专利名称：：十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶的抑制剂的制作方法十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶的抑制剂相关申请本申请要求2006年7月提交的美国临时专利申请60/820,368的优先权，此申请以其全部内容、包括通式和实例在此明确地并入本文。本申请与2006年7月26日提交的美国临时专利申请60/820,367有关，此申请以其全部内容、包括通式和实例在此明确地并入本文作为参考。
背景技术：
：异戊烯转移酶是脂质、肽聚糖和糖蛋白生物合成中重要的酶。这些酶作用于具有五-碳类异戊二烯底物的分子。异戊烯转移酶根据它们是否在异型异i烯转移酶催化反式-;戊烯:'，z-型异戊烯转移酶催化顺式-异戊烯化。细菌十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(Undecaprenylpyrophosphatesynthase,UPPS),也称为十一异戊二烯二磷酸酯合成酶，是一种z-型异戊烯转移酶，其催化8分子异戊二烯基焦磷酸(IPP)与反式，反式-法尼焦磷酸(FPP)的连续缩合，产生称为十一异戊二烯焦磷酸酯的55-碳分子。十一异戊二烯焦磷酸酯从合酶中释放，且去磷酸化而形成i"一异戊二烯磷酸酯，其在细菌细胞壁和脂多糖生物合成中作为必需的碳水化合物和脂质载体。不断出现的对当前使用的抗菌剂的耐受性已经产生了对通过不同机制起作用的抗生素的急迫需求。十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶在细菌中无处不在，在细胞壁生物合成通路中发挥着必需和关键的作用。因此，十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶对于细胞存活是必需的，为抗菌药物开发提供了一种有效和未开发的分子靶点。发明概述本发明涉及抑制UPPS活性的化合物、这些化合物用于治疗细菌性疾病的用途、包含这些化合物的药物组合物，以及鉴别这些化合物的方法。相应地，本发明一方面至少部分涉及式vn化合物X选自NRX、CRA和O;R选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa,其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被月旨肪族基团、碳环基团或杂环基团取代)；R,和Rx独立地选自H、—M,、-M厂M2、-乙誦1\12和國]^1画乙-]^2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；Mj和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、画CR凡画、-S画、-S(O)-、-C(O)-、隱NHC(O)-、画C(O)NH-、NHC(0)CH20-、-S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、_CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、节基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；其中54R3选自—G,、-GrG2、-￥-02和《1画￥画02;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自0-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(0)-、-C(0)-、-NHC(0)-、-C(0)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-、-CH(OH)画、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH>、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。应当指出，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应地可以理解为，由此不对称所产生的异构体(例如所有对映体和非对映体)均包括在本发明范围内，除非另有说明。此类异构体可以通过经典分离技术以及通过立体化学控制合成而以基本纯的形式获得。即，除非另有说明，任何手性碳中心可以为(R)-或(S)-立体化学。此外，烯烃可酌情包括E-或Z-几何构型。另外，本领域技术人员将会理解，所绘的化学结构可以代表多种可能的互变异构体，本发明还包括这些互变异构体。相应地，本发明的另一实施方案是基本纯的单一立体异构体或者例如预先设定在特定量的范围内的立体异构体的混合物此外，应当理解，本发明化合物包括满足本领域技术人员已知的化合价要求的化合物。另外，本发明化合物包括稳定的化合物以及可以被修饰例如化学修饰或者通过适宜的配制以变得稳定的那些化合物。在某些实施方案中，该稳定性由足以容许施用至和/或治疗对象的时间期限支配。此外，本发明化合物进一步包括被修饰以调节所述化合物的至少一种化学或物理性质的下文所述化合物的衍生物。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子，或者添加含杂原子的取代基(例如被选自羟基、烷氧基、杂环和酰基基团的取代1^代)，由此增强了所述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。例如，取代的烷基部分的具体的实施方案可以是-CH;jOH或-CH20CH3。另一方面，本发明涉及式VIII化合物RK2a(vi印其中X选自NRx和O;R不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa,其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；R2a不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、CN、C02Ra，-C(0)Ra，-CORa，C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个RJ虫立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R!可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；或R2和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；R,、R2和Rx独立地选自H、—M，、M广M2、Z-M2和-M广Z國M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自—O-、-NH-、画CRJRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)画、画NHC(O)-、-C(O)NH-、56-NHC(0)CH20-、—S(0)2-、画CH(OH)画、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、■CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、画CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个RJ虫立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自一G,、-GrG"國Y-G2和國G广Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自-O画、-NH-、-CRyRy-、-S-、誦S(O)画、-C(O)-、-NHC(O)画、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2画、-CH(OH)-、CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、千基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)。另一方面，本发明涉及式IX化合物R选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯千基、曱酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3,3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、其中烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,和Rx独立地选自H、节基、吡咬基、四氩吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸卡基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、丙氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-l-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选净皮甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R2选自H、苯基、卡基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自—G，、-G广Gz、-￥國02和-01-￥-02;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡淀-2-酮基、双环4.2.0辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-丐1哚-6-基、吲峻-5-基、苯并[2，l，31噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-U，3，4瘗二唑基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基、嗯唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、派嗪基、1H-[1，2，4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、曱基和國(CH2)2画OH;且Y选自-O-、-NH-、-CRyRy國、-S-、-S(O)-、國C(O)-、國NHC(O)-、-C(O輝-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。本发明另外的实施方案涉及式X化合物(X)其中X选自NRX、CR凡和O;R2和R2a不存在或独立地选自H、苄基、吡梵基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3,3-二曱基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、囟素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R2和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选,皮取代；或R和R2不存在；R,、R和每个Rx独立地选自H、千基、吡《^基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选祐:取代；或R和Rz不存在；R3选自國G、G广G2、-￥-62和^广￥-02;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧啶基、N-59吗淋代、呋喃基、噻汾基、吡咯基、N-lH-吡夂-2-酮基、双环[4.2.0辛-1,3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡溱1，2，3j噻二唑基、3-异悉唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-丐|咪-6-基、吲喳-5-基、苯并[2，l，3蓬二唑-5-基、环庚基、异丙基-l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、嗯唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、派嚷基、1H-[1，2,4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对画甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、雍基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(CH2)2画OH;Y选自—O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、画NHC(O)國、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(OV和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。本发明另一方面涉及式XI化合物其中R,、R和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯苄基、曱酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙lt^取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G。画G广G"Y画G2和-G广Y-G2;G，和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环〖4.2.0辛-1,3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡噪、[1，2，3噻二唑基、基、5-吲哚基、2,3-二氢-巧|哚-6-基、吲唑-5-基、苯并2，l，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基、嗯唑基、哌咬基、lH-咪唑基、吡咯烷基、哌溱基、1H-[1，2，4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸曱酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙晞基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-NHC(0)OC(CH3)3、C(0)CH3、-CH2C02H、曱基和-(CH2)2-OH;Y选自O画、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。再另一方面，本发明涉及式XII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>R选自H、烷基、卤素、CN、C02Ra和CONRJRa,其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R可以一起形成取代或未取代的其中螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,选自H、苯基、节基、乙基、甲基、异丁基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪伊l基、环己基曱基、苯乙基、对-氯节基、曱酸千基酯、丙酸叔丁基酯；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被节基取代；R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基；R3选自-G"画G广G2、Y-G2和G广Y-G2;G,和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、嗯唑基、吡咬基、哌咬基、哌溱基、N-吗啉代、1H-吡唑基、苯基、lH-l，2，4j三唑基、lH-咪唑基和嘧免基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱氧基、乙基、甲基、CF3、氰基、苄基、苯基、对-甲氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、NHC(0)OC(CH3)3、(CH2)2-OH和-S(0)2CH3;Y选自-0-、画NH画、-CRyRy画、-S-、-S(0)-、-C(0)國、-NHC(0)漏、-C(0)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意組合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R、选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。在再另外的方面，本发明涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用下式化合物R画Q广T其中R是官能化部分；Q，是单环羟基二羰基部分；且T是尾端部分；由此在对象中治疗细菌性疾病。示例性的化合物包括但不限于式1-XU化62合物。在另一个实施方案中，本发明是治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效和选择性的十一异戊二烯基焦鳞酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。本发明另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用选择性UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。本发明再另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。本发明另一实施方案是抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的(bacteriumcompromised)对象施用活性增强的UPPS抑制剂，由此在该对象中抑制UPPS。本发明另外的实施方案涉及选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏^^抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂的步骤，其中该UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001,例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，由此在该对象中选择性抑制UPPS。在另一实施方案中，本发明涉及治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的(enabled)细菌相关的疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗该对细菌缺乏抵抗力的对象。本发明另外的实施方案涉及抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制UPPS。另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的载体。63在再另一方面，本发明涉及带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的本发明化合物的容器，例如有效和/或选择性UPPS抑制剂；和使用该化合物治疗细菌性疾病的说明书。本发明另一方面涉及鉴别活性增强的UPPS抑制剂的方法，包括筛选候选药物的阈值活性；确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；分析所述所选择候选药物以确保增强的选择性或效能；确定所述所选候选药物具有UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02,例如小于或等于约0.01,例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001,或者该所选候选药物对UPPS的IC59小于或等于约2.0nM,例如小于或等于约l.OnM，例如小于或等于约0.5nM，例如小于或等于约0.1pM，例如小于或等于约0.05pM,例如小于或等于约O.OljiM,例如小于或等于约0.005|nM;以及鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。发明详述本发明提供的化合物是UPPS抑制剂。在具体的实施方案中，本发明化合物是选择性和/或有效UPPS抑制剂。此外，本发明还提供包括这些化合物的药物组合物，以及4吏用这些化合物治疗细菌性疾病例如细菌感染的方法。定义为方便起见，将在本说明书全文中使用的一些术语的定义汇总如下术语"脂肪族基团"包括特征为直链或支链的有机部分，通常具有1至22个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子。在复杂的结构中，所述链可以是分支、桥接或交联的。脂肪族基团包括烷基基团、链烯基基团、炔基基团和其任意組合。如用于本文的"烷基"基团包括饱和烃，具有一个或多个碳原子，例如1至22个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子，包括直链烷基基团(例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、环烷基基团(或者"环烷基"或"脂环族的")(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)、支链烷基基团(异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基等)和烷基取代的烷基基团(例如烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团)。在某些实施方案中，直链或支链烷基基团可以在其骨架中具有30或更少的碳原子，例如，C广C30的直链或者C3-C3()的支链。在某些实施方案中，直链或支链烷基基团可以在其骨架中具有20或更少的碳原子，例如，CVC20的直链或者C3-C2。的支链，在更具体的实施方案中有18个或更少的碳原子。类似地，在某些实施方案中，环烷基基团在其环结构中具有3-10个碳原子，在更具体的实施方案中在其环结构中具有3-7个碳原子。术语"低级烷基，，是指在链中具有1至6个碳的烷基基团，以及是指在环结构中具有3至6个碳的环烷基基团。在某些实施方案中，烷基基团(例如直链、分支、环状和低级烷基基团)被取代。在具体的实施方案中，烷基基团被一个或多个卤素例如F取代。在特别的实施方案中，烷基基团是全氟化的，例如CF3。此外，与卤素取代基组合的烷基基团将理解为卣代烷基部分。相应地，为本文方便起见，对烷基部分的提及还可掺入卣代烷基部分，不论本文引用的具体实施方案是否通过明确引用囟代烷基部分而不同。除非碳数目另有说明，本文所用的在"低级脂肪族，，、"低级烷基，，、"低级链烯基"等中的"低级"表示此部分具有至少一个并且小于约8个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链低级烷基基团在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C,-C6的直链、CVC6的支链)，在具体的实施方案中，有4个或更少的碳原子。类似地，在某些实施方案中，环烷基基团在其环结构中具有3-8个碳原子；且在更具体的实施方案中，在其环结构中具有5或6个碳。在"d-C6烷基"中的术语"C广(V表示含有1至6个碳原子的烷基基团。此外，除非另有说明，术语烷基包括"未取代的烷基"和"取代的烷基"，后者是指具有替代该烃骨架上的一个或多个碳上的一个或多个氢的取代基的烷基基团。此类取代基可包括例如链烯基、炔基、卣素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基M氧基、芳基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基M羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基(phosphonato)、次膦酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基a^氨基、氨基曱酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、疏代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环、烷基芳基或芳香族(包括杂芳香族)基团。"芳基烷基"基团是被芳基基团取代的烷基基团(例如苯基曱基(即千基))。"烷基芳基"部分是被烷基基团取代的芳基基团(例如对甲基苯基(即对甲苯基))。术语"正烷基，，表示直链(即无分支的)未取代的烷基基团。"亚烷基"基团是相应烷基基团的二价类似物。亚烷基基团的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CHr)、亚丁基(画CH2CH2CH2CH2國)和l画甲基亚乙基(-CH(CBb)CH2-)。术语"链烯基"、"炔基"和"亚烯基"是指类似于烷基的不饱和脂肪族基团，但是它们分别含有至少一个双键或三碳碳键。亚烯基的实例包括亚乙烯基(-CHKTH-)、亚丙烯基(-CH-CHCH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CI^CHCH2-)和l-甲基亚乙烯基(-C(CH3)CH-)。适宜的链烯基和炔基基团包括具有2至约12个碳原子的基团，优选为2至约6个碳原子。术语"卣代烷基"描述含有一个或多个相同或不同的囟素取代基例如F或C1的烷基部分。特别地，术语"卣代烷基"包括包括一个卣素基团的烷基部分、全氟化的烷基部分以及此两个极端之间的任何水平的卣化。示例性的卣代烷基部分包括但不限于-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CF3、-CF2CF3、-CHFCF3、-CF2CF3、-CF2CF2H和-CF2CHF2。此外，卤代烷基基团可以是直链或支链的，并且可以任选被另外的取代基取代(即与卤素取66代基不同的取代基)。在具体的实施方案中，该囟代烷基是-CF3。术语"芳香族或芳香族基团"以及"芳基或芳基基团"包括含有一个或多个环的、不饱和和芳香族环状烃(例如节基或苯基)以及不饱和和芳香族杂环。芳基基团还可以是稠合或以键桥接的(例如联苯基)、与非芳族的脂环族或杂环而由此形成多环(例如四氢萘)。"亚芳基，，基团是芳基基团的二价类似物。术语"碳环或碳环基团"包括任何可能的饱和或不饱和封闭环烷基基团(或者"环烷基"或"脂环族"或"碳环，，基团)(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)，任何可能的C3-。2饱和或不饱和卣代封闭环烷基基团以及取代或未取代的芳香族基团，例如苯基。在某些实施方案中，该碳环基团是取代或未取代的C3-Cie碳环。术语"杂环基团"包括与碳环基团类似的封闭环结构，其中在该环中的一个或多个碳原子是与碳不同的元素，例如氮、碌u或氧(例如环状醚、内酯、内酰胺、azitidines)。杂环基团可以是饱和或不饱和的。杂环基团可以是面代的。此外，杂环基团(例如吡咯基、吡咬基、异全啉基、查啉基、嘌呤基和呋喃基)可以具有芳香族特征，在此情况下，它们可以称为"杂芳基，，或"杂芳香族"基团。在某些实施方案中，该杂环基团是取代或未取代的C3-C,。杂环。除非另有规定，碳环和杂环(包括杂芳基)基团还可以在一个或多个构成原子处4皮取代。杂芳香族或杂脂环族基团的实例可以具有1至3个分离的或稠合的环，每个环具有3至约8个成员，以及一个或多个N、O或S杂原子。一般来说，术语"杂原子，，包括不同于碳或氢的任何元素的原子，其优选实例包括氮、氧、硫和磷。杂环基团可以是饱和或不饱和的或者是芳香族的。