合；(b)制备水混悬液，其中水混悬液包含小于50%的固体；和(c)任选进一步进行冻干步骤。59.制备权利要求29的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤:(a)将S1P受体调节剂与微晶纤维素、例如Avice魄混合；(b)将(a)中获得的混合物研磨；和(c)将(b)中获得的研磨的混合物与润滑剂混合。60.制备权利要求32的药物组合物的方法，该方法包括(a)制备片芯組合物；(b)用包含S1P受体调节剂的包衣包衣片芯。全文摘要本发明提供了包含S1P受体调节剂、例如S1P激动剂的多种药物组合物。一方面，本发明提供了具有包衣的药物组合物。在其它方面，本发明提供了快速崩解组合物。在进一步的方面，本发明提供了不含糖醇的药物组合物。另一方面，本发明提供了包含包衣的药物组合物，所述的包衣包含S1P受体调节剂。文档编号A61K9/48GK101516345SQ200780035388公开日2009年8月26日申请日期2007年9月25日优先权日2006年9月26日发明者B·卡雷尼奥-戈麦斯,C·吕埃格尔,J·拜尔,M·安布尔,S·瓦拉达申请人:诺瓦提斯公司