杂环的实例包括但不限于吖t基；吖辛因基(azocinyl);苯并咪唑基；苯并呋喃基；苯并疏呋喃基(benzothiofuranyl);苯并噻吩基；苯并嗯唑基；苯并瘗唑基；苯并三唑基；苯并四唑基；苯并异噁唑基；苯并异噻唑基；苯并咪唑啉基；啼嗤基；4aH-啼峻基；呼啉基；色满基；色烯基；噌啉基;十氩会啉基；2H，6H-l,5，2-二噢噪基；二氢呋喃并2，3-bj四氬呋喃；呋喃基；呋咱基；咪唑烷基；咪唑啉基；咪唑基；1H-巧I唑基；indolenyl;二氩丐j哚基；吲溱基；吲咮基；3H-吲哚基；异苯并呋喃基；异色满基；异吲唑基；异二氢吲咮基；异吲味基；异奮啉基；异瘗哇基；异嗯喳基；亚曱二氧基苯基；吗啉基；萘咬基；八氢异喹啉基；魂、二唑基；1，2，3-嗯二唑基；1，2，4-嗯二唑基；1，2，5-嗯二喳基；1，3，4-噁二唑基；嗯喳烷基；噪、唑基；噁唑烷基；嘧咬基；菲淀基；菲咯啉基；汾噢基；吩噢嗪基；phenoxathiinyl;吩噁唤基；酞溱基；旅嚷基；哌咬基；哌咬酮基；4-哌啶酮基；胡椒基；蝶嚏基；嘌呤基；吡喃基；吡溱基；吡唑烷基；吡唑啉基；吡唑基；哒嗪基；吡，定并噪、唑；p比咬并咪峻；p比咬并漆峻；吡^^J^;吡t基；嘧t基；吡咯烷基；吡咯淋基；2H-吡咯基；吡咯基；喹唑啉基；唾啉基；4H-会唤基；喹喔啉基；奎宁环基；四氢呋喃基；四氢异会啉基；四氢唾啉基；四唑基；6H-l，2，5-噻二嗪基；1，2，3-噻二喳基；1,2，4-噻二唑基；1，2，5-嚷二唑基；1，3，4-噻二唑基；噻蒽基；噻峻基；噻吩基；噻吩并噻唑基；噻吩并嗯唑基；鐾吩并咪唑基；瘗吩基；三漆基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；1,2，5-三唑基；1，3,4-三唑基；和站叱基。优选的杂环包括但不限于吡M;呋喃基；蓬吩基；吡咯基；吡唑基；吡咯烷基；咪唑基；吲哚基；苯并咪唑基；1H-吲唑基；噁唑烷基；苯并三唑基；苯并异噁唑基；羟吲味基；苯并嗯唑啉基；和isatinoyl基团。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。常见的烃芳基基团是具有一个环的苯基基团。两环烃芳基基团包括萘基、茚基、苯并环辛烯基(benzocyclooctenyl)、苯并环庚烯基(benzocycloh印tenyl)、并环戊二烯基和奠基基团，以及其部分氢化的类似物如茚满基和四氢萘基。示例性的三环烃芳基基团包括acephthylenyl、芴基、phenalenyl、菲基和蒽基基团。芳基基团还包括杂单环芳基基团，即单环杂芳基基团，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪哇基、吡唑基、吡"!^基、吡唤基、嘧梵基和哒溱基基团；和其氧化的类似物例如吡啶酮基、嗯唑酮基、吡唑酮基、异噁唑酮基和瘗唑酮基基团。相应的氬化(即非-芳香族的)杂单环基团包括吡68咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唆啉基、吡唑烷基、吡峻啉基、哌^和哌啶子基、哌溱基、及吗啉代和吗啉基基团。芳基基团还包括稠合的二环杂芳基如吲咪基、异吲哚基、吲溱基、-引唑基、会啉基、异喹啉基、酞"秦基、喹喔啉基、全喳啉基、噌啉基、色烯基、异色烯基、苯并噻汾基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、会溱基、异奮诺酮基、会诺酮基、萘^S和蝶^基团，以及部分氢化的类似物例如色满基、异色满基、二氢吲咪基、异二氢吲哚基和四氢吲哚基基团。芳基基团还包括稠合的三环基团例如phenoxathiinyl、咔唑基、菲>^基、吖淀基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩溱基、呤瘗溱基、酚嗯溱基和二苯并呋喃基基团。一些典型的芳基基团包括取代或未取代的5-和6-元单环基团。另一方面，各Ar基团可以选自取代或未取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡梵基、吡溱基、峻唤基和嘧咬基基团。其它实例包括取代或未取代的苯基、l-萘基、2-萘基、联苯基、l-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、p比嗓基、2-嗯唑基、4-嗯唑基、5-噁唑基、3-异嗯唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻哇基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-p比咬基、3-p比咬基、4-吡咬基、2-嘧梵基、4-嘧咬基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、l-异会啉基、5-异会啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-壹啉基和6-壹啉基基团。如用于本文的术语"胺"或"氨基"是指未取代或取代的式-NRaRb的部分，其中各Ra和Rb各自独立地是氢、烷基、芳基或杂环基，或者各Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成在该环中具有3至8个原子的环状部分。因此，术语氨基包括环状氨基部分例如哌梵基或吡咯烷基基团，除非另有说明。因此，如用于本文的术语"烷基氨基"表示其中连接有氨基基团的烷基基团。适合的烷基M基团包括具有1至约12个碳原子的基团，例如1至约6个碳原子。术语氨基包括其中氮原子共价结合到至少一69个碳原子或杂原子的化合物或部分。术语"二烷基氨基"包括其中氮原子结合到至少两个烷基基团的基团。术语"芳基氨基"和"二芳基氨基，，分别包括其中氮原子结合到至少一个或两个芳基基团的基团。术语"烷基芳基氨基"是指结合至少一个烷基基团和至少一个芳基基团的氨基基团。术语"烷氨基烷基"是指被烷基氨基基团取代的烷基、链烯基或炔基基团。术语"酰胺"或"氨基氛基"包括含有氮原子的化合物或部分，该氮原子结合到羰基或硫代羰基基团的碳。术语"氮杂烷基"是指烷基基团，其中一个或多个-CH2-单元被-N(R)-基团替代，其中R是氢或C,-Cr烷基。如果氮杂烷基基团包括两个或多个N(R)基团，任何两个N(R)基团被一个或多个碳原子分隔开。术语"烷^5危基"或"硫杂烷氧基"是指烷基基团，其具有连接其中的巯基基团。适合的烷基硫基基团包括具有1至约12个碳原子例如1至约6个碳原子的基团。术语"硫杂烷基"是指烷基基团，其中一个或多个-CHr单元被硫原子替代。如杲硫杂烷基基团包括两个或多个硫原子，任何两个>琉原子被一个或多个碳原子分隔开。如用于本文的术语"烷基氯基"表示其中连接有基团的烷基基团。如用于本文的术语"烷氧基"表示其中连接有氧原子的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括具有1至约12个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。烷氧基基团可以被例如以下基团取代链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基M羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基^J^t基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、氰基、M(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基M和烷基芳基M)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基M氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷J^克基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳族部分。卣素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲n^、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯曱氧基等，以及全卣代烷氧基基团。术语"氧杂烷基，，是指烷基基团，其中一个或多个-CH2-单元被氧原子替代。如果氧杂烷基基团包括两个或多个氧原子，任何两个氧原子被一个或多个碳原子分隔开。术语"酰基氨基"包括其中氨基部分结合到酰基基团的部分。例如，酰基氨基基团包括烷基羰基氨基、芳基羰基JU^、氨基甲酰基和脲基基团。术语"烷氧基烷基"、"烷基氨基烷基"和"硫烷氧基烷基"包括上文所述的烷基基团，其进一步包括氧、氮或硫原子代替一个或多个烃骨架碳。术语"羰基"或"氛基"包括含有与氧原子以双键连接的碳的化合物或部分。含有羰基的部分的实例包括醛类、酮类、羧酸类、酰胺类、酯类、酐类等。术语"醚"或"含醚的"包括含有连接到两个碳原子的氧原子的化合物或部分。例如醚或含醚基团包括"烷氧基烷基"，其是指被烷氧基基团取代的烷基、链烯基或炔基基团。术语"硝基"表示-N02;术语"卤原子"或"卤素"或"卤代"指-F、-Cl、-Br或-I;术语"硫醇，，、"硫代"或"巯基，，表示SH;且术语"羟基"表示-OH。术语"酰基"是指羰基基团，其通过它的碳原子连接到氢(即甲酰基)、脂肪族基团(例如乙酰基)、芳香族基团(例如苯甲酰基)等。术语"取代的酰基"包括这样的酰基基团，即其中在一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子被例如以下基团替代烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、M羰基、烷基氨基羰基、二烷基JU^羰基、烷基硫代a^、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次膦酸酯基、、氨基(包括烷基絲、二烷基M、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基絲)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、亚胺基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、71磺酸酯基、氨磺酖基、磺酰氨基、硝基、三氟曱基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳族部分。除非另有说明，本发明化合物的化学部分、包括上文讨论的那些基团，可以是"取代或未取代的"。在一些实施方案中，术语"取代的，，表示该部分具有位于该部分上的除氢以外的取代基(即在大多数情况下代替氬)，这使得该分子执行其期望的功能。在某些实施方案中，取代基的实例包括选自取代或未取代的脂肪族部分的部分。在具体的实施方案中，示例性的取代基包括但不限于直链或分支的烷基(例如CVC5)、环烷基(例如C3-C8)、烷氧基(例如d-C6)、硫烷基(例如CrC6)、链烯基(例如C2-C6)、炔基(例如C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基乙酰胺基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它此类酰基基团、杂芳基羰基和杂芳基基团，以及(CR，R")o-3NR，R"(例如國NH2)、(CR，R")o—3CN(例如-CN)、-N02、卤素(例如-F、-Cl、國Br或-I)、(CR，R，，)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR，R"V3CH(卤素)2、(CR，R")0_3CH2(卤素)、(CR，R")0-3CONR，R，，、(CR，R")0-3(CNH)NR，R，，、(CR，R")o-3S(0)wNR，R"、(CR,R，，)0-3CHO、(CR，R"V3O(CR，R")0-3H、(CR，R，，)o.3S(0)。-3R，(例如画S03H)、(CR，R"V30(CR，R"V3H(例如-CH20CH3和-OCHb)、(CR，R"V3S(CR，R")。—3H(例如-SH和画SCH;O、(CR，R")。30H(例如-OH)、(CR，R")o.3COR，、(CR，R")o-3(取代或未取代的苯基)、(CR，R"V3(C3-Q环烷基)、(CR，R，，V3C02R，(例如-C02H)和(CR，R"V30R，基团，其中R，和R，，各自独立地是氢、d-Cs烷基、QrCs链烯基、C2-C5炔基或芳基基团；或者任何天然存在的氨基酸的侧链。在另一实施方案中，取代基可以选自直链或分支的烷基(例如crc5)、环烷基(例如C3-C8)、烷氧基(例如d-C6)、硫烷基(例如CrC6)、链烯基(例如CVC6)、炔基(例如CrQ)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳基氧基(例如苯氧基)、芳基烷基(例如节基)、芳基氧基烷基(例如苯基氧基烷基)、芳基乙酰胺基、烷基芳基、杂芳基烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它此类酰基基团、杂芳基羰基或杂芳基基团、(CR，R"),NR，R"(例如-NH2)、(CR，R"VoCN(例如画CN)、N02、卤素(例如F、Cl、Br或1)、(CR，R，，V，oC(囟素)3(例如-CF3)、(CR，R，，),CH(卤素)2、(CR，R，，V10CH2(卤素)、(CR，R，，V,oCONR，R"、(CR，R，，)010(CNH)NR，R，，、(CR，R，V,oS(O)wNR，R"、(CR，R，，)詣CHO、(CR，R")0-10O(CR，R，，)0-10H、(CR,R，V10S(O)。.3R，(例如-S03H)、(CR，R，，),O(CR，R，，)輔H(例如-CH20CH3和-OCH3)、(CR，R，，)(MoS(CR，R")o3H(例如-SH和-SCH3)、(CR，R")(m。OH(例如-OH)、(CR，R，VioCOR，、(CR，R")(m。(取代或未取代的苯基)、(CR，R，，V1()(C3-C8环烷基)、(CR，R，V,。C02R，(例如-C02H)或者(CR，R")(MoOR，基团，或者任何天然存在的氨基酸的侧链；其中R，和R"各自独立地是氢、C「Cs烷基、C2-Cs链烯基、CrCs炔基或芳基基团，或者R，和R，，一起是亚苄基基团或-(CH2)20(CH2)2-基团。可以理解，"取代"或"被取代"包括隐含的条件，即此取代与取代的原子和取代基的容许化学价相符，并且该取代产生一种稳定的化合物，例如其不会自然经历转化例如通过重排作用、环化作用、消除作用等。如用于本文的术语"取代的"表示包括全部容许的有机化合物的取代基。在广义的方面，容许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、分支和未分支的、碳环和杂环状、芳香族和非芳族取代基。容许的取代基可以是一个或多个。应该进一步理解，本文描述的该取代基可以连接到在任何取向描述)。在一些实施方案中，"取代基"可以选自例如CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、羧酸甲酯、苯基、对曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、M、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基、-(CH2)2-OH、曱氧基、2-甲氧基-乙氧基、吡咯烷基、4-甲基哌溱基、派嚷基、H、烷基、卤素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(O)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中各Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环、叔丁酯、乙酮、甲基、乙基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁小酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙HJ^、丁H&和叔丁氧基。在某些实施方案中，该取代基可以选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa,其可任选,皮取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。发明化合物本发明化合物、例如式I-XII、其具体化合物(以及如本文所述的取代的衍生物)将落入本发明范围内，即无论它们的活性如何。相应地，本发明化合物包括但不限于下式化合物其中R是官能化部分；Q是羟基二羰基部分；且T是尾端部分。措辞"羟基二羰基部分"描述了本发明某些化合物的核心部分，即Q,其包括以下部分熟练技术人员将会理解，此类部分可包括由所述结构左侧环化的环系统的亚结构，例如包括但不限于含有此羟基二皿部分的单环的环、多环例如二环(例如稠合二环)的环。在具体的实施方案中，该羟基二羰基部分是含有此羟基二羰基部分的五或六元单环。在另一具体的的实施方案中，该羟基二羰基部分是含有此羟基二羰基部分的九-、十-或十一元二环。应R-Q-T74当理解，在本发明的一些实施方案中，该羟基二羰基部分可用作磷酸模拟物。措辞"官能化部分"描述了本发明某些化合物的一部分，其可用于将该羟基二M部分即该Q部分官能化，其包括容许本发明化合物执行其期望功能的取代基(例如包括螺型取代基)。例如，在本发明的某些实施方案中，该官能化部分是-M,、-M广M;!、-2-1\12和-1\11-Z-M2，其中M，和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；且Z是连接部分。在某些实施方案中，该官能化部分可以选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可4壬选4皮取代，其中各Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。措辞"尾端部分"描述了本发明某些化合物的一部分，其与该羟基二羰基部分连接，并且可用于占据UPP合酶的疏氷性裂缝，包括容许本发明化合物执行其期望功能的部分。示例性的尾端部分包括但不限于例如以下部分-G,、-G广Qj、-Y-G2和-G，陽Y-G2，其中G!和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y是连接部分。应当指出，该官能化部分和该尾端部分可以^d'务饰以调节本发明化合物的至少一种化学或物理性质。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基(例如被选自以下的取代基取代羟基、烷氧基、杂环和酰基基团)，这样，增强了所述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。在某些实施方案中，进行该修饰以调节一种或多种以下属性酸性、亲脂性、溶解度。此外，此调节可产生自取代基本身，即直接的作用；或者该调节可间接得自对该化合物总体的影响，例如通过构型变化。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基，这样，增强了R-QrT的一种或多种化学或物理性质。在具体的实施方案中，R或T被选自以下的取代基取代羟基、烷氧基、杂环和酰基基团。"连接部分"可含有l-8个原子，或者可以是键，用作尾端部分或官能化部分经其连接到本发明化合物的羟基二羰基部分的连接点，其中3个原子直接连接尾端部分至幾基二羰基部分。在某些实施方案中，该连接部分可包括但不限于取代或未取代的烷基(例如亚甲基链)、酰胺基团、酰基基团、杂原子或其组合。在特别的实施方案中，该连接部分可以是-O-、-NH國、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、隱C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、—S(0)2画、陽CH(OH)-、陽CH(OR》、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、CH(ORy)CH2和其任意组合，其中各Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。在一个实施方案中，本发明的化合物由下式表示R画Q广T其中R是官能化部分；Q,是单环羟基二羰基部分；且T是尾端部分。在特别的实施方案中，T选自-G,、-G广G:!、-￥-02和^1-￥-02,并且其中G,和G2独立地选自取代或未取代的、饱和或不饱和的杂环或碳环；且Y是连接部分。在另一实施方案中，R-Q-T由下式之一表示Rm國Q广T;其中Rm是被修饰以调节R-Q,-T的至少一种化学或物理性质的官能化部分；Tm是被修饰以调节R-Q,-T的至少一种化学或物理性质的尾端部分；且Q,定义如上文所述。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基，例如其中R或T被选自以下的取代基取代羟基、烷氧基、杂环和酰基基团，这样，增强了R-Q，-T的一种或多种化学或物理性质。A.式I化合物本发明另一实施方案涉及式I化合物:(I)其中X选自NRX、CRA和O;R选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；R!和Rx独立地选自H、—M，、-M^M"-Z-M2和-M广Z陽M2;或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-0-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(0)-、-C(0)-、画NHC(0)陽、-C(0)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2國、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；R3选自—G,、-G-G2、-￥-62和画01-￥-02;77G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自-O-、-NH画、-CRyRy-、-S-、-S(O)國、-C(O)画、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-、画CH(OH)-、-CH(OR》、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2誦及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。在某些实施方案中，G,是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、脂肪族基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(0)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、(CH2)2-ORg和-C曙RgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。在某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、画NRgC(O)Rg、-NRgC(0)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。B.式II化合物在一个实施方案中，本发明涉及式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>(II)其中r^rrr代表单键或双键；X选自NRX、CRA和O;R和R2a不存在或者独立地选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个RJ虫立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；或112和Rh—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；R,、R2和Rx独立地选自H、—M广M2、Z-M2和-MrZ-M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或Rz和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M，和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH國、-CRzRz-、-S-、隱S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、画C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2國、-CH(OH)隱、CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个RJ虫立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自一Gj、-G广G;j、隱Y-G2和-G,-Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自-0-、陽NH-、-CRyRy-、-S-、画S(0)画、画C(0)-、國NHC(0)-、画C(0)NH-、NHC(0)CH20-、-S(0)2-、画CH(OH)-、画CH(OR》、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且Rt选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环)。在某些实施方案中，G,是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、脂肪族基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲lt^、三氟曱氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(0)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、(CH2)rORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。在某些实施方案中，G2^U旨肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、誦SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(0)NRgRg、-C(O)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。C.式IH4匕合物在一个实施方案中，本发明化合物由式m代表80其中X选自NRX、CR凡和O;R选自H、苄基、吡淀基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、曱酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、面素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,和R、独立地选自H、千基、吡梵基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯千基、甲酸卡基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、幾基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2,2-二曱基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R、可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被爷基取代；R2选自H、苯基、节基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自—G,、G,國G2、Y-G2和-G,-Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环4.2.0j辛-l，3，5-三烯各基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、p比,、[1，2，3瘗二喳基、3-异噁唑基、5-吲味基、2，3-二氢-巧|哚-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌"^&、1H-咪唑基、他咯烷基、哌嚷基、1H-l，2,4j三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(012)2-011;且Y选自-0-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(0)-、-C(0)-、-NHC(0)画、-C(0)NH陽、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。在某些实施方案中，G,选自苯基、4-茚满基、嘧t基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[l，3，41噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三哇基、吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-曱氧基笨基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、曱基-二曱基-胺、氰基、乙基、千基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、甲氧基和-(CH2)rOH。在某些另外的实施方案中，G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁峻基、哌咬基、lH-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌溱基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、甲酸曱酯、甲基-二曱基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。d.式rvM匕合物在另一个实施方案中，本发明的化合物由式IV表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>其中r^代表单键或双键；X选自NRX、CRA和O;R和R2a不存在或者独立地选自H、苄基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪峻基、环己基曱基、苯乙基、对氯千基、曱酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-l-酮、2，2-二曱基-丙-l-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R，、R2、每个RJ虫立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、囟素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；Rs选自-G'、G广G2、Y-G2和-G广Y-G2;d和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、嘛吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.0辛-l，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嚷、[1,2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-巧|哚-6-基、吲峻-5-基、苯并2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡哇基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、嗛漆基、1H-[1，2，4三唑基和吡。定基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)sCH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、曱基和-(CH2)2OH;Y选自-O-、NH-、國CRyRy-、画S-、-S(O)曙、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、节基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。在具体的实施方案中，X是NRx，例如其中R4是H。E.式V化合物在另一个实施方案中，本发明的化合物由式V表示其中84R,、R和Rx独立地选自H、,基、吡淀基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、曱酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G、-GrG2、Y-G2和-G广Y-G2;G，和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基、双环4.2.01辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪1，2，3噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-巧|哚-6-基、吲喳-5-基、苯并[2，l，3j噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二喳基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌溱基、1H-1，2，4三唑基和吡吱基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-NHC(0)OC(CH3)3、画C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、曱基和-(012)2-011;Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、國NHC(O)-、-C(O)NH隱、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、爷基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。F.式VI4匕合物85在另一个实施方案中，本发明的化合物由式VI表示:其中R选自H、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra和CONRaRa，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被节基取代；R,选自H、苯基、千基、乙基、甲基、异丁基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对-氯苄基、曱酸苄基酯、丙酸叔丁基酯；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R2选自H、苯基、爷基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基笨基;R3选自-G，、G,-G2、-YG2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡1^、哌1^、哌溱基、N-吗啉代、1H-吡唑基、苯基、1H-[1，2，4三唑基、lH-咪唑基和嘧咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱氧基、乙基、曱基、CF3、氰基、千基、苯基、对-曱氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙基、异丙烯基、羧酸甲基酯、曱基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、-NHC(0)OC(CH3)3、-(CH2)2-OH和8(0)2<:113;Y选自-0-、-NH-、-CRyRy-、陽S画、邻)匿、-C(0)-、-NHC(0)-、國C(0)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且Rx选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲lL^苯基、烷基、芳基和杂环。G.式VII化合物本发明另一实施方案涉及式VII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>)其中X选自NRX、CRxRX);R选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卣素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；R，和Rx独立地选自H、一M，、-MrM^-Z-M2和-M厂Z-M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O國、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、NHC(0)CH20-、—S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、画CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、千基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环)；R3选自—G,、G广G2、画Y-G2和画G广Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自-O画、-NH-、-CRyRy-、-S-、國S(O)-、-C(O)画、-NHC(O)画、誦C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、一S(0)2國、画CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。在某些实施方案中，G,是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、脂肪族基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(0)Rg、國NRgC(O)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(0)ORg、画OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。在某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下組的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-N02、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(0)Rg、-NRgC(0)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。h.式vni化合物在另一实施方案中，本发明涉及式vin化合物OHOR(vm)其中X选自NRX和O;R不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、C(0)Ra、CORa、NRaG(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和Ri可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；R^不存在或选自H、脂肪族基团(例如烷基、链烯基、炔基等)、碳环基团(例如饱和或不饱和的)、杂环基团(例如饱和或不饱和的)、卤素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代(例如被脂肪族基团、碳环基团或杂环基团)；或R2和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环；R,、R2和Rx独立地选自H、-M,、M广M2、-Z-M2和画M广Z國M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自—O-、-NH-、画CR凡-、画S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、画C(O)NH-、89-NHC(0)CH20-、一S(O)r、画CH(OH)-、CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、■CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、CH(OH)CH2-、画CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自—Gp-G「G2、-￥-02和隱01-￥画02;G，和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自-0画、-NH-、-CRyRy匿、-S-、画S(0)-、-C(0)画、-NHC(0)-、-C(0)NH-、NHC(0)CH20-、-S(0)2-、-CH(OH)画、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团(例如选自苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环)。在某些实施方案中，G,是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自下組的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、脂肪族基团、卤素、-N02、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、國CN、-ORg、SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(0)Rg、-NRgC(0)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(O)NRgRg、-S02Rg、(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。在某些实施方案中，G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团(例如芳族或杂芳族基团)，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg-NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(0)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(O)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和—CH2NRgRg,其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳90族基团。I.式IX4匕合物在另一实施方案中，本发明的化合物由式IX表示:其中R选自H、千基、吡玟基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯节基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-l-酮、2，2-二甲基-丙-l-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、画CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被卡基取代；R,和Rx独立地选自H、爷基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯苄基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、丙氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3,3-二甲基-丁-l-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卤素、CN、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基91苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自一Gp画G广G2、Y-G2和陽G，画Y画G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗淋代、呋喃基、蓉吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环4.2.01辛-1,3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡溱、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-巧|哚-6-基、吲峻-5-基、苯并[2，l,3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡哇基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、派唤基、1H-[1，2，4三唑基和吡，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-曱M苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(CH2)2腳OH;且Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)画、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。在某些实施方案中，G，选自苯基、4-茚满基、嘧梵基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-1，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，41三唑基、吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、捵、國C(0)冊2、-0(CH2)sCH3、曱酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、曱基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、曱基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、曱氧基和陽(CH2)2-OH。在某些另外的实施方案中，G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌咬基、lH-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌溱基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、曱酸曱酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。丄式x化合物在另一实施方案中，本发明化合物由式X表示:OHORK2a(X)其中X选自NRX、CR凡和O;R2和R^不存在或独立地选自H、卡基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯千基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R2和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和R2不存在；R，、R和每个R,独立地选自H、卡基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2,2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和R2不存在；R3选自-G,、G广G2、Y-G2和画G!-Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧M、N-吗淋代、p夫喃基、蓉吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环14.2.0辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氬萘基、吡溱、[1，2,31噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲咪基、2，3-二氢-丐|哚-6-基、吲峻-5-基、苯并2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噪、唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、旅唤基、1H-[1，2，4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(CH2)2-OH;Y选自-O-、-NH-、誦CRyRy画、-S画、画S(O)画、曙C(O)匿、-NHC(O)-、画C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。在具体的实施方案中，X是NRx，例如其中R4是H。K.式XI化合物在另一实施方案中，本发明化合物由式XI表示94其中R,、R和R、独立地选自H、千基、吡咬基、四氬吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯爷基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G、G广G2、Y-G2和-G,-Y-G2;Gj和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧"^基、N-吗啉代、呋喃基、噻汾基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基、双环[4.2，01辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3j噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2,3-二氢-巧l哚-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，3I噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌梵基、1H-咪唑基、吡咯烷基、派溱基、lH-[l，2，4j三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(CH2)2-OH;Y选自-0-、掘画、CRyRy-、-S-、-S(0)-、-C(0)画、-NHC(0)-、-C(0)NH國、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。在某些实施方案中，Y不是-NH-。L.式XII化合物在另一实施方案中，本发明化合物由式XII表示:(XII)其中R选自H、烷基、囟素、CN、CO:jRa和CONRaRa，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,选自H、笨基、节基、乙基、甲基、异丁基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对-氯苄基、甲酸爷基酯、丙酸叔丁基酯；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R2选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲M苯基；R3选自-G!、G,-G2、-Y-G2和-G广Y醫G2;G,和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡咬基、哌咬基、哌，秦基、N-吗啉代、1H-吡唑基、苯基、lH-〖l，2，4j三唑基、1H-咪唑基和嘧咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代甲氧基、乙基、甲基、CF3、氰基、苄基、苯基、对-曱氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、-NHC(0)OC(CH3)3、-(CH2)rOH和-S(0);tCH3;Y选自—O-、-NH-、-CRyRy-、-S画、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)國、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷96基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且Rx选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲lL^苯基、烷基、芳基和杂环。在某些实施方案中，Y不是-NH-。在本发明的某些实施方案中，未以任何方式被修饰或改变以提高稳定性并且否则它们会被普通熟练技术人员理解为不稳定的化合物或取代基，未被包括在本发明属类结构即式I-XII的范围内。在一个具体的实施方案中，此类取代基可包括在属类结构的环中连接到a碳的取代基或R基团，其中X是NRx;其中此类取代基选自以下一般类型的取代基卤素、N02、CN、NRR(例如NRJRa)、NRC(O)R、NRC(O)NRR和NRRC(O)O-。在另一具体的实施方案中，此类取代基可包括连接到本文所述化学式的NR部分的氮原子的取代基或R基团(例如在属类结构中作为NR型取代基存在，或者存在于包括NR型取代基的马库什基团中)；其中此类取代基选自以下一般类型的取代基卤素、N02、CN、NRR(例如NRaRa)、NRC(O)R、NRC(O)NRR和NRRC(O)O-。为清楚起见，这些实施方案包括式I-XH化合物，其中以上对R基团所列取代基被从各式所指出的定义/取代基中除去(并且其中所有其它取代基/定义相同)。此外，应当理解，本发明化合物包括满足普通熟练技术人员已知的化合价要求的化合物。此外，本发明化合物包括稳定的化合物(即基于经验数据或基于本领域技术人员对稳定键形成的理解)，以及可以被修饰如化学修饰或通过适宜的配制而变得稳定的那些化合物。在某些实施方案中，该稳定性由足以容许施用至和/或治疗对象的时间期限支配。本发明具体的化合物包括但不限于以下表1和2中所述的那些以及它们的盐。此外，应当理解，表l所列各化合物是本发明单独的实施方案，仅为方便起见以列表形式提供，即化合物1-243应当认为是分别列举，每一化合物可以是本发明分别权利要求的主题。此外，本发明特别的化合物进一步包括被修饰以调节所述化合物的至少一种化学或物理性质的下文所述化合物的衍生物。在某些实施方案中，该修饰包括用杂原子取代碳原子或者添加含有杂原子的取代基(例如被选自以下的取代基取代羟基、烷氧基、杂环和酰基基团)，这样，增强了所述化合物的一种或多种化学或物理性质，例如关于效能或选择性。在某些实施方案中，进行该修饰以调节一种或多种以下属性酸性、亲脂性、溶解度。此外，此调节可产生自取代基本身，即直接的作用；或者该调节间接产生自对该化合物整体的影响，例如通过构型变化。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>盐酸、氢溴酸、疏酸、磷酸、硝酸等；乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、苯甲酸、双羟萘酸(pamoicacid)、海藻酸、曱磺酸、萘磺酸等。还包括的是阳离子例如铵、钠、钾、锂、锌、铜、钡、铋、锔等的盐；或者有机阳离子例如四烷基铵和三烷基铵阳离子的盐。上述盐的组合也是有用的。其它酸和/或阳离子的盐也包括在内，例如与三氟乙酸、氯乙酸和三氯乙酸的盐。应当指出，本发明一些化合物的结构包括不对称碳原子。相应地可以理解为，由此不对称所产生异构体(例如所有对映体和非对映体)均包括在本发明范围内，除非另有说明。此类异构体可以通过经典分离技术以及通过立体化学控制合成而以基本纯的形式获得。即除非另有说明，任何手性碳中心可以为(R)-或(S)-立体化学。此外，烯烃可酌情包括E-或Z-几何构型。另外，本领域技术人员将会理解，所绘的化学结构可以代表多种可能的互变异构体，本发明还包括这些互变异构体。相应地，本发明的另一实施方案是基本纯的单一立体异构体或者例如预先设定在特定量的范围内的立体异构体的混合物。应当进一步指出，根据例如分离和纯化本发明化合物的方法，存在各单个化合物的多种多晶型物。如用于本文的术语"多晶型物"是指本发明化合物的一种固体晶相，其起因于在固体状态下化合物分子的至少两种不同排列的可能性。本发明具体的化合物例如表1或表2化合物的结晶形式是特别重要的，因为它们可以配制成多种口服单位剂型，例如片剂或胶嚢剂以用于在患者中治疗细菌性疾病。药物晶体结构的改变可影响药物产品的溶出度、可制造性和稳定性，特别是在固体口服剂型中时。因此，优选制备由单一、热力学稳定的晶体结构组成的纯形式的本发明化合物。已经确定例如，根据通常使用的合成法制备的已知化合物的晶体结构可能不是热力学上最稳定的多晶型形式。此外，已经证实，当进行常规制造过程例如磨碎和研磨时，多晶型形式可能会转化成不同的多晶型形式。这样，某些多晶型形式，其可能不是该化合物的热力学上最稳定的形式，可能在一定时间内历经多晶型物转化。给定化合物的多晶型物在晶体结构上不同，但在液体状态或蒸汽状态下相同。此外，溶解度、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、蒸汽压、稳定性等可能全部随多晶型形式而改变。Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCo.(1990)，第75章，1439-1443页。此类多晶型物也包括在本发明范围内。例如通过应用动能例如通过磨碎、研磨或搅拌、优选在低温或者通过以受控方式应用加热接着冷却，可以产生多种多晶型物。本发明化合物可以以单一多晶型形式存在，或者以多种多晶型形式的混合物存在。此夕卜，本发明化合物可以适合于硅转换，例如DrugDiscoveryToday8(12):551-6(2003)"Chemistrychallengesinleadoptimization:siliconisoteresindrugdiscovery"中描迷。简而言之，近来发现，有机化合物例相应地，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所述例如在表1或表2中所述的本发明化合物，其中分子中的一个或多个碳被硅替代。本领域技术人员可以容易确定哪种化合物适合于硅转换，此类化合物的哪个碳可能被替代，以及如何4吏用不多于已知的常规试验实现该转化，例如引用于上文的DrugDiscoveryToday8(12):551-6(2003)"Chemistrychallengesinleadoptimization:siliconisoteresindrugdiscovery"。在某些实施方案中，本发明化合物特征为一种独特的结构，该结构令人惊奇地赋予这些化合物与现有技术中的化合物相比改善的性质，例如用于抑制UPPS或治疗细菌性疾病。特别地，本发明化合物特征为存在羟基二羰基部分。在该结构的核心中，此部分与官能化部分和尾端部分组合，例如R-Q-T,提高了本文所述化合物对UPP合酶相对其它合酶如FPPS的选捧性。事实上，本发明的许多化合物的进一步特征为它们结合UPPS的效能和/或选择性。使用本发明化合物的方法
技术领域：
：本发明化合物已确定至少可用于治疗细菌性疾病，例如细菌感染。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用本发明化合物，例如下式化合物R-Q-T其中R是官能化部分；Q是羟基二羰基部分，例如单环幾基二羰基部分；且T是尾端部分，由此在对象中治疗细菌性疾病。措辞"细菌性疾病"描述的是疾病的状态，该状态是一种或多种细菌作用的结果。例如细菌性疾病包括但不限于细菌感染或者对象中与细菌例如细菌的作用相关的症状(symptomology)和疾病状态。在某些实施方案中，与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。在某些实施方案中，细菌性疾病是细菌感染，例如急性细菌感染或'隄性细菌感染。措辞"细菌感染"是
技术领域：
公认的，描述了宿主或对象被一种或多种细菌类型感染或攻击所产生的疾病状态。此外，细菌感染可能与例如以下细菌有关革兰氏阴性菌；革兰氏阳性菌如医院革兰氏阳性菌感染(hospitalgrampositiveinfection);或在具体的实施方案中，选自下组的细菌金黄色葡萄球菌(S.a""""、A组链球菌属(GroupAS"印tococcMS)、粪肠球菌(E/ii"tf/,》和凝固酶阴性葡萄球菌；与大肠杆菌(E.金黄色葡萄球菌、粪肠球菌或肺炎链球菌(S./mew附o打/ae)有关。在某些实施方案中，细菌感染是门诊病人皮肤感染或皮肤结构感染，例如其中细菌感染与选自金黄色葡萄球菌和A组链球菌属的细菌有关。在某些实施方案中，细菌感染是社区获得性耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(CA-MRSA),例如其中该细菌感染与耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)有关。在再其它实施方案中，细菌感染是抗生素相关的结肠炎感染，例如其中细菌感染与艮难梭菌(C.^97d/e)有关。在再另一实施方案中，细菌感染是医院性肺炎，例如其中细菌感染与金黄色葡萄球菌有关；或者其中细菌感染与革兰氏阴性菌例如铜绿假单胞菌(/flw"g/mwfl)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、大肠杆菌或不动杆菌属(Acinetobacter)有关。在具体的实施方案中，细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染(Bartonellainfections);肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染(BurkhoIderiainfections);弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲裤；百曰咳；瘋疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鵠热；Q热；鼠咬热；回归热；风湿热；立克次体感染；落矶山斑疹热；沙门菌感染；猩红热；丛林斑療伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克；细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾病；沙眼；结核病；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑疹伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病(zoonoses);和接合菌病。在另一实施方案中，细菌感染是呼吸道感染，例如其中细菌感染与肺炎链J求菌(51./7"e"附o"/")、流感嗜血菌(H.influenza)、莫拉氏菌属(Moraxella)、嗜肺军团杆菌(丄,/mew/m附Vi)、衣原体属或支原体有关。在再另一实施方案中，细菌感染是性传播疾病，例如其中细菌感染是沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)或淋球奈瑟氏^求菌(Neisseriagonorrheae)。在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗细菌感染，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。术语"对象"包括活有机体，细菌性疾病可以在其中发生，或者其对细菌性疾病易感。实例包括动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、奶牛、羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠，或其它牛族动物、羊族动物、马科动物、犬齿动物、猫科动物、啮齿目动物、鼠科动物种类，或者它们的转基因种。在特别的实施方案中，对象是人，例如，预先选择本发明化合物用于治疗人的细菌性疾病。在本发明的一些实施方案中，对象需要通过本发明方法治疗，例如用针对其UPPS抑制作用选择的UPPS抑制剂治疗，并基于该需要被选择用于治疗。需要治疗的对象是本领域公知的，包括这样的对象，他们已确定患有与UPPS相关的疾病或障碍或者患有细菌性疾病、具有此疾病或障碍的症状、或者处于此疾病或障碍的风险中、且基于诊断例如医学诊断期待受益于治疗(例如治愈、愈合、预防、减轻、緩解、改变、矫正、改良、改善或影响该疾病或障碍、该疾病或障碍的症状或者该疾病或障碍的风险)。例如对象可以是"对细菌缺乏抵抗力的对象"，其中此对象被鉴定为被至少一种细菌感染。在特别的实施方案中，对象需要通过本发明化合物治疗，并基于此需要而被选择用于治疗。在另一特别的实施方案中，对象需要通过本发明化合物和预先确定的另外的活性剂治疗，并基于此需要而被选择用于治疗。如用于本文的术语"施用"于对象包括通过任何适合的递送化合物至对象所需部位的途径分配、递送或应用本发明化合物的药物制剂(如本文所述)至对象，包括通过胃肠外或口服途径递送、肌内注射、皮下/皮内注射、静脉注射、口颊施用、局部递送、经皮递送，以及通过直肠、结肠、阴道、鼻内或呼吸道途径施用。在某些实施方案中，递送化合物的途径是口服。在某些实施方案中，本文所述任何通式的化合物、例如R-Q-T(及其具体实施方案，例如表1或表2)是UPPS的抑制剂。如用于本文的术语"抑制剂"或"UPPS抑制剂"包括化合物如本文所述化合物，其结合和/或抑制UPPS酶。在本发明的某些实施方案中，本文所述的抑制剂相对于与UPPS相互作用的已知化合物而言是活性增强的。措辞"活性增强"描述了本发明的抑制剂至少是有效的或选择性的之一。在特别的实施方案中，本发明化合物因它们的UPPS抑制作用被预先选择。在一个实施方案中，本发明化合物对UPPS是"有效的，，或者具有增强的效能。如果结合UPPS的IC邻值小于或等于约2.0nM,例如小于或等于约l.OnM，例如小于或等于约0.5jiM，例如小于或等于约O.ljiM，例如小于或等于约0.05jiM，例如小于或等于约O.OljiM，例如小于或等于约0.005nM，则化合物对UPP合酶"有效，，。应当理解，本发明的实施方案包括落入式I-XII的化合物，它们具有结合UPPS的ICso值例如小于或等于约2.0nM，例如小于或等于约l.OjiM，例如小于或等于约0.5nM，例如小于或等于约O,lpM，例如小于或等于约0.05pM,例如小于或等于约O.OlpM,例如小于或等于约0.005nM。此外，应当理解，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发明范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限也均被本申请所考虑。例如，范围"小于或等于约l.OjiM"包括例如这样的取值0.75jiM、0.69fiM和0.50-0.35nM。在另一实施方案中，本发明化合物对UPPS是"选择性"的，或者具有增强的选择性。例如，本发明包括相对于FPPS而言对UPPS是选择性或具有增强的选择性的化合物。如果化合物对第二种酶的ICso比对UPPS的IQ;。大至少50-倍，例如至少100-倍，例如至少l，OOO-倍，例如至少IO，OOO-倍，则相对于第二种合酶而言化合物对UPP合酶是"选择性"的。此外，化合物的ICso如实施例15中所述测定。应当理解，本发明实施方案包括落入式I-XII的化合物，它们对第二种酶相比对UPPS具有的ICSD大至少50-倍，例如至少100-倍，例如至少l，OOO-倍，例如至少10,000-倍的选择性。此外，应当理解，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发明范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限也均被本申请所考虑。例如，范围"至少SO-倍"包括例如这样的取值65倍、85倍和100-200倍。另外，选择性可通过以下定义的特异性比例的方式来定量UPPSICS0/FPPSIC50。在某些实施方案中，具有增强的选择性的本发明化合物的特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0,001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001。此外，由这些范围所包括的所有取值和范围均包括在本发明范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限和下限也均被本申请所考虑。例如，范围"小于或等于约0.002"包括例如这样的取值0.002、0.001和0.001-0.0001。在另一实施方案中，本发明是治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效的和选择性的十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。本发明再另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效的UPPS抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。本发明另一实施方案涉及治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用选择性的UPPS抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。本发明另外的实施方案涉及抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制UPPS。在某些实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂针对UPPS具有增强的选择性，例如，对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。在某些实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂在抑制UPPS中具有增强的效能。在特别的实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂^f皮用作抗菌剂。在其它特别的实施方案中，活性增强的UPPS抑制剂被用作抗生素。如用于本文的术语"抗菌剂"与"抗生素"的不同之处在于抗菌剂欲意用于描述直接用于细菌的活性剂，例如用于表面；而抗生素欲意用于描述施用于被细菌感染的对象以抑制/治疗细菌的活性剂。本发明另一实施方案是抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂，由此在对象中抑制UPPS。本发明另外的实施方案涉及选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂的步骤，其中UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02,例如小于1或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0,0002，例如小于或等于约0.0001，由此在对象中选择性抑制UPPS。在另一实施方案中，本发明涉及治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的细菌相关的疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗对细菌缺乏抵抗力的对象。本发明另外的实施方案涉及治疗罹患细菌性障碍的对象的方法，包括给对象施用化合物，由此通过本发明化合物例如表1或表2的化合物治疗对象的细菌性障碍。本发明另一实施方案涉及鉴别活性增强的IJPPS抑制剂的方法，包括筛选候选药物的阈值活性；确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；分析所述所选棒候选药物以确保增强的选择性或效能；确定所述所选4吳选药物具有UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，例如小于或等于约0.01，例如小于或等于约0.002，例如小于或等于约0.001，例如小于或等于约0.0002，例如小于或等于约0.0001，或者所选候选药物对UPPS的ICso小于或等于约2.0jiM，例如小于或等于约l.OfiM，例如小于或等于约0.5fiM，例如小于或等于约O.lfiM，例如小于或等于约0.05nM，例如小于或等于约O.OlnM，例如小于或等于约0.005jiM;以及鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。如用于本文的术语"有效量"包括这样一种量，其在必要的剂量和时间期间有效地达到所需结果，例如足以治疗对象的病症即细菌性疾病。如本文定义的本发明化合物的有效量可以根据例如以下因素而改变疾病状态、对象的年龄和重量、以及化合物在对象中诱导所需应答的能力。可以调节给药方案以产生最佳的治疗应答。有效量还是这样的量，其中化合物任何毒性或有害作用(例如副作用)被治疗有益作用超出。本发明化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在约0.001至30mg/kg148体重的范围，例如约0.01至25mg/kg体重，例如约0.1至20mg/kg体重。本领域技术人员将会理解，某些因素可能影响有效治疗对象所需的剂量，包括但不限于疾病或障碍的严重度、先前治疗、对象的一般健康和/或年龄、以及存在的其它疾病。此外，用治疗有效量的本发明化合物治疗对象可包括单次治疗，或者例如可包括一系列的治疗。还应当理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在具体治疗过程中增加或减少。本发明方法进一步包括给对象施用治疗有效量的本发明化合物以及已知治疗疾病或病症的另一药物活性化合物、例如抗生素的组合。可以使用的药物活性化合物取决于待治疗的病情，但包括例如青霉素、头孢菌素、灰黄霉素、杆菌肽、多粘菌素B、两性霉素B、红霉素、新霉素、链霉素、四环素、万古霉素、庆大霉素和利福霉素。本发明化合物和另外的药物活性化合物可以在相同的药物组合物中或在不同的药物组合物中(在同一时间或不同时间)施用于该对象。本发明化合物的药物组合物本发明还提供了药学可接受的制剂和组合物，其包含一种或多种本发明化合物。在某些实施方案中，本发明化合物以治疗有效量存在于制剂中，例如有效抑制UPPS或治疗细菌性疾病的量。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的载体。在另一实施方案中，本发明涉及带包装的药物組合物，其包含容纳治疗有效量的本发明化合物例如有效的和/或选择性的UPPS抑制剂的容器；和使用该化合物治疗细菌性疾病的说明书。术语"容器"包括任何用于容纳药物组合物的贮器。例如，在一个实施方案中，容器是含有该药物组合物的包装。在其它实施方案中，容器不是含有该药物组合物的包装，即容器是一个贮器，例如盒子或小瓶，它含有带包装的药物组合物或未包装的药物组合物以及供药物组合物使用的说明书。此外，包装技术是本领域公知的。应当理解，药物组合物的使用说明书可包含在含有药物组合物的包装中，这样说明书与包装的产品形成增加的功能关系。然而，应当理解，说明书可以含有涉及化合物执行其期望功能能力的信息，例如治疗、预防或减轻对象的UPPS相关障碍。本发明另一实施方案涉及一种带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的本发明化合物的容器，以及使用化合物以选择性治疗对象的细菌性疾病的说明书。此类药学可接受的制剂通常包括一种或多种本发明化合物以及一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂。如用于本文的"药学可接受的载体"包括任何和所有生理相容的溶剂、M介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂的应用是本领域公知的。除了与本发明化合物不相容的任何常规介质或试剂以外，它们在药物组合物中的应用被考虑在内。如上文所述的已知治疗细菌性疾病的追加药物活性化合物即抗生素也可以掺入到本发明组合物中。可以使用的适宜的药物活性化合物是本领域公知的。将本发明药物組合物配制成与其期望施用的途径相匹配。施用途径的实例包括胃肠外，例如静脉内、真皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮(局部)、经粘膜和直肠施用。供胃肠外、真皮内或皮下应用使用的溶液或混悬液可包括以下组分无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯曱醇或对羟基苯曱酸甲酯；抗氧剂例如抗坏血酸或亚石充酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；緩冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及张度调节剂例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节pH。胃肠外制剂可以包封在玻璃或塑料制的安瓿瓶、一次性注射器或者多剂量瓶中。施用的制剂本发明使用的化合物可以配制成供任何适宜途径施用，例如供口服或胃肠外施用，例如经皮、经粘膜(例如舌下、舌、(经)口颊、(经)尿道、阴道(例如经阴道或阴道周围)、(内)鼻和(经)直肠、膀胱内、肺内、十二指肠内、鞘内(intrathecal),皮下、肌内、真皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。适宜的组合物和剂型包括例如片剂、胶嚢剂、小胶嚢(caplets)、丸、软胶囊(gelcaps)、糖锭、分軟剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、小珠剂(beads)、透皮贴剂、凝胶剂、粉末剂、小片剂、浆剂(magma)、锭剂、乳膏剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、discs、栓剂、供鼻和口施用的液体喷雾剂、供吸入的干粉剂或气雾剂、供膀胱内施用的组合物和制剂等。应当理解，铲明的制剂口服施用例如对于口服施用，化合物可以是通过常规方法与药学可接受的赋形剂制成的片剂或胶嚢剂的形式，所述赋形剂例如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钓)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷l^it酸钠)。如果需要，可以使用适宜的方法和包衣材料将片剂包衣，所述包衣材料例如OPADRYTM薄膜包衣系统，得自Colorcon，WestPoint,Pa.(例如OPADRYTMOY型、()Y-C型、有机肠溶OY-P型、水性肠溶OY-A型、OY-PM型和OPADRY白、32K18400)。供口服施用的液体制剂可以是溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式。液体制剂可以通过常规方法与药学可接受的添加剂制备，该添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、曱基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性栽体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如对幾基苯甲酸曱酯或丙酯或山梨酸)。可以使用标准的片剂制备方法和设备制备片剂。一种形成片剂的方法是通过将含有单独或与一种或多种栽体、添加剂等组合的活性剂的粉末化、结晶或颗粒状组合物直接压片。作为直接压片的备选方案，可以使用湿法制粒或千法制粒法制备片剂。也可以先用湿分或其它易处理的材料使片剂成模而不压片；然而，压片和制粒技术是优选的。剂型也可以A^嚢剂，在此情况下，含有活性剂的组合物可以^L包嚢成液体或固体的形式(包括微粒子例如颗粒、珠、粉末或小丸)。适宜的胶嚢剂可以是硬的或软的，并且一般由明胶、淀粉或纤维素材料制成，优选明胶胶囊。优选将两片硬明胶胶嚢密封，例如使用明胶带等。(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,同上)，其描述了制备胶嚢化制剂的材料和方法。如果含有活性剂的组合物以液体形式存在于胶嚢中，则可以使用液体载体将活性剂溶解。载体应当与胶嚢材料和药物组合物的所有组分相容，并且应当适合于消化。胃肠外施用对于胃肠外施用，供本发明方法使用的化合物可以配制成供注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注；或者供快速浓注和/或连续输注施用。可以使用在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂，其任选含有其它配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或*剂。经粘膜施用经粘膜施用是使用适合用于粘膜组织的任何类型的制剂或剂量单元进行。例如，所选活性剂可以以粘附片或贴施用于颊粘膜，通过将固体剂型置于舌下而经舌下施用，通过将固体剂型置于舌上而经舌施用，以滴剂或鼻喷雾剂经鼻施用，通过气雾制剂、非气雾液体制剂或者干粉吸入施用，置于直肠内或直肠附近("经直肠，，制剂)，或者以栓剂、软膏剂等施用于尿道。优选的经颊用剂型通常包括治疗有效量的活性剂和生物可溶蚀(可水解)聚合物栽体，其还可用于将剂型粘附于颊粘膜。可以配制经颊给药单元使之经预定时间溶蚀，其中基本上在整个过程中提供药物递送。该时间期间通常是约1小时至约72小时的范围。优选的经颊递送优选发生约2小时至约24小时的时间。供短期使用的经颊药物递送应优选发生约2小时至约8小时的时间，更优选为约3小时至约4小时的时间。根据需要，经颊药物递送优选将发生约1小时至约12小时的时间，更优选约2小时至约8小时，最优选约3小时至约6小时。持续的经颊药物递送优选将发生约6小时至约72小时的时间，更优选约12小时至约48小时，最优选约24小时至约48小时。本领域技术人员将会理解，经颊药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如緩慢吸收、活性剂被存在于胃肠道中的液体降解和/或在肝脏中的首-过失活。在经颊给药单元中的活性剂的量当然取决于该活性剂的效能和预期剂量，其又取决于经受治疗的特定个体、具体适应症等。经颊给药单元一般含有约1.0wt。/o至约60wt,。/。活性剂，优选为约1wt。/。至约30wt,。/。活性剂的量级。关于生物可溶蚀(可水解)聚合物载体，应当理解，实际上可以使用任何此类栽体，只要未损害所所需药物释放曲线，并且该载体与待施用的活性剂和经颊给药单元的任何其它组分相容。一般来说，聚合物栽体包括粘附于颊粘膜润湿表面的亲水性(水可溶和水可膨胀)聚合物。本文可用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为"卡波姆"的那些(CarbopolTM，其可得自B.F.Goodrich，是此类聚合物的一种)。其它适宜的聚合物包括但不限于水解的聚乙烯醇；聚氧化乙烯(例如SentryPolyox水溶性树脂，得自UnionCarbide);聚丙烯酸酯类(例如Gantrez,其可得自GAF);乙烯基聚合物类和共聚物类；聚乙烯吡咯烷酮；葡聚糖；瓜尔胶；果胶类；淀粉类；和纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素(例如MethocelTM，其可得自DowChemicalCompany)、羟丙基纤维素(例如KlucelTM,其也可得自Dow)、羟丙基纤维素醚类(参见例如授予Alderman的美国专利4,704,285)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸纤维素丁酸酯等。其它组分也可以掺入到本文所述的颊用剂型中。另外的组分包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。可以^使用的崩解剂的实例包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮类例如交聚维酮153(例如PolyplasdoneXL,其可得自GAF)、交联羧曱基纤维素类例如交联羧曱基纤维素(croscarmelose)(例如Ac-di-solTM，其可得自FMC)、海藻酸和羧甲基淀粉钠类(例如Explotab,其可得自EdwardMedellCo.,Inc.)、曱基纤维素、琼脂、膨润土和海藻酸。适宜的稀释剂包括通常使用压制技术制备的药物剂型中使用的那些，例如磷酸二钩二水合物(例如Di-TabTM，其可得自Stauffer)、通过用糊精共结晶处理的糖类(例如共结晶的蔗糖和糊精例如Di-Pak顶，其可得自Amstar)、磷酸4丐、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、糖粉等。如果使用，粘合剂包括提高粘着性的那些。此类粘合剂的实例包括但不限于淀粉，明胶和糖类例如蔗糖、葡萄糖、糖蜜和乳糖。特别优选的润滑剂是硬脂酸盐类和硬脂酸，最佳的润滑剂是硬脂酸镁。舌下用和舌用剂型包括片剂、乳膏、软膏、锭剂、糊剂、以及活性成分混入于可崩解基质中的任何其它适宜的剂型。供舌下和舌递送的片剂、乳膏、软膏、糊剂包括治疗有效量的所选活性剂和一种或多种适合于舌下或舌药物施用的常规非毒性载体。本发明舌下用和舌用剂型可使用常规方法制备。舌下用和舌用给药单元可制备成迅速崩解型的。给药单元完全崩解的时间通常为约10秒至约30分钟，最佳的小于5分钟。其它组分也可以掺入到本文所述的舌下用和舌用剂型中。另外的组分包括但不限于粘合剂、湿润剂、润滑剂等。可以使用的粘合剂的实例包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮；淀粉溶液、明胶溶液等。适宜的崩解剂包括干淀粉、碳酸钩、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、月桂硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖等。如果使用，湿润剂包括甘油、淀粉类等。特别优选的润滑剂是石更脂酸盐类和聚乙二醇。可以掺入到舌下用和舌用剂型中的另外的组分是已知的或者对于本领域技术人员而言是显然的(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,同上)。经尿道施用关于经尿道施用，剂型可包括含有活性剂和一种或多种所选栽体或赋形剂的尿道用剂型，该载体或赋形剂例如水、硅酮、蜡类、凡士林、聚乙二醇("PEG")、丙二醇("PG")、脂质体类、糖类如甘露醇和乳糖和/或多种其它材料，聚乙二醇及其衍生物是特别优选的。经尿道渗透促进剂可包含在剂型中。适宜的渗透促进剂的实例包括二曱基亚砜("DMSO")、二曱基曱酰胺("DMF")、N，N-二曱基乙酰胺("DMA")、癸甲基亚砜("C10MSO")、聚乙二醇单月桂酸酯("PEGML，，)、甘油单月桂酸酯、印磷脂、l-取代的氮杂环庚烷-2-酮类特别是l-n-十二烷基环氮杂环庚烷-2-酮(以商标AzoneTM得自NelsonResearch&DevelopmentCo"Irvine,Calif.)、SEPATM(得自MacrochemCo"Lexington,Mass.)，如上文讨论的表面活性剂，包括例如TergitolTM、Nonoxynol-9和TWEEN-80,以及低级烷醇类例如乙醇。经尿道药物施用，如在美国专利5,242,391、5,474,535、5,686,093和5,773,020中阐述的，可以使用多种尿道用剂型以多种不同方式进行。例如可以将药物从柔软管、挤压瓶、泵或气雾喷雾导入尿道。药物还可以包含在涂层、小丸或栓剂中，它们在尿道中被吸收、熔化或生物熔蚀。在某些实施方案中，药物被包含在阴茎插入剂外表面的涂层中。优选的是，尽管不是必需的，药物自尿道中至少约3cm递送，优选自尿道中至少约7cm递送。一般地，自尿道中至少约3cm至约8cm递送将与本方法结合产生有效结果。可以使用常规技术常规配制含有PEG或PEG衍生物的尿道栓剂制剂，例如压模、热模等，如本领域技术人员所理解且如相关文献和制药教科书中所描迷(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,同上)，其公开了以尿道用栓剂的形式制备药物组合物的典型方法。PEG或PEGf汙生物优选具有约200至约2,500g/mol范围的分子量，更优选为约1,000至约2,000g/mol范围。适宜的聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇脂肪酸酯类例如聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇酯类例如聚山梨酯类等。才艮据具体的活性剂，尿道栓剂可含有一种或多种增溶剂，该增溶剂有效地增加活性剂在PEG或其它尿道用载体中的溶解度。155可能希望以尿道用剂型递送活性剂，以提供控制或延緩的药物释放。在此情况下，剂型可包含生物相容的、生物可降解的材料，通常是生物可降解的聚合物。此类聚合物的实例包括聚酯类、聚烷基氰基丙烯酸酯类、聚原酸酯类、聚酐类、白蛋白、明胶和淀粉。例如在PCT^J^开WO96/40054中阐述的，这些以及其它聚合物可用于提供生物可降解賴t粒，其能够控制和延緩药物释放进而使所需要给药频率最小化。尿道用剂型优选包括栓剂，其长度为约2至约20mm,优选长度约5至约10mm,宽度小于约5mm，优选小于约2mm。栓剂的重量通常为约lmg至约100mg的范围，优选为约lmg至约50mg的范围。然而，本领域技术人员可以理解，栓剂的大小可以并且会改变，这取决于药物的效能、制剂的性质和其它因素。经尿道药物递送可涉及"活性，，递送机制例如电离子透入疗法、电穿孔法或超声透入疗法。以此方式递送药物的装置和方法是本领域^^知的。电离子透入疗法辅助的药物递送例如描述于上文引用的PCT公开WO96/40054中。简而言之，借助通过外部电极至包含于或附着于尿道探针中的第二电极的电流驱动活性剂通过尿道壁。经直肠施用优选的直肠用剂型可包括直肠栓剂、乳膏剂、软膏剂和液体剂型(灌肠剂)。供直肠递送的栓剂、乳膏剂、软膏剂或液体剂型包括治疗有效量的所选活性剂和适合经直肠药物施用的一种或多种常规无毒性栽体。本发明的直肠用剂型可使用常规方法制备。经直肠给药单元可制成迅速崩解的或者经数小时崩解的。完全崩解的时间优选为约10分钟至约6小时，最佳地小于约3小时。其它組分也可掺入到本文所述的直肠用剂型中。另外的组分包括但不限于硬化剂、抗氧化剂、防腐剂等。可以使用的硬化剂的实例包括例如石蜡、白蜡和黄蜡。如果使用，优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。阴道或阴道周施用优选的阴道或阴道周用剂型包括阴道用栓剂、乳膏剂、软膏剂、液体剂型、阴道环、棉塞剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。供阴道或阴道周递送的栓剂、乳膏剂、软膏剂、液体剂型、阴道环、棉塞剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂包括治疗有效量的所选活性剂和适用于阴道或阴道周药物施用的一种或多种常规无毒性栽体。本发明的阴道或阴道周用剂型可Y吏用i口Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，同上中公开的常规方法制备(也可参见美国专利6，515，198;6,500,822;6,417,186;6,416,779;6,376,500;6,355,641;6,258,819;6,172,062;和6,086,909中调整的药物剂型)。阴道或阴道周用剂量单元可制成迅速崩解的或者经数小时崩解的。完全崩解的时间优选为约10分钟至约6小时，最佳地小于约3小时。其它组分也可掺入到本文所述的阴道或阴道周用剂型中。另外的組分包括但不限于硬f匕剂、抗氧化剂、防腐剂等。可以使用的硬化剂的实例包括例如石蜡、白蜡和黄蜡。如果使用，优选的抗氧化剂包括亚硫酸氢钠和焦亚》克酸钠。鼻内或吸入施用活性剂也可鼻内或经吸入施用。供鼻内施用的组合物通常是供喷雾或以滴剂形式施用的液体制剂，尽管可使用供鼻内施用的粉末制剂，例如鼻吸入剂、鼻用的凝胶剂、乳膏剂、糊剂或软骨剂或者其它适合的配方。对于液体制剂，活性剂可配制在溶液中，例如水或等渗盐水、緩冲的或未緩冲的，或者为混悬剂。优选地，此类溶液剂或混悬剂相对于鼻分泌物是等渗的并且具有大约相同的pH,范围例如为约pH4.0至约pH7.4，或者为约pH6.0至约pH7.0。緩冲剂应为生理相容的，包括例如磷酸盐緩沖剂。此外，对于液滴、小液滴和喷雾剂的产生而言，本领域可用多种装置，包括点滴器、挤压瓶以;^A工和电能鼻内泵调药器。含有活性剂的鼻内用载体也可包括鼻用凝胶剂、乳膏剂、糊剂或软膏剂，它们具有例如约10至约6500cp或更高的粘度，这取决于所希望的与鼻粘膜表面的持续接触。此载体粘稠制剂可以是基于例如本领域公知的高粘度的烷基纤维素和/或其它生物相容载体(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,同上)。还可以包括其它成分例如防腐剂、着色剂、润滑或粘稠的矿物油或植物油、芳香剂、天然或合成的植物提取物例如芳香油以及保湿剂和粘度增强剂例如甘油，以为制剂提供另外的粘度、湿度保留以及宜人的质感和气味。吸入用制剂可制备成气雾剂，既可以是活性剂溶解在栽体(例如抛射剂)中的溶液气雾剂，也可以是活性剂混悬或分散在载体和任选溶剂中的^t气雾剂。供吸入用的非气雾制剂可以是液体的形式，通常为水性混悬液，尽管水性溶液也可以使用。在此情况下，载体通常是氯化钠溶液，该氯化钠溶液的浓度使制剂相对于正常体液等渗。除了载体，液体制剂可以含有水和/或赋形剂，包括抗微生物防腐剂(例如苯扎氯铵、节索氯铵、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞及其组合)、緩沖剂(例如柠檬酸、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠及其组合)、表面活性剂(例如聚山梨酯80、月桂辟u酸钠、脱水山梨醇单棕酸酯及其组合)和/或悬浮剂(例如琼脂、膨润土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基曱基纤维素、西黄蓍胶、硅酸镁铝(veegum)及其组合)。供吸入的非气雾制剂也可包括干粉制剂，特别是鼻吸入剂，其中粉末平均粒度为约O.lpM至约50nM，优选为约lnM至约25nM。局部用制剂局部用制剂可以是适合应用于身体表面的任何形式，可以包括例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、糊剂等，和/或可以制成含有脂质体、微胶束和/或微球。本文优选的局部用制剂是软膏剂、乳膏剂和凝胶剂。作为药物制剂领域>^知的软膏剂是半固体制剂，它们通常基于凡士林或其它石油衍生物。所使用的具体软膏基质优选提供最佳药物递送，并且也优选将提供其它所需性质，例如柔润性(emolliency)等。软膏基质优选是惰性的、稳定的、非刺激性的和非致敏性的。如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,同上中所述，软膏基质可以分为四类油性基质；可乳化基质；乳剂基质；和水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油、得自动物的脂肪和得自石油的半固体烃。可乳化的软膏1^质也称为能吸收的软膏基质，含有少许或不含有水，并且包括例如硫酸羟基甘油三硬脂酸酯(hydroxystearinsulfate),无水羊毛脂和亲水凡士林。乳剂软膏基质既可以是油包水(W/O)乳刑或可以是水包油(O/W)乳剂，包括例如十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质是从不同分子量的聚乙二醇类制得(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,同上)。作为本领域公知的软膏剂是粘性液体或半固体乳剂，水包油或油包水。乳膏基质是可水洗的，含有油相、乳化剂和水相。油相也称为内相，通常包括凡士林和脂肪醇例如十六醇和硬脂酯。尽管不是必需的，水相通常超过油相体积，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常为非离子型、阴离子型、阳离子型或两性型表面活性剂。药物制剂领域工作的人员理解，凝胶剂是半固体的混悬型系统。单相凝胶剂含有基本上均匀分布在整个栽体液体中的有机大分子，其通常是水性的，但是还优选含有醇以及任选的油。优选的"有机大分子"即胶凝剂是交联的丙烯酸聚合物例如"卡波姆"类的聚合物，例如羧聚亚烷基类(Carboxypolyalkylenes),其可以以Carbopol商标从商业获得。还优选的是亲水型聚合物例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和甲基纤维素；树脂类例如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可以加入介軟剂例如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合和/或搅拌将胶凝剂介歉。本领域才支术人员已知的各种添加剂可以包含在局部用制剂中。例如可以使用增溶剂以增溶某些活性剂。对于具有非常低的穿透皮肤或粘膜組织的速度的那些药物，希望在制剂中包括渗透促进剂；适宜的促进剂如在本文其它地方描述。经皮施用本发明化合物也可以使用常规经皮药物递送系统通过皮肤或粘膜组织施用，其中药物被包含在层状结构(通常是指经皮"贴片，，)，其用作附着于皮肤的药物递送装置。经皮药物递送可涉及被动扩散，或者可以使用电转运例如离子电渗疗法促进。在典型的经皮"贴片"中，药物组合物净皮包含在上部衬背层下的一层或者"贮库，，中。层状结构可包含单个的贮库，或者其可以含有多个贮库。在称为"整体，，系统的一类贴片中，贮库包括药学可接受的接触粘附材料的聚合物基质，其在药物递送期间用作将系统附着于皮肤。适合的皮肤接触粘附材料的实例包括但不限于聚乙烯类、聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、聚氨基曱酸酯等。另外，含药贮库和皮肤接触粘附物是分离且分立的不同层，粘附物在贮库下面，在此情况下，其可以是如上文所述的聚合物基质，或者其可以是液体或水凝胶5!i库，或者可以为一些其它形式。在这些层状材料中的衬背层，其作为装置的上表面，起层状结构的主要结构元件作用，并且为装置提供相当的柔初性。选作衬背材料的材料应当选择为对活性剂以及存在的任何其它材料基本不可渗透，衬背优选由柔韧的弹性材料的片层或薄膜制成。适用于衬背层的聚合物的实例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯类等。在贮藏期间和使用之前，层状结构包^#》欠衬垫。在临使用前，将该层从装置中除去，以暴露药物贮库或分离的接触粘附层的基底表面，这样可以使系统附着于皮肤。释放衬垫应当由药物/介质不可渗透的材料制成。经皮药物递送系统可以另外地含有皮肤渗透促进剂。即，由于皮肤对某些药物的固有渗透性可能太低而不能使治疗水平的药物穿过适当大小面积的完整皮肤，有必要与此类药物共同施用皮肤渗透促进剂。适合的促进剂是本领域公知的，包括例如上文经粘膜用组合物中罗列的那些促进剂。鞘内施用用于鞘内施用的一种常用系统是APTIntrathecal治疗系统，其得自Medtronic,Ine。APTIntrathecal使用了经手术置于腹部皮肤下的小泵，以将药物直接递送到鞘内空间。药物通过也是经手术放置的称为导液管的小管递送。然后药物可以直接施用于参与传送与下泌尿道障碍有关的感觉信号和运动信号的脊髓中的细胞。从Medtronic得到的常用于鞘内施用的另一系统是完全可植入的、程序化的SynchroMedTMInfusionSystem。该SynchroMedInfusionSystem具有均在手术操作期间置于体内的两个部分导液管和泵。导液管是小软管。一端连接到泵的导液管口，另一端置于鞘内空间。泵是一圆形金属装置，厚约一英寸(2.511)、直径三英寸(8.5cm)、重约六盎司(205g),其贮藏并释放处方量的药物直接进入鞘内空间。其可以由重量轻、医疗级金属钛制成。贮库是容納药物的泵内部空间。填充口是一个隆起的泵中间部分，通过其可以反复填充泵。医生或护士将针穿过患者皮肤并穿过填克口以填充泵。一些泵有侧导液管端口，其使医生能够将其它药物或无菌溶液绕行泵直接注入到导液管。SynchroMed泵将控制量的药物自动递送通过导液管到达脊髓周围的鞘内空间，在此处它是最有效的。由医生开具的确切剂量、速率和时程使用程序器输入泵中，程序器是一种外部类似于计算机的装置，它控制着泵的记忆。有关患者处方的信息可以存储在泵的存储器中。医生可以使用程序器而容易地浏览该信息。程序器通过无线电信号与泵相通，这使医生能够判断泵在任何给定时间的操作情况。医生还能够使用程序器来改变你的药物剂量。鞘内施用的方法可包括上文所述从Medtronic获得的那些，以及本领域技术人员已知的其它方法。膀胱内施用术语膀胱内施用是以其一般意义用于本文，意指将药物直接递送到膀161胱内。供膀胱内施用的适宜方法可以在例如美国专利6，207，180和6，039，967中找到。另外的施用方式本发明另外的剂型包括如美国专利6，340，475、美国专利6,488,962、美国专利6,451,808、美国专利5,972,389、美国专利5,582,837和美国专利S，007，7卯中描述的剂型。本发明另外的剂型还包括如美国专利申请序列号20030147952、美国专利申请序列号20030104062、美国专利申请序列号20030104053、美国专利申请序列号20030044466、美国专利申请序列号20030039688和美国专利申请序列号20020051820中描述的剂型。本发明另外的剂型还包括如PCT专利申请WO03/35041、PCT专利申请WO03/35040、PCT专利申请WO03/35029、PCT专利申请WO03/35177、PCT专利申请WO03/35039、PCT专利申请WO02/96404、PCT专利申请WO02/32416、PCT专利申请WO01/97783、PCT专利申请WO01/56544、PCT专利申请WO01/32217、PCT专利申请WO98/55107、PCT专利申请WO9,879、PCT专利申请WO97/47285、PCT专利申请WO93/18755和PCT专利申请WO卯/11757中描述的剂型。对于支气管内施用或肺内施用，可以使用常规制剂。此外，供本发明方法使用的化合物可以配制成本文进一步描述的緩释制剂。例如，化合物可以与适宜的聚合物或亲水性材料配制，该聚合物或亲水性材料为活性剂化合物提供了延緩的和/或控制的释放性质。这样，供本发明方法使用的化合物可以以孩吏粒例如通过注射的形式施用，或者以薄片(wafers)或圓片(discs)的形式通过植入施用。在一个实施方案中，本发明的剂型包括如美国专利申请序列号20030104053中所述的供口服施用的药物片剂。例如，本发明适宜的剂型可以将药物递送的即释和延释模式组合。本发明的剂型包括相同药物同时用于即释和延释部分的剂型；以及一种药物配制成即释而不同于第一药物的另一药物配制成延释的那些剂型。本发明包括这样的剂型，即在该剂型162中即释药物至多略溶于水，即略溶或不溶于水，而延释药物可以是任何水平的溶解度。实施例本发明通过以下实施例进一步说明，其不应理解为限定。实施例1TetramicAcid4匕合物的制备本发明的tetramicacid化合物的通用合成制备法描述如下方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>a1:R=CH2CH2Ph,a2:R=Ph,a3:R=Bn,a5:R=4-氣-笨基a6:R=(CH3)2CHCH2,a8:R=l-三笨甲基咪峻4-甲基(X=H,z")a4;R=苄基(X=H,z;=Me)R:a9=H(X=苄基，，z=Me)R'=b1-b36试剂(a)H2S04，MeOH;(b)TEA,曱基丙二酰氯，DCM;(c)NaOMe或0.5MNaOMe/MeOH，回流；(d)苯胺，微波100-120°C,5-8分钟于THF或乙醇中。1.中间体4的合成A.2-^J^-4-苯基-丁酸曱酯(2al)向高苯丙氨酸(3.5g，19.5mmol)在60mLMeOH中的搅拌的溶液中经由注射器加入浓H2SO4(1.03mL，19.5mmol)，将反应混合物在室温搅拌5分钟，加热至70。C达120分钟。将反应混合物冷却至室温。蒸发MeOH，将混合物用100mLEtOAc稀释，用NaHCO"水，盐水洗涤，然后经Na2S04千燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(3.63g，96.3。/。)。该物质未经进一步纯化即使用。MS(ES+):m/z=194(M+1);1HNMR(400MHz,氯仿画D)5=1.79;1.89(m，1H)2.01;2.10(m，1H)2.67;2.77(m，2H)3.43(dd，/=7.83，5.31Hz，1H)3.68(s，3H)7.15;7.21(m，3H)7.26;7.29(m2H)。B.2_(2-曱氧基羰基-乙酰基JL&)-4-苯基-丁酸曱酯(3a1)在0。C、氮气氛下向搅拌的2-氨基-4-苯基-丁酸甲酯2al(3.0g，15.5mmol)和三乙胺(2.28mL,16.2mmol)在二氯曱烷(25mL)中的溶液中分批加入曱基丙二酰氯(1.74mL，16.2mmo1)。将反应混合物再搅拌卯分钟，蒸发，然后用45mLEtOAc稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥。然后蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(3.12g，72.iy。)。该物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+):m/z=294(M+l)。C.N-(甲氧基M-苯基-甲基)-丙酰胺酸曱酯(332)1类似于3al,从3.0g2a2制备化合物3a2，得到4.65g(96.8%产率)标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+):m/z=266(M+l)。D.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(;3a3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>类似于3al，从5.0g2a3制^ft合物3a3，得到7.6g(97.6%产率)标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+):m/z=280(M+l)E.2-(2-曱氧基羰基-乙酰基氛基)-2-曱基-3-苯基-丙酸甲酯(3a4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>类似于3al，从5.0g2a4制备化合物3a4，得到8.5g(产率96.5%)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=294(M+l)。F.3-(4-氯-苯基)-2-(2-曱氧基羰基-乙酰基#^)-丙酸甲酯(3a5)类似于3al，从5.0g2a5制备化合物3a5，得到6.9g(94.5%产率)标题化合物，为黄色粉末。MS(ES+):m/z=314(M+l)。G.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-4-曱基-戊酸曱酯(3a6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>类似于3al，从5.0g2a6制备3a6，得到8.2g(97.6。/。产率)标题化合物，为白色粉末。MS(ES+):m/z=246(M+l)。H.3-环己基-2-(2-曱氧基羰基-乙酰基氨基)-丙酸甲酯(3a7)类似于3al，从5.0g2a7制备化合物3a7，得到7.1g(92.2%产率)标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+):m/z=286(M+l)。I.2-(2-甲氧基羰基-乙酰基氨基)-3-(1-三苯曱基-111-咪唑-4-基)-丙酸曱酯(3a8)类似于3al，从1.0g2a8制备化合物3a8，得到lg(79.4%产率)标题化合物，为黄色粉末。MS(ES+):m/z=480(M+l)。J.N-千基-N-甲氧基羰基甲基-丙酰胺酸甲酯C3a9)在0。C、N2气氛下，向搅拌的N-苄基甘氨酸曱酯(n9mg，0.84mmol)和三乙胺(244JnL，1.75mmol)在二氯甲烷(SmL)中的溶液分批加入曱基丙二酰氯(89.39nL，0.84mmo1)。将反应混合物再搅拌卯分钟，蒸发，然后用10mLEtOAc稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，经32804干燥。然后除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(212mg，91。/。)。该物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+):m/z=280(M+l)。II.从化合物3a形成tetramicacid曱酯的通用工艺向酯3a(2mmo1，1eq.)在MeOH中的溶液力口入NaOMe或0.5MNaOMe(4mmo1，2.0eq.)的MeOH溶液，将混合物回流加热2小时。过滤收集固体，用二乙醚洗涤，所得块状物通过加入冰水和1NHC1溶解，过滤分离的固体，用水、盐水洗涤，经Na2S04干燥，在真空下浓缩，得到tetramic甲酉旨4a。A.4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-111-吡咯-3-甲酸甲酯(4al)向搅拌的2-(2-曱氧基羰基-乙酰基氨基)-4-苯基-丁酸甲酯(3g，9.2mmo1)在50mlMeOH中的溶液加入NaOMe(998mg,18.4mmo1)，将反应混合物回流加热2小时。过滤收集固体，用二乙醚洗涤，所得块状物通过加入冰水和10mLINHC1溶解，过滤分离的固体，用水、盐水洗涂，经NaS04干燥，在真空下浓缩，得到白色固体。MS(ES+):m/z=262(M+l);1H醒R(500MHz,DMSO-D6)5=1.70(dd,/=8.83，5.04Hz，1H)2.02(ddd，/=6.78，3.31，3.15Hz，1H)2.57;2.66(m，2H)3.65(s,3H)3.93(d，/=4.41Hz，1H)7.17;7.23(m，3H)7.29(t，/=7.25Hz，2H)。B.5-苯基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸曱酯(4a2)类似于4al，从4.65g3a2制备化合物4a2,得到3.2g(78%产率)标题化合物，为淡黄色粉末。MS(ES+):m/z=234(M+l);1HNMR(400MHz，氯仿-D)Q=3.97(s，3H)5.21(s，1H)7.39(m，5H)。167C.5-千基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡^3-曱酸曱酯(4a3)类似于4al，从5.0g3a3制4^f匕合物4a3，得到4.39g(99%产率)标题化合物，为白色粉末。MS(ES+):m/z=248(M+l);1HNMR(400MHz，DMSO-D6)S=2,76;2.86(m，1H)2.89;2.98(m,1H)3.52(s，3H)4.19(t,/=4.55Hz，1H)7.09;7.20(m，5H)。D.5-千基-4-羟基-5-曱基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸甲酯(4a4)类似于4al，从5.5g3a3制备化合物4a3，得到4.0g(81.6%产率)标题化合物，淡黄色粉末。MS(ES+):m/z=262(M+l);1HNMR(400MHz,氯仿-D)^1.44(s，3H)2.97(s，2H)3.89(s，3H)7.27(m，5H)。E.5-(4-氯-千基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-lH-吡参3-甲酸曱酯(4a5)类似于4al，从5.0g3a5制备化合物4a5，得到3.89g(86.4%产率)标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+):m/z=282(M+l);1HNMR(500MHz，■SO-D6)5=2.87(dd，/=13.87，5.67Hz,1H)2.99(dd，/=13.87，4.41Hz，1H)3.58(s，3H)4.20(t，/=5.04Hz，1H)7.18(d，/=8.20Hz，2H)7.30(d，/=8.20Hz,2H)。F.4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸甲酯(4a6)类似于4al，从5.0g3a5制备化合物4a6,得到4.1g(94%产率)标题化合物，为白色粉末。MS(ES+):m/z=214(M+1);1HNMR(500MHz，DMSO-D6)3=0.88(m，6H)1.27(m，1H)1.54(m，1H)1.77(s，1H)3.65(s，3H)3.95(dd，/=9.77，3.47Hz，1H)。G.5-环己基曱基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸甲酯("7)类似于4al，从5.0g3a7制备化合物4a7，得到4.31g(96.8%产率)标题化合物，为白色粉末。MS(ES+):m/z=254(M+l);1HNMR(400MHz，DMSO-D6)&=0.82;0.93(m，2H)1.13;1.25(m，4H)1.47(dd，/=8.84，3.28Hz，1H)1.56;1.68(m，5H)1.77(d，/=12.63Hz,1H)3.65(s，3H)3.98(dd，7=9.35，3.28Hz，1H)。H.4-羟基-2-氧代-5-(l-三苯曱基-lH-咪唑-4-基曱基)-2，5-二氢-lH-吡咯各曱酸甲酯("8)-寬审其类似于4al，从21mg3a8制备化合物4a8,得到15mg(76.1%产率)标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+):m/z=480(M+l)。169I.l-节基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡d甲酸曱酯(4a9)类似于4al，从613mg3a9制备化合物4a9，得到500mg(92.5%产率)标题化合物，为黄色粉末。MS(ES+):248=(M+l);1HNMR(400MHz，MeOH-D4)S=3.83(s，3H)3.93(s，2H)4.60(s，2H)7.27;7.38(m，5H)。III.实施例的合成A.用化合物4a和胺酰胺形成化合物5a的通用工艺向酯4a(2mmo1，1叫.)在THF或乙醇中的溶液加入胺(2.2mmo1，1.1cq.)，将混合物在微波合成器中(Biotage)在100-120。C加热5-8分钟，随后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和少量的曱醇冲洗，得到酰胺5a。在一些情况下然后有必要通过反相HPLC纯化，分离纯的跣胺5a。B.4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸(4-派咬-l-基-苯基)-酰胺(5alb14)O向4al(65.25mg，0.25mmol)在THF中的溶液中加入4-哌淀-l-基-苯基胺，将所得混合物在微波中于100。C加热5分钟，然后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和甲醇冲洗，得到标题化合物，为白色固体(52.4mg，52%)。MS(ES+):m/z=406(M+l);1HNMR(400MHz，l)MSO-D6)§=1.46(d，《/=5.05Hz，2H)1.55(d，/=4.55Hz,4H)1.64;1.74(m，1H)1.92;2.02(m，1H)2.54;2.65(m，2H)2.99;3.07(m，4H)3.99(d，1/=3.54Hz,1H)6,87(d，/=8.59Hz，2H)7.10;7.18(m,3H)7.23(t,/=7,33Hz，2H)7.38(d，/=8.59Hz，2H)8.36(s，1H)9.95(s，1H)。按照以上通用工艺制备以下化合物化合物结构名称MSm/z(M+l)5a化04-羟基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-111-吡咯-3-曱酸(4-环己基-苯基)-酰胺楊5a山2o4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸联苯基-4-基酰胺3995a'b3o4_羟基_2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸(4-己氧基-苯基)-酰胺4235a山6^^3、C3^9h。^^y^』_Nhn乂KNl,。4-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸[1,5-二-(4-甲氧基-苯基)-lH-[1，2,41三唑-3-基j-酰胺5265a山7叉ho^(^shnHh04-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸4-瘗汾-2-基-千基酰胺419hn乂M04-羟基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸(4-哌啶画1-基國苯基)-酰胺4065a,b18HN~\HO4-幾基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氢-lH-吡咯画3-甲酸(4-吡唑-1-基-389171<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>基)-酰胺5a6b6hn、hV^V^V0f，"0-4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氬-lH-吡咯-3画甲酸1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-lH-[l，2，4J三唑-3-基卜酰胺4785a6b7丫iH0hn、h04-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氩-lH-吡咯-3-甲酸4-遙喻-2-基-节基酰胺3715a6b9丫ioO04-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氩-lH-吡咯-3-甲酸千基酰胺2895a6bn0丫0(^"t004-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸4-甲磺酰基-千基酰胺3675a6b14hn、hV_/\_/04-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸(4-哌啶-1-基画苯基)誦酰胺3585a6b15^^^乂》N、P04-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺36004-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸(5-对甲苯基-嘧啶-2-基)-酰胺3675a6b17ohq〇4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺341176<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>5a7b3Vx*j。05-环己基曱基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-曱酸(4-己氧基-苯基)-酰胺4155a7b13Vryq、hi《！T^^605-环己基甲基-4-鞋基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-曱酸(4-甲基氨磺酰基甲基-苯基)-酰胺4225a7b15YT0HN、H\_/O5-环己基曱基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-曱酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺4005a7bi}i^^^V^/=\,N、飞厂N、>~Nj05-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-曱酸(4-吡喳-l-基-苯基)-酰胺3815a7b20HN、HO5-环己基甲基-4-幾基-2-氧代-2,5-二氢-111-吡咯-3-甲酸(4-苯基氨基-苯基)-酰胺4065a7b2105-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-甲酸(4-苯磺酰基-苯基)-酰胺4555a7b22O5-环己基甲基-4-羟基-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-甲酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺4075a7b23o5-环己基曱基-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢-111-吡咯-3-曱酸(3-苯氧基-笨基)-酰胺407179<table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>所选实施例的MS和NMR数据i.4-羟基-5-异丁基-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-甲酸(苯基氨基-苯基)-酰胺(5a6b20，LCJ972)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula>(m，2H)1.25;1.34(m，3H)1.46;1.56(m,2H)1.72;1.83(m,6H)1.86(d，/-4.04Hz，1H)4.29(dd，/=8.84，3.79Hz，1H)5.60(s，1H)7,35(t，J=7.33Hz，1H)7.46(t，/=7.58Hz，2H)7.61(d，/=8.08Hz，4H)7,71(d,/=8.59Hz，2H)。IV.用三氟乙酸处理化合物5a8以除去三苯甲基得到实施例6a8的通用工艺(方案2)方案2Ph了FAR'=b1,b2,b23试剂(a)TFA，2小时，室温在室温向含酰胺5a8(0.2mmo1，l叫.)的THF加入TFA，搅拌120分钟，然后蒸发，得到粗产物。将粗产物溶于THF用于反相HPLC纯化，210nm检测，用乙腈和水5%-95%洗脱。收集主要的级分，冻干除去溶剂，得到白色粉末。A.4-羟基-5-(3H-咪唑-4-基曱基)-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺(6a8bl)向5a8bl(12mg，0.02mmol)在THF中的溶液加入TFA,将混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩所得混合物。将粗产物经HPLC纯182化，得到标题化合物，为白色固体(4.1mg，56。/0)。MS(ES+):m/z=381.45(M+l);1H画R(400MHz,DMSO-D6)6=1.27(s，1H)1.35;1.47(m,4H)1.75(d，/=11.62Hz,1H)1.83(dd，/=6,32，2.78Hz，4H)2.88(d，/=6.57Hz,1H)2.97(d，/=6.06Hz，1H)3.81(t，J^6.06Hz，1H)7.12(d，/=8.08Hz，2H)7.37(s，1H)7.49(d，/=8.59Hz，2H)8.75(s，1H)10.84(s，1H)。B.4-羟基-5-(3H-咪唑-4-基曱基)-2-氧代-2，5-二氢-lH-吡咯-3-曱酸联苯基-4-基酰胺(6a8b2)向5a8b2(15mg，0.024mmol)在THF中的溶液加入TFA,将所得混合物在室温搅拌120分钟，然后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和曱醇冲洗，得到标题化合物，为白色固体(7.3mg，61.3。/。)。MS(ES+):m/z=489.42(M+l);1H醒R(400MHz，MeOH-D4)S=3.10(dd，/=13.14，5.05Hz，2H)4.23(s，1H)7.17(dd，《/=16.93，7.83Hz，2H)7.24;7.35(m，3H)7.44(s，4H)7.58(d，J=8.59Hz，2H)8.65(s，1H)。C.4-羟基-5-(311-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2，5-二氢-111-吡咯-3-曱酸(:3-苯氧基-苯基)-酰胺(6a8b23)向5a8b23(15mg，0.024mmol)溶液加入TFA,将所得混合物在室温搅拌120分钟，然后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和曱醇冲洗，得到标题化合物，为白色固体(1.3mg，13.8。/。)。MS(ES+):m/z=391.38(M+l)。183实施例2吡咬4t合物的制备本发明的吡咬化合物的通用合成制备法描述如下。方案3B1B2a.R=4-苯氧基-苯基B2b.R=4-环己基-苯基B2b.R=2-氨甲酰基-苯基B2b.R=1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-lH-l，2，4三唑-3-基I.B2a的制备(步骤l)将2，4-二羟基-6-甲基-3-吡啶曱酸甲酯Bl(100mg，0.50mmo1，OakwwodChemicalCompany)和对-苯氧基苯胺(188mg，l.OOmmol)溶于四氢呋喃(6mL)。将所得溶液使用微波辐射在180°C于密闭试管中加热10分钟。经冷却形成沉淀。将固体经烧结玻璃漏斗收集，用四氢呋喃洗涤，干燥，得到4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-曱酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺(B2a)，为米色无定形粉末(74mg，44%)。'H-NMR(400MHz,CHCl3-rf):Sppm2.23(s，3H)，6.00(s,1H),7.03(m，4H),7.13(t，1H，/=7Hz)，7.39(t，2H,/=8Hz)，7.62(d，2H，/=9Hz)，11.96(s，1H)，12.47(s，1H)15.06(s,1H)。MS:m/z,(ES+)=337，(ES画)=335。1.另外的化合物类似地制备以下化合物A.B2b1844-羟基-6-曱基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺。MS:m/z,(ES+)=327,(ES-)=325。B.B2c4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡咬-3-曱酸(2-氨曱酰基-苯基)-酰胺。MS:m/z，(ES+)=288，(ES-)=286。C.B2dOMe4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-甲酸[1，5-二-(4-甲氧基-苯基)-lH-[l，2，4三唑-3-基l-酰胺。MS:m/z，(ES+)=448，(ES-)=446。实施例3螺哌^化合物的制备本发明的螺哌"^化合物的通用合成制备法描述如下方案4向室温、压力瓶中氧代-哌啶酮甲酸千基酯(25g，107mmol)在MeOH(110inL)中的溶液中加入碳酸铵(20.5g，214mmoI)和140mL水。搅拌混合物，直至所有固体溶解。加入氰化钾(13.9g，214mmo1)。将试管密封，在室温搅拌90小时。过滤所得白色固体，用水洗涤。干燥，收集白色固体。产率28.0g(86%)。将A-2(6.07g,20mmol)、二碳酸二叔丁基酯(17.4g，80mmol)、三乙胺(3.0mL，20mmol)和DMAP(30mg)在无水DME(200ml)中的混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂。过滤固体，用二乙醚洗涤，得到白色固体。产率S.5g(84%)。向A-3(8.2g，16.3mmol)在THF(130mL)中的溶W口入l.ONLiOH(130mL130mmol)水溶液，将所得混合物在室温搅拌过夜。此时，除去THF，在0。C向残余物加入130mL(l.ONHC1)溶液。除去一些水至80mL。过滤固体，干燥，得到白色固体。产率3.6g(79。/。)。向A画4(2.0g，7.2mmol)在MeOH(50mL)中的0。C溶液加入亚硫酰氯186(1.7g，17.2mmol)和2滴DMF。将混合物在室温搅拌2天。除去溶剂，得到淡黄色油。产率2.1g(89%)。在0。C向A-5(0.7g，2.1mmo1)、三乙胺(0.57mL，4.2mmol)在无水THF(30mL)和CH2Cl2(30mL)中的溶液加入氯代氧代丙酸乙酯(0.45g，3.0mmo1)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩粗品，使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物A-6。重结晶，得到白色固体，产率0.65g，(76%)。将含A-6(0.6g，1.5mmol)的无水EtOH和含21%NaOEt的EtOH(1.9g，6.0mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将粗品在减压下浓缩。将残余物与冰水(10mL)和6.0mL1.0NHC1混合。过滤所得固体，干燥，得到淡黄色固体。产率440mg(78%)。将A-7(100mg，0.27mmol)和4-哌咬基苯胺(48mg，0.27mmol)在曱苯(15mL)中的混合物回流加热62小时。在减压下浓缩粗品，经HPLC纯化，得到所需化合物A-8。产率18mg(10-20%)。向250mL圆底烧瓶中的A-8(250mg，0.5mmoI)在MeOH(40mL)和CH2C12(40mL)中的溶液加入10%Pd/C(50mg)和AcOH(0,5mL)。该烧瓶装备有氢气填充气嚢。将混合物在室温搅拌过夜。粗品经珪藻土垫过滤，在减压下浓缩滤液。将残余物结晶，得到白色固体。产率170mg(90%)。在室温向A-9(74mg，0.20mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入乙醛(20mg，0.44mmol)和^&硼氢化钠(7mg，(U69mmo1)。将所得混合物搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，使残余物自曱醇结晶，得到A-IO。产率66mg。A-8a'H-NMR(400Mz，DMSO-d6):&1.40(m,2H)，1.63(m，2H)，1.75(m,4H)，1.86(m，2H)3.17(m4H)，4.07(d，J=16Hz，2H),5.21(s，2H)，7.01(d,J=8Hz，2H)，7.47(m，5H)，7.50(d,J=9.0Hz，2H)，4,48(宽峰，1H),8.12(宽峰，1H)，10.57(s，1H);MS计算值C28H32N405504，实测值ES+=505，ES=503。A-8b'H-NMR(400Mz，DMSO-d6):&1.07(m，2H)，1.43(m,2H)，1.55(m，4H)，1.76(m，2H)2.20(m，2H)，2.65(m，2H)，2.93(m，4H)，3.40(s，2H)，6.72(d，J=12，2H)，6.90(s，1H)，7.16(宽峰，1H)，7.24(m，5H)，7.36(d，J二9.0Hz，2H)，10.75(s，lH);MS计算值C27H32N4O3460'实测值ES+=461，ES=459。实施例4螺吡咯烷基化合物的制备本发明的螺吡咯烷基化合物的通用合成制备法描述如下。方案5A-14A_15向A画ll(250mg,l.Ommol)、A-12(262mg，l.Ommol)和二异丙基乙基胺(0.35mL,2.0mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液加入EDCI(200mg,1.05mmo1)。将混合物在室温搅拌过夜。将粗品在减压下浓缩，使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物A-13。重结晶，得到白色固体。产率0.300mg，(65%)。将含A13(350mg，0.71mmol)的无水EtOH和含21。/0NaOEt的EtOH(920mg，2.84mmol)的混合物在室温搅拌过夜。将粗品在减压下浓缩。将残余物与冰水(10mL)和2.84mL1.0NHCl混合。过滤所得固体，干燥，得到淡黄色固体。产率280mg(90%)。向250mL圆底烧瓶中的A誦14(250mg，0.56mmol)在MeOH(50mL)188和CH2Cl2(50mL)t的溶W口入20%Pd(OH)2/C(50mg)和AcOH(0.5mL)。该烧瓶装备有氢气填充气嚢。将混合物在室温搅拌过夜。粗品经硅藻土垫过滤，在减压下浓缩滤液。将残余物结晶，得到白色固体。产率160mg(90%)。A-14'H-NMR(400Mz，DMSO-d6):$0.75(m,2H)，0.81(m，1H)，0.98(m2H)，1.24(m，2H)，1.36(m，4H),1.45(m，2H)，1.84(m，1H)，2.45(m，2H)2.65(m，1H)，3.43(s，1H)，5.31(d，J=8.0Hz,1H)，6.54(d，J=8.0，2H)，6.62(宽峰，1H)，7.00(宽峰，1H)，7.07(m，1H)，7.11(m，5H)，10.49(s，1H);MS计算值<:26113(^403446，实测值ES+=447，ES-=445。实施例5另外的螺哌M化合物的制备本发明另外的螺哌M化合物的通用合成制备法描述如下。方案6(步骤l-l2在以上实施例3和4中描述)将室温、密闭压力瓶中A-17(1.2g，4.63mmol)在10mL浓HCl(12N)中的混合物在160。C加热12小时。将粗品浓缩，在减压下干燥，得到所需化合物A-18。产率1.21g,(90%)。实施例6单环羟基二皿化合物的制备本发明另外的单环羟基二a^化合物的通用合成制备法描述如下。方案7B-4B_5B-5a:哌，B5b:环i基向B-l(2.0g，7.2mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入浓盐酸(12N，lmL)。将混合物加热回流过夜。浓缩粗品，在减压下干燥，得到所需化合物。产率2.1g(89%)。在0。C向B陽2(3.45g，15mmo1)、三乙胺(4.2mL，30mmol)在无水THF(80mL)中的溶^口入氯代氧代丙酸乙酯(2,38g，15.8mmo1)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩粗品，使用硅胶柱色语纯化，得到所需化合物B-3。重结晶，得到白色固体。产率4.0g，(76%)。将含B-3(1.8g，5.8mmol)的无水EtOH和含21%NaOEt的EtOH(7.5^23.2111101)的混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩粗品。将残余物与冰水(10mL)和24mL1.0NHCl混合。过滤所得固体，干燥，得到淡黄色固体。产率1.2(78%)。将B-4(100mg，0.36mmol)和N画(4画^jL苯基)哌梵(64mg，0.36mmol)的混合物溶于THF(4mL)。将所得溶液使用微波加热(100-120。C)6-20分钟。在减压下浓缩粗品，使用HPLC纯化，得到所需化合物B-5。B-5a'H-醒R(400Mz，DMSO-d6):《1.24(s，3H),1.33(m,2H)，1.46(m，1904H)，2.68(d，J=16Hz，1H)，2.83(d，J=12Hz，1H)，2.93(m，4H)，6.74(d，J=8Hz，2H)，7.03(m，2H)，7.06(m，1H)，7.09(m，2H)，7.20(d,J=9.0Hz，2H)，4.48(宽峰，1H)，8.18(宽峰，1H)，9.63(s，1H);MS:计算值C24H27N303405，实测值ES+=406，ES-=404。B-5b'H-NMR(400Mz，DMSO-d6):《1.20(s，3H)，1.22(m，1H)，1.34(m,4H)，1.67(d，J=12Hz,2H)，1.75(m，3H)2.40(m，1H)，2.65(d,J=12Hz，1H)，2.87(d，J=12Hz，1H)，7.04(d，J=12Hz，2H)，7.14(m，5H),7.42(d,J=8.0Hz，2H)，4.48(宽峰，1H)，6.87(宽峰，1H)，10.74(s，1H);MS计算值C25H28N2O3404，实测值ES+=405，ES=403。实施例7单环羟基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。方案8向D-l3-乙炔吡咬(8.0g，77.6mmol)在THF(150mL)中的-78。C溶液滴加n-BuLi(1.6M,在己烷中，54mL，85.3mmol)(保持反应温度低于-60。C)。将其在该温度再搅拌2小时，温至0。C。再将其冷却至-3(TC,加入新鲜粉碎的千冰。搅拌，温至0。C，加入20mL4.0NNaOH。分离有机层。将水层酸化至p!Kl。过滤固体，得到终产物。产物6.0g。向D-2(0.5g，3.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的O'C溶液加入草酰氯(0.86g，6.8mmol)和2滴DMF。将混合物回流搅拌过夜。除去溶剂，得到淡黄色油。向丙二酸二乙酯(0.6g，3.74mmol)在二甲苯(40mL)中的溶液加入金属钠(0.086g，3.74mmo1)。将混合物回流搅拌，直至所有固体溶解。将混合物冷却，加入D-3(3.4mmo1)。将混合物回流搅拌过夜。在减压下浓缩粗品，使用硅胶柱色谱法纯化，得到所需化合物。产率0.3g。将D画4(140mg，0.57mmol)和4-哌"!^苯胺(200mg，1.14mmol)在甲苯(15mL)中的混合物回流加热过夜。在减压下浓缩粗品，使用硅胶柱色谱法纯化，HPLC分离，得到所需化合物D-5。产率10mg。D國5a'H-NMR(400Mz，DMSO-d6):《1.30(m，4H)，1.22(m，2H)，2,60(m，2H)，2.66(s，1H)，2.82(m，1H)，6,25(宽峰，1H)，6.48(t，J:8.0Hz，1H)，6.65(宽峰，2H)，7.22(s，1H)，7.36(m，2H)，8.11(宽峰t，1H)，8.52(bs，1H)，8.93(宽峰d，lH);MS计算值C22H2,N304,391，实测值ES+=392，ES-=390。实施例8单环羟基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。方案9具体方法参见实施例6。E國4'H-NMR(400Mz,CDCl3-d6):&1.18(m，1H),1.29(m，4H)，1.65(d，,J=9.0Hz，1H)，1.78(m，5H)，2,40(m，1H)，2.53(m，1H)，2.62(m，1H)，2.66(m，1H),2.76(m，1H)，3.75(s，3H)，3.78(m，1H)，5.16(s，1H)，6.66(s，1H)，6.73(dd，Jl=4.0Hz，J2=20Hz，2)，7.12(d，J=8.0Hz，2H)，730(dd，Jl=8.0Hz，J2=48Hz,1H)，7.38(d,J=8.0Hz,2H),11.50(s,1H);MS计算值C26H30N2O4434，实测值ES+=435，ES—=433。实施例9另外的单环羟基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。方案10OH'c02meOROO"^4^C02MeH2nar^Ov3vor.i、o1a1-36231-a63a1-a6l.中间体的合成A.3-1(3-曱氧基-3-氧代-l-苯基丙基)M卜3-氧代丙酸甲酯(2al)a1:R=Ph,a2:R=(S)Ph,a3:R=(R)Ph,(H9a4:R=Bn,'"r'a5:r-环己基a6;R=旧u,4a化1-a6b16试剂(a)TEA,曱基丙二酰氯，DCM;(b)NaOMe或含0.5MNaOMe的MeOH，THF，回流，2h;(c)NH2R，，THF，120°C，8min，微波合成器。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>在0。C、N2气氛下，向经搅拌的3-苯基-M-丙酸甲酯(5.2g，24mmo1)和三乙胺(3.4mL，24mmol)在二氯曱烷(125mL)中的溶液分批加入曱基丙二酰氯(2.6mL，24mmo1)。将反应混合物再搅拌16小时，然后用250mL二氯曱烷稀释。有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥。然后除去溶剂，得到标题^f匕合物，为黄色固体(7.1g，100V。)。该物质未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+):m/z=280(M+l);1HNMR(400MHz，氯仿-D)S-2.82画2.89(m，1H)2.91-2.97(m，1H)3.36(d，/=2.53Hz，2H)3.62(s，3H)3.75-3.81(m，3H)5.46(d，J=8.08Hz,1H)7.24-7.36(m，6H)8.04(d，/=7.58Hz,1H)。B.3-U(lS)-3-乙氧基-3-氧代-l-笨基丙基M)-3-氧代丙酸甲酯(2a2)类似于2al，从2.3gla2制备化合物2a2，得到2.8g(95%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=294(M+l)。C.3-{(lR)-3-乙氧基-3-氧代-l-苯基丙基l氨基}-3-氧代丙酸甲酯(2a3)类似于2al，从3gla3制备化合物2a3,得到3.7g(92%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=294(M+l)。D.3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基H-苯基丁酸甲酯(2a4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula>类似于2al，从5.2gla4制备化合物2a4,得到8.0g(100%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=294(M+l)。E.3-环己基-3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基丙酸甲酯Pa5)类似于2al，从4gla5制备化合物2a5，得到4.7g(76。/。产率)标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES+):m/z=286(M+l)。F，3-(3-甲氧基-3-氧代丙酰基)氨基l-5-甲基己酸甲酯(2a6)类似于2al，从3.6gla6制备化合物2a6，得到5.5g(89%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=260(M+l)。G.4-幾基-2-氧代-6-苯基-1,2，5，6-四氢-吡啶_3-甲酸甲酯(hl)在N2气氛下向搅拌的2al(2g，7.2mmol)在无水THF(30mL)中的溶液分批加入曱醇钠(0.4g，7,2mmo1)。将所得混合物回流2小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物悬于50mL醚中，过滤，然后将沉淀溶于50mL水。用1NHCl将水溶液调节至pH2，用EtOAc萃取(3次)。合并有机相，经Na2S04干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油(1.7g，77%)。MS(ES+):m/z=248(M+l);1HNMR(400MHz，氯仿画D)S=2.92(s，2H)3.92(s，3H)4.70(dd,/=10.61,5.05Hz，1H)5.80(b，1H)7.28-7.41(m，5H)14.13(s，1H)。H.(6S)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-l，2，5，6-四氢吡咬-3-曱酸曱酯(3a2)H类似于3al，从2,8g2a2制备化合物3a2，得到l.Og(42%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=248(M+l)。I.(6R)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-l，2，5，6-四氢吡咬-3-曱酸曱酯(3a3)OH类似于3al，从lg2a3制备化合物3a3，得到450mg(48%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=248(M+l)。丄6-节基-4-羟基-2-氧代-l，2，5，6-四氢吡咬-3-曱酸甲酯(3a4)OH类似于3al，从180mg2a4制备化合物3a4，得到154mg(77%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=262(M+l)。K.6-环己基-4-轻基-2-氧代-l，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(3a5)类似于3al，从2g2a6制备化合物3a6，得到200mg(12。/。产率)标题化合物，为黄色油。MS(ES+):m/z=228(M+l)。II.实施例的合成A.用胺和酯3a形成酰胺4的通用工艺向酯3a(0.2mmo1，1eq.)在THF中的溶液加入胺(0.2mmo1，leq.)，将混合物在樣i波合成器中(BiotageInitiator)于150。C加热5分钟，然后在真空中浓缩。将残余物用醚和曱醇研磨，得到酰胺4。粗物质也可用DCM(40mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，浓缩，混合物经自动快速色i脊纯化(Biotage)，用10-30%EtOAc和己烷洗脱，得到酰胺4。i.N-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-l，2，5，6-四氢吡啶-3-曱酰胺(4alb2)向3al(52mg，0.2mmol)在THF中的溶液加入4-氨基联苯(0.4mL，0.2mmo1，0.5M在DMF中)，将所得混合物在微^^应器中于150。C加热5分钟，然后在真空中浓缩。将残余物悬于醚中，过滤收集，用醚和甲醇冲洗，得到标题化合物，为白色固体(27.7mg，43。/。)。MS(ES+):m/z=385类似于3al，从l.lg2a5制备化合物3a5,得到500mg(46%产率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+):m/z=254(M+l)。L.4-羟基-6-异丁基-2-氧代-1，2,5，6-四氢吡吱-3-甲酸曱酯(336)OH^CO,MeoZH197(M+l);1HNMR(400MHz,DMSO國D6)6=2.69-2.77(m，0.5H)2.83-2.91(m，1H)3.13(dd，/=17.18，6.06Hz，0.5H)4.77(td,/=6.82,2.53Hz,0.5H)4.83画4.89(m，0.5H)7.30-7.37(m，2H)7.39(t，/=3.79Hz，4H)7.42-7.48(m，2H)7.58-7.61(m，1H)7.64-7.70(m，5H)8.28(d，Hz,0.5H)9.34(s，0.5H)12.01(s,0.5H)12.27(s，0.5H)。该化合物系列(4)以两种互变异构体(约l:l)存在于DMSO-d6中。B.形成化合物4的钠盐的通用工艺对4a(0.47-0.50mmol，1eq)在EtOH中的溶液添加NaOH1M水溶液(42-45pL,0.9叫)。将混合物在微波反应器中于100。C加热3分钟。在室温放置16小时后，固体沉淀出来。过滤收集所需的盐，用冷EtOH冲洗。i.7V-联苯基—4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-l，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺钠(4alb2-钠盐)按照以上通用工艺，形成^-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺的钠盐。ii./V-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-l，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺镁(4alb2-镁盐)1980.18mmo1，1叫)在2mLEtOH中的溶液添加Mg(OH)2(3.5mg，0.06mmo1，0.5叫)和0.25mL水。将混合物在樣"紋应器中于100。C加热15分钟。在室温放置l小时后，固体沉淀出来。过滤收集所需的盐，用冷EtOH冲洗。按照上述通用工艺制备下表中的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table>4a3b2。H。J^J^^工KUH(6R)-7V-联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-l，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺385。H0J^jf^^7\44-环己基苯基)-6-千基-4-羟基-2-氧代國l，2，5，6画四氢吡啶-3画曱酰胺4054a4b2OH0J^jf^^工K广N07V-联苯基-4-基-6-千基-4-羟基-2-氧代画1,2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺3994a4b2-钠盐NaO(^Y"^,人H广N0/V-联苯基-4-基-6-节基-4-羟基-2-氧代-l，2，5，6-四氩吡咬-3-曱酰胺钠3994a4b3H0jQfQlQl广N0H6_千基_4-羟基-2-氧代-^-(4-苯氧基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3画甲酰胺4154a4b4HHOjQfNlQ广N0H7\44-苯胺基苯基)_6-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-曱酰胺4142014a4b5t。OH0J^JS1^1Zn上oHrSH6-节基-4-羟基-2-氧代-^-[4-(苯基磺酰基)苯基l-l,2，5，6-四氢吡啶-3-曱酰胺4634a4b8产NOHO0"人H「N06_千基_4-羟基-7￥画[4-(111-咪唑-1画基)苯基1-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡咬-3-曱酰胺3894a4b8-钠盐NaO0,人H广NO6_节基_4-羟基-Aq4-(lH-咪唑-l-基)苯基1-2-氧代-1，2，5，6-四氢p比咬-3-曱酰胺钠3894a4b〗00^OH。J^j^^广NO6_节基-4-羟基-A44-(l，3-噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡咬-3-甲酰胺3卯4a4b0H。jQfO乂IK广N〇6-节基_4-羟基-2-氧代哌咬-1-基苯基)-l，2，5，6-四氢吡啶-3-曱酰胺楊4a4b12广？OHO,人H「N06-爷基-4-羟基-2-氧代AL(4-吗啉-4-基苯基)-l，2,5，6-四氢吡啶-3-曱酰胺4082024a4b13OH0(^VCF3JL人H「NO6-苄基_4-羟基-2-氧代-^-(6-三氟曱基吡啶-3-基)-1，2，5，6-四氢吡咬-3-曱酰胺3924a4b14OHOJ^JCF3fN06_苄基_4-羟基-2-氧代-7V-(4-三氟甲基苯基)-l，2，5，6-四氢吡咬-3-甲酰胺3914a4b5OHOf^Y^人H广N06-节基-4画羟基國7V-(4國甲氧基-苯基)-2-氧代画1,2，5，6-四氬吡咬-3-甲酰胺3534a4b17OH0j"^j^人H广NOrSH6-千基-7￥-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-曱酰胺3294a4b18o一OHonw^^y^x乂人H「N06-千基-^-[1，5-二(4-甲氧基苯基)-lH-l，2，4-三唑-3-基卜4-羟基-2-氧代--1，2，5，6-四氩吡啶-3-甲酰胺5264a5lM。H0J^J"^NOUH6-环己基-A「-(4-环己基苯基)-4-羟基-2-氧代-l，2，5，6-四氬p比咬-3-甲酰胺3974a5b3OHOjQf。lQa』:bUH6-环己基-4-羟基-^-(4-苯氧基苯基)-2-氧代-l，2，5，6-四氢吡咬-3-甲酰胺407203<table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table>实施例10另外的单环羟基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。方案11OHO8a-c试剂(a)甲酸铵，无水MeOH，回流，14h;(b)NaOEt，丙二酸二乙酯EtOH，180°C，2h，孩t波合成器；(c)胺，DMF，180°C，10min，孩"皮合成器。1.中间体的合成A.(2Z)-3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯(6)NH,O向苯甲酰基乙酸乙酯(5)(l,8mL，9.4mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液加入曱酸铵(3g，47mmo1)。将反应混合物回流U小时，在真空中浓缩。将所得残余物悬于100mLEtOAc和80mL水，搅拌30分钟。水层用EtOAc萃取(2xl00mL)，将合并的有机层干燥(Na2S04),蒸发，得到暗色油。将该粗物质在Kugelrohr装置中经蒸馏纯化(180。C/80pa)，得到标题化合物，为无色油(1.5g，83%)。MS(ES+):m/z=192(M+l);1HNMR(400MHz，氯仿-D)S=1.23-1.32(m，3H)4.17(q，/=7，41Hz，2H)4.96(s，lH)7.38-7.45(m，3H)7,53(dd，/=2.02Hz，8.00Hz，2H)。206B.4-幾基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢-吡咬-3-甲酸乙酯(7)向6(500mg,2.35mmol)在乙醇中的溶液加入乙醇钠(384mg，5.7mmo1)和丙二酸二乙酯(2.35mL,2.35mmo1)。将反应混合物在微:波合成器中于180。C加热1.5小时。将所得混合物溶于水，调节至pH1。水层用DCM萃取，合并有机层，干燥(Na2S04),浓缩，得到灰色固体。将该粗物质经珪胶快速色谱法纯化，用含2。/。MeOH的DCM洗脱，得到标题产物，为白色固体(60mg，10%)。MS(ES+):m/z=260(M+l);1HNMR(400MHz，氯仿-D》=1.40(t,/=7.07Hz，3H)4.45(q，/=7.07Hz，2H)6.25(s，1H)7.48-7.54(m，3H)7.67(d,/=7.58Hz，2H)13.49(s，1H)。II.实施例的合成A.用酯7和胺形成酰胺8的通用工艺向酯7(0.12—0.18mmo1，leq.)在THF中的溶液加入胺(0.12—0.18mmo1，1-1.4叫.)，将混合物于微波合成器中于180°C加热10分钟。混合物冷却后，反应混合物转变为悬液，过滤，用MeOH冲洗，得到酰胺8。B.yv—(4-环己基苯基)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-l，2-二氢吡啶-3-甲酰胺向7(30mg，0.12mmol)在DMF中的溶液加入4-环己基苯胺(30mg，0.17mmo1),将所得混合物在微波合成器中于180。C加热10分钟。在室温NH207搅拌10分钟后，反应混合物转变为悬液，过滤，用MeOH沖洗，得到标题化合物，为白色结晶固体(10mg,22。/。)。MS(ES+):m/z=389(M+l);1HNMR(400MHz,DMSO-D6)1.24(m，1H)1.31-1.42(m，4H)1.70(d，7=12.63Hz，1H)1.78(d，/=9.09Hz,4H)6.45(s，1H)7.24(d，/=8.59Hz，2H)7.50-7.58(m，5H)7.77-7.84(m，2H)12.17(s，1H)12.46(s，1H)15.29(s，1H)。按照上述通用方法，制备以下实施例:<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>实施例11另外的单环羟基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。方案1291011a-h试剂(a)苯甲醛，NaH，n-BuLi,THF，0。C至室温，2h;(b)异氰酸苯基酯TEA，THF，室温至60。C(孩t波)1.中间体的合成A.4-羟基-6-苯基-5，6-二氩-2H-吡喃-2-酮(10)在0。C、N2气氛下向氬化钠(44mmo1，l.lg)在无水THF(100mL)中的浆液滴加乙酰基乙酸甲酉旨(9)(37mmo1，4mL)，将反应物在0。C搅拌15分钟。在0。C向反应混合物加入正丁基锂(40mmo1，25mL，1.6M，在己烷中)，在0。C搅拌15分钟。将苯甲醛(4.08mL，40.4mmol)加至该二价阴离子中，将反应物在0。C搅拌1小时，在室温再搅拌1小时。将混合物倾至0.17VNaOH水溶液(30mL)，在室温搅拌15分钟。将水溶液用醚洗涤，使用2NHC1在0°C酸化至pH1-2。将水层用DCM萃取，合并有机层，干燥(Na2S04)，浓缩，得到淡黄色固体。将该粗物质用DCM和己烷重结晶，得到标题产物，为米色固体(5.0g，71%)。MS(ES+):m/z=389(M+l)。1H匪R(400MHz，DMSO-D6)S=2.57(dd，/=17.18，4.04Hz,1H)2.81(dd，11.87Hz，1H)5.05(s，1H)5.44(dd，/=11.62，3.54Hz，1H)7.35画7.46(m，5H)11.53(s，1H)。II.实施例的合成A.用异氰酸酯形成酰胺ll的通用工艺在0。C向10(0.15-0.25mmol，1叫)在THF(1.5mL)中的溶液加入异氰酸酯(0.15-0.25mmol)和三乙胺(0.22-0.37mmol，1.5eq)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，或在60-80。C于微波合成器中加热5分钟。将混合物浓缩，经珪胶柱纯化，用含1-2%MeOH的DCM洗脱。合并含有所需产物的级分，浓缩，用MeOH研磨，得到酰胺ll。B.4-羟基-2-氧代-6-苯基-7V-(4-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-2//-吡喃-3-甲酰胺(lla)209(1.5mL)中的溶液加入4-(三氟曱基)苯基异氰酸酯(21.4pL，0.15mmol)和三乙胺(31.3pL，0.22mmo1)。将反应混合物在60。C于微波中加热5分钟。将混合物浓缩，经硅胶柱纯化，用含1-2%MeOH的DCM洗脱。合并含有所需产物的级分，浓缩，用MeOH研磨，得到标题化合物，为灰色固体(15mg，27。/。)。MS(ES+):m/z=378(M+l);1HNMR(400MHz，DMSO画D6)3=2.99(dd，/=17.68，3.54Hz，1H)3.32-3.42(m，2H)5.72(dd，/=12.63，3.54Hz,1H)7.40画7.49(m，3H)7.50-7.55(m，2H)7.76(d，/=12Hz，2H)7.85(/=12Hz，2H)11.20(s，1H)。按照上述通用方法，制备以下实施例:化合物编号结构名称MS:m/zlibOH0f^lf^^^a丄上HAL联苯基-4-基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-5,6-二氬-2H-吡喃-3-甲酰胺386lieOH0^J^X^]aIlN4-羟基-2-氧代-7V-(4-苯氧基苯基)-6-苯基-1,2,5,6-四氢他咬-3-甲酰胺402lidOHO[^"[l^Y^l丄丄Hj^r^007\44-苄基苯基)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-5,6-二氢-211-吡喃-3-甲酰胺400210lieoh0a丄丄hiPT^04-羟基-2-氧代-7V-(3-苯氧基苯基)-6-苯基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-甲酰胺402llfOH0i^jja丄上hi|Qj^O々0phU4-羟基-2-氧代-7V-(2-苯氧基苯基)-6-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-曱酰胺402llgOH0[^Ya丄丄H4-羟基-7V-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-6-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-甲酰胺340llhCIOH0,Na丄丄h7V-(2，6-二氯吡啶_4-基)-4-羟基-2-氧代-6-苯基-5，6-二氬-2H-吡喃-3-曱酰胺379实施例12另外的单环羟基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。方案13211试剂(a)草酰氯，DMF0。C;(b)Na，二甲苯90。C;(c),(d)0。C至90°C达12h;(e)THF，苯胺，樹:波合成器，170°C，7分钟。1.中间体15的合成A.(E)-3-氯-3-苯基-丙烯酰氯(13)ci向苯基丙炔酸(7,3g，50mmol)在DMF(25mL)中的0。C溶液加入草酰氯。将混合物搅拌45分钟，未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+):m/z=201(M+l)。B.2-((丑)-3-氯-3-苯基-丙烯酰基)-丙二酸二甲酯(14)o将含1.38g(60mmol)钠的150mL二甲苯加热回流，然后在反应混合物212冷却至室温后，緩慢加入(5,37mL，50mmol)丙二酸二曱酯，然后回流120分钟。反应混合物的颜色变为黄色，反应混合物变得浑浊。在0。C将丙二酸二曱酯的二价阴离子緩慢加至(E)-3-氯-3-苯基-丙烯酰氯在二曱苯中的溶液中，然后再温至室温达2小时。将所得混合物倾至含有柠檬酸(50mg)的水水中，用EtOAc萃取，然后用碳酸钠水溶液(3x)、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，得到标题化合物，为淡黄色油(7.6g，63.3。/0)。MS(ES+):m/z=296(M+1)dC.4-羟基-2-氧代-6-苯基-211-吡喃-3-曱酸曱酯(15)将14(4.5g，15.17mmol)在二曱苯中的溶液在170°C加热4小时。蒸发二曱苯，将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，得到15，为白色固体(3.23g,74.5。/。)。MS(ES+):m/z=248(M+l);1HNMR(400MHz,DMSO-D6)S=3.66(s，3H)6,51(s，1H)7.49(s，1H)7.50(d，/=3.03Hz，3H)7.82(dd，/=6,57,3.03Hz，2H)。II.实施例的合成A.4-羟基-2-氧代-6-苯基-211-吡喃-3-曱酸(4-环己基-苯基)-酰胺(16abl)向15(49mg，0.2mmol)在THF中的溶液加入4-环己基苯胺(35mg，0.2mmo1),在微波合成器中加热至170°C达7分钟。过滤反应混合物，用二乙醚洗涤，得到所需产物，为白色粉末(15.7mg，20%)。MS(ES+):m/z213=390;1HNMR(400MHz,DMSO-D6)3=1.25(s，1H)1.35-1.43(m,4H)1.73(s，1H)1.80(d，/=9.09Hz,4H)7.22-7.30(m，3H)7.53-7.64(m，5H)8.02(d，/=6.57Hz，2H)。实施例13另外的单环祭基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下方案14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage214</formula>试剂(a)哌啶，曱苯；(b)H2，Pd(OH)2,乙醇；(c)H2，Pt02,乙醇，3天；(d)TEA,曱基丙二酰氯，DCM;(e)NaOMe或0.5MNaOMe/MeOH回流；(f)苯胺，徵:波合成器100-120°C，5-8分钟，在THF或乙醇中。I.中间体22的合成A，Z-2-氰基-3-苯基-丙烯酸甲酯(19)将275pL(2.72mmol)苯甲醛和240pL(2.72mmol)氰基乙酸曱酯和lmL哌啶溶于4mL甲苯，将溶液用迪安-斯达克榻分水器緩慢加热至回流达4小时。将混合物浓缩至约一半体积，冷却至室温。抽吸滤出所得沉淀，得到白色结晶固体19(376mg，74。/。)。MS(ES+):m/z=188(M+l);1H匪R(400MHz,DMSO-D6)5=3.87(s,3H)7.56-7.66(m，3H)8.05(d，/=7.58Hz，2H)8.40(s，1H)。B.2-氨基曱基-3-苯基-丙酸甲酯(20)将19(376mg，2mmo1)和6mL浓含水HC1在40mL乙醇中的溶液用Pearlman，s催化剂在50psiH2气氛下在室温氢化3天。过滤催化剂后，在减压下浓缩滤液，将残余物溶于水中，用EtOAc洗涤。然后将水溶液用DCM萃取三次。在减压下浓缩有机相，得到曱基酯盐酸盐，为白色晶体(350mg，卯.6%)。MS(ES+):m/z=193(M+l)。C.2-[(2-甲氧基羰基-乙酰基M)-曱基]-3-苯基-丙酸曱酯(21)215I向20(3.58g,18.52mmol)和4.28mL(30.7mmmol)TEA在25mLDCM中的溶液经由注射器加入甲基丙二酰氯(1.79mL，16.8mmo1)。佳反应混合物温至室温，搅拌90分钟。随后，将其倾至20mL冰冷的lNHC1中，分离有机层，连续用冷水、2%NaHC03、水和盐水洗涤。溶液经Na2S04干燥，在真空下浓缩，得到ll(2.59g,63.3%)。MS(ES+):m/z=294(M+l)。D.5-节基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡咬-3-甲酸甲酯(22)向21(270mg，lmmol)在25mLMeOH中的溶液加入曱醇钠(100mg，I.24mmo1)。将反应混合物在80。C加热至回流达12小时。过滤收集固体，用二乙醚洗涤。将所得块状物通过加入冰水同时搅拌溶液。加入20mL冰冷的1NHCL，过滤所分离的固体，用冷水洗涤，抽吸干燥l小时，得到白色粉末22(225mg，85,5%)。MS(ES+):m/z=263(M+l)。II.中间体26的合成A.2-城甲基-3-环己基-丙酸曱酯(24)NK216将19(376mg，2mmol)和6mL浓HCl在40mL乙醇中的溶液用氧化铂(0.2叫.)在50psiH2气氛于室温氢化3天。过滤催化剂后，在减压下浓缩滤液，将残余物溶于水，用EtOAc洗涤，然后将水溶液用DCM萃取三次。在减压下浓缩有机相，得到甲基酯盐酸盐，为白色结晶(305mg，77.4%)。MS(ES+):m/z=198(M+l);1H匪R(400MHz,DMSO-D6)8=0.78-0.89(m，2H)1.10-1.21(m，4H)1.40(q，/=6.74Hz，2H)1.56-1.67(m，4H)1.70(s，1H)2.84(ddd，/=10.36，5.05，4.80Hz，2H)2.91國3.01(m，1H)3.64(s，3H)。B.3國环己基-2國(2画曱氧基羰基-乙酰基氨基)國曱基j-丙酸甲酯(25)向24(2.0g10mmol)和3.07mLTEA在25mLDCM中的溶液经由注射器加入甲基丙二酰氯(1.18mL)。使反应混合物温至室温，搅拌卯分钟。随后，将其倾至40mL冰冷的lNHCl，分离有机层，连续用冷水、2%NaHC03、水和盐水洗涤。将溶液经Na2S04干燥，真空下浓缩，得到粗产物25，未经进一步纯化。MS(ES+):m/z=298(M+l)。C.5-环己基曱基-4-羟基-2-氧代-1，2，5,6-四氢-吡咬-3-甲酸甲酯(26)向25(2.8g，9.36mmol)在25mLMeOH中的溶液加入曱醇钠(758mg，14mmo1)。将反应混合物在80。C加热至回流达12小时。过滤收集固体，用二乙醚洗涤。将所得块状物加入冰水同时搅拌溶解。加入20mL水冷的lNHCL,过滤所分离的固体，用冷水洗涤，抽吸干燥l小时，得到26，为白色粉末(300mg，12%)。MS(ES+):m/z=268(M+l);1HNMR(400MHz，氯仿-D)6=0.84(ddd，/=10.23，5.31，5.18Hz，2H)0.89(s,1H)1.09-1.21(m，4H)1.21-1.31(m，2H)1.59(d，/=6.57Hz，3H)1.65(d，/=9.09Hz，6H)2.59(s，1H)3.04(d，/=12.13Hz，1H)3.42(dd，/=12.63，2.53Hz，1H)3.83(s，3H)5.64(s，1H)。in.实施例的合成A.由曱基酯22和26形成酰胺23和27的通用工艺。向22(0.2mmo1，leq.)在THF中的溶液加入苯胺(0.24mmo1，1.2叫.)。将反应混合物在120。C于微波合成器中加热5分钟。将混合物浓缩，用醚研磨，得到酰胺23，为白色固体。B.5-千基-4-羟基-2-氧代-l,2，5,6-四氬-吡啶-3-甲酸(4-环己基-苯基)-酰胺(23ab,)H向22(52.2mg，0.2mmol)在THF(1.5mL)中的溶液加入4-环己基苯胺(35mg，0.24mmo1)。将反应混合物在120。C、于微波合成器中加热5分钟。将混合物浓缩，用醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(6.6mg，8.250/0)。MS(ES+):m/z=405(M+l);1HNMR(400MHz，DMSO-D6)S=1.24(m，1H)1.37(t,/=10.61Hz,5H)1.70(d，J=12.63Hz,1H)1.78(d，/-9.09Hz，5H)2.73(m，2H)2.95(s，1H)3.06(s，1H)3.14-3.23(m，1H)7.19-7.27(m，5H)7.31(d，《/=7.07Hz，2H)7.42(d，/=8,08Hz，2H)。C.5-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-曱酸(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺(23a山n)218类似于23a，b，自65mg22制备23aib17(10.9mg，11.2%)。MS(ES+):m/z=388(M+l)。D.5-千基-4-羟基-2-氧代-l,2，5，6-四氢-吡啶-3-曱酸(4-三氟曱基-l-基-笨基)-酰胺(23a,b25)类似于23a,b，自65mg22制备23aib25(8.1mg,8.3%)。MS(ES+):m/z=39寧+1)。E.5-环己基曱基-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸(4-咪唑-l-基-苯基)-酰胺(27a1b17)类似于23a,b，，自67mg26制备27a，b,7(18.8mg，19.r/。)。MS(ES+):m/z=395(M+l)F.5-环己基曱基-4-羟基-2-氧代-l,2，5,6-四氢-吡咬-3-甲酸(4_三氟甲基-基-苯基)-酰胺(27a^2s)类似于23a,b，自67mg26制备27aib25(llmg，11%)。MS(ES+):m/z=397(M+l)。实施例14另外的单环羟基二羰基化合物的制备本发明另外的单环羟基二羰基化合物的通用合成制备法描述如下。方案15A-5eI.步骤lA.A-3X在0。C向A-1X(由其相应的氩基酸、用浓盐酸在MeOH中回流制备，1.00g，~4.35mmol)、CH2C12(10mL)、THF(10mL)和Et3N(1.36mL，987mg，9.78mmol)的溶液中緩慢加入A-2(650mg，4.76mmo1)。将混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去挥发物，残余物用饱和NaHC03/H20溶液洗涤，用CH2Cl2萃取，浓缩，经硅胶色谱法纯化，得到黄色油，为所需产物。产率70%。B.A匿3Y使用类似的工艺，不同的是使用CH2Cl2作为溶剂。产率83%。II.步骤2A.A-4X在室温、N2保护下向化合物A-3X(580mg，1.98mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入NaOMe/MeOH(0.5M,9.90mL，4,95mmo1)。将溶液在室温搅拌4小时，然后在50。C搅拌1小时。在真空下除去挥发物，得到黄色油。向黄色油加入HCI/H20(3N,3mL)，立即得到黄色固体。过滤固体，继而用水洗涤，得到米色固体，为产物。产率81%。B.A-4Y^使用类似的工艺。产率85%。III.步骤3A.A-6Xa将化合物A画4X(200mg，0.765mmol)和A-5a(148mg，0.840mmol)在THF(15mL)中的混合物在100°C微波处理5分钟。将溶液冷却至室温，其中固体从溶液中沉淀出来。过滤固体，继而用THF洗涤两次，得到白色固体，为所需产物。产率49%。B.A-6Yb将A-4Y(100mg，0.429mmo1)、A画5b(130mg,0.511mmo1)、甲苯(5mL)和MeOH(lmL)以110°C油浴混合加热2小时。过滤所沉淀的固体，继而用MeOH和CH2Cl2洗涤，得到所需产物。产率83%。C.A-6Yc至A-6Ye使用如A-6Yb类似的工艺。产率9%隱81%。化合物A國6Yd用HPLC纯化。(在该步骤中，原料A-5a、A-5c和A-5e市售可得。A-5d如所报道合成[J.Med.Chem.2005,48,1729-1744。A-5b如下合成将3-#^苯酚(300mg，1.65mmol)、2-氯-5-三氟曱基吡啶(300mg，1.65mmol)、K2C03(342mg，2.48mmol)混合于DMF(15mL)中，在100°C加热2小时。在减压下除去挥发物，继而加入水，用EtOAc萃取。用硅胶色i普纯化，得到A-5b，产率57%)。A-6XaMS(C24H28N303，计算值406)实测值407(ES+)，405(ES-);NMR(400MHz,/-DMSO)Appm10.03(s，1H)，8.45(s，1H)，7.45(d，/=8.0Hz，2H)，7.28-7.31(m，2H)，7.17-7.24(m，3H)，6.94(d，/=8.0Hz，2H)，4.05(ws,1H)，3.11(t，/=6.0Hz，4H),2.64—2.69(m，2H);2.02—2.06(m，1H)，1,75—1.78(m，IH)，1.60—1.66(m，4H),1.51—1.55(m，2H)。A-6YbMS(C23Hl6F3N303，计算值455)实测值456(ES+)454(ES');NMR(400MHz，^画DMSO)3ppm10.49(s，1H)，8.83(s，1H)，8.62-8.63(m，1H)，8.28(dd，《/=8.0，4.0Hz，1H)，7.69-7.70(m，1H)，7.27-7,47(m，9H)，6.95-6.989m，1H)，5.27(s，1H)。A-6YcMSm/z(C23H16F3N303，计算值455)实测值456(ES+);，H匪R(400MHz，^-DMSO)5ppm10.35(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(s，1H)，8.20-8.23(m，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.14-7.43(m，9H)，5.25(s，1H)。A-6YdMSm/z(C23H22FN303,计算值435)实测值436(ES+);HNMR(400MHz,/-DMSO)ppm11.62(s,1H)，8.59(t，/=10.0Hz，1H)，8.21(ws，1H)，7.55(s，1H),7.53(s，1H)7.22—7.39(m，8H)，4.96(s，1H)，4.42(s，4H)，2.72(s，6H)。A-6YeMSm/z(C23H18N206，计算值418)实测值419(ES+)，417(ES-);'HNMR(400MHz，/画DMSO)ppm10.55(s,1H),8.79(s，1H)，7.81(d，/=8.0Hz,2H)，7.75(d，/=8,0Hz，2H)，7.31—7.43(m，6H),7.11(d，/=4.0Hz,1H)，5.34(s，1H)，3.84(s，3H)。实施例15结合UPPS的测定下文还测试了本文所述若干化合物结合UPPS的能力。将肺炎链球菌(5^e/;tococc船pwew附o/i/fl)UPPS克隆到pET-15b中，表达，并使用亲和色i普法纯化为N-末端His-tag融合物。通过将纯化的酶与脂质体混合制备UPPS的工作贮备液，该脂质体由大肠杆菌(E.coli)总脂质提取物(AvantiPolarLipis,Inc.,Alabaster,AL)制备。底物FPP和IPP以及无机焦磷酸酶购自Sigma。BiomolGreen试剂来自BiomolInternational(PlymouthMeeting,PA)。所有其它化学品为来自Sigma的最高级别。为了测试化合物，首先将UPPS与化合物以所需浓度在UPPS反应緩沖溶液中孵育20分钟，该UPPS反应緩冲溶液含有lOOmMTris-HCl，pH7.3、50mMKCl、ImMMgCl2、0.01%TritonX-100和20照/mLBSA。然后通过添加在相同UPPS反应緩冲溶液中制备的FPP、IPP和大肠杆菌无机磷酸酶的混合物而引发反应。FPP和IPP的最终浓度分别为3pM和16pM。然后将反应中产生的无才几鳞酸盐用BiomolGreen试剂定量，然后将其用于测定反应速率和化合物的抑制活性。例如，若干化合物的结合试验结果显示于下表表3:结合UPPS的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table>***良好的酶相互作用(10nM^IC5。>O.OljiM)还测试了表1、2和3中的许多化合物以确定它们对不同细菌的最小抑制浓度(MIC)。该MIC值范围为0.125吗/mL至大于约128照/mL。在具体的实施方案中，该MIC值小于64照/mL，例如小于32ng/mL。等同物本领域技术人员将意识到或者使用不比常规更多的试验能够确定许多与本文描述的具体方法、实施方案、权利要求和实施例的等同物。此类等同物被认为在本发明范围内，且被本文所附权利要求所覆盖。例如，应当理解，用本领域认可的备选方案并使用不比常规更多的试验修饰反应条件，包括反应时间，反应大小/体积和试验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条件如氮气氛，以及还原/氧化剂等，均在本申请的范围内。应当理解，本文无论在哪里提供了取值和范围，例如在对象人群的年龄、剂量、血液水平、ICs。和特异性比例中，由这些取值和范围所包括的所有取值和范围均表示包括在本发明的范围内。此外，落入这些范围内的所有取值以及取值范围的上限或下限也被本申请所考虑。文献并入在本申请中引用的全部参考文献、授权专利和公开专利申请的内容以其全部内容引入本文作为参考。权利要求1.治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效、选择性十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)抑制剂，由此在对象中治疗细菌性疾病。2.权利要求l的方法，其中细菌性疾病是细菌感染。3.权利要求2的方法，其中细菌性疾病是急性细菌感染。4.权利要求2的方法，其中细菌性疾病是慢性细菌感染。5.权利要求2的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。6.权利要求2的方法，其中细菌感染与革兰氏阳性菌有关。7.权利要求6的方法，其中细菌感染是医院革兰氏阳性感染。8.权利要求7的方法，其中细菌感染与选自金黄色葡萄球菌、A组链球菌属、粪肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌属的细菌有关。9.权利要求2的方法，其中细菌感染是门诊病人皮肤感染或皮肤结构感染。10.权利要求9的方法，其中细菌感染与选自金黄色葡萄球菌和A组链球菌属的细菌有关。11.权利要求2的方法，其中细菌感染是社区获得性耐曱氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)。12.权利要求ll的方法，其中细菌感染与耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)有关。13.权利要求2的方法，其中细菌感染是抗生素相关的结肠炎感染。14.权利要求13的方法，其中细菌感染与艰难梭菌有关。15.权利要求2的方法，其中细菌感染是医院性肺炎。16.权利要求15的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。17.权利要求16的方法，其中革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、大肠杆菌和不动杆菌属。18.权利要求5的方法，其中细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。19.4又利要求2的方法，其中细菌感染是呼吸道感染。20.权利要求19的方法，其中细菌感染与肺炎链球菌、流感嗜血菌、莫拉氏菌属、嗜肺军团菌、衣原体属和支原体属有关。21.权利要求2的方法，其中细菌感染是性传播疾病。22.权利要求21的方法，其中细菌感染是砂眼衣原体或淋球奈瑟氏球菌。23.权利要求5或6的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。24.权利要求2的方法，其中所述细菌感染与大肠杆菌有关。25.权利要求2的方法，其中所述细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。26，权利要求2的方法，其中所述细菌感染与粪肠球菌有关。27.权利要求2的方法，其中所述细菌感染与肺炎链球菌有关。28.权利要求2的方法，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。29.权利要求2的方法，其中细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百日咳；瘟疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鹉热；Q热；鼠咬热；回归热；风湿热；立克次体感染；落肌山斑渗热；沙门菌感染；猩红热；丛林斑疹伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克；细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传4番疾病；沙眼；结核病；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑療伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病；和接合菌病。30.权利要求l的方法，其中细菌性疾病是与细菌相关的症状和疾病状态。31.4又利要求30的方法，其中与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。32.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。33.权利要求l的方法，其中对象需要针对细菌性疾病的治疗。34.权利要求l的方法，其中对象是人。35.权利要求l-34任一项的方法，其中UPPS抑制剂经口施用。36.权利要求l的方法，其中UPPS抑制剂由式I表示X选自NRX、CRxRx和O;R选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、N02、CN、ORa、N线、C02Ra、C(O)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R，和Rx独立地选自H、—M!、-MHMr-Z-M2和-MrZ-M2;或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M，和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O画、-NH-、-CRzRz画、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、画C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)r、-CH(OH)画、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任其中意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；R3选自-G、G广G2、Y國G2和-G,-Y陽G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自-O-、-NH-、誦CRyRy画、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH國、-NHC(0)CH20-、—S(0)2國、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2画及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。37.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式II表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>代表单键或双键；X选自NRX、CRA和O;R和R2a不存在或独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；RpRz和Rx独立地选自H、-M、-M，-M2、-Z-M2和-M,-Z-M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；Mj和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O画、陽NH画、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个RJ虫立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自-G、-G,-G2、Y-G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)隱、-C(O)國、-NHC(O)國、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、國CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。38.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式III表示X选自NRX、CRA和O;R选自H、节基、吡M、四氢吡喃基、甲基-lH-咪喳基、环己基曱基、苯乙基、对氯千基、曱酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲其中基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被曱氧基或2-甲fL^-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙絲、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R2选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自—G,、画G广G2、Y画G2和-GY-G2;G，和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧吱基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.0辛-1，3，5-三烯-3-基、1-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3噻二唑基、3-异噁唑基、5-丐l哚基、2，3-二氢--引哚-6-基、吲哇-5-基、苯并2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌唤基、1H-[1，2，4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱氧基、羟基、异丙基、^i^、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和國(CH2)2画OH;且Y选自-O-、-NH-、画CRyRy-、-S-、-S(O)-、画C(O)-、-NHC(O)國、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。39.4又利要求38的方法，其中G,选自苯基、4-茚满基、嘧^、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二喳基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-1，2，4三唑基、吡^_&,其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(O)NH"-0(CH2)5CH3、甲酸曱酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、曱基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、曱基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。40.权利要求38的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、lH-吡峻基、lH-咪唑基、吡咯烷基和艰嗓基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱基、乙基、苄基、氰基、CF3、甲酸甲酯、曱基-二甲基-胺、SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。41.权利要求l的方法，其中UPPS抑制剂由式IV表示其中代表单键或双键；X选自NRX、CR凡和O;R和R2a不存在或独立地选自H、苄基、吡t基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸卡基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、画CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙^取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R,、R2、每个RJ虫立地选自H、千基、吡梵基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、曱酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G,、-GrG2、Y画G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧免基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.0辛-l,3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪1，2，31噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氬-吲哚-6-基、吲峻-5-基、苯并2，l，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-U，3,4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-[l，2，4j三唑基和吡"先基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(O)NH"-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱M^、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、M、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、CH2C02H、甲基和-(CH2)2-OH;Y选自—O-、國NH-、-CRyRy-、-S-、画S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。42.权利要求39的方法，其中G!选自苯基、4-茚满基、嘧咬基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[l，3，4j噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，41三峻基、吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸曱酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二曱基-胺、M、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。43.权利要求39的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡夂-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和派溱基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、曱酸曱酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。44.权利要求39的方法，其中X是NRx。45.权利要求44的方法，其中Ri是H。46.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式V表示R,、R和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、自素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G，、G广G2、Y-G2和-G画Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡。秦1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-巧|哚-6-基、吲峻-5-基、苯并2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l,3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、嗯唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌噪基、lH-l，2，4j三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、誦C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(012)2画011;Y选自-O-、隱NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(0)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、节基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。47.权利要求1的方法，其中UPPS抑制剂由式VI表示其中R选自H、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra和CONRaRa，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,选自H、苯基、节基、乙基、曱基、异丁基、吡M、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对-氯千基、甲酸卡基酯、丙酸叔丁基酯；或R和Ri可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选4皮千基取代；R2选自H、苯基、卡基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基；G、和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、N-吗啉代、lH-吡唑基、苯基、1H-[1,2，4三唑基、lH-咪唑基和嘧梵基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代甲氧基、乙基、甲基、CF3、氰基、千基、苯基、对-曱氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)SCH3、异丙基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、NHC(0)OC(CH3)3、-(CH2)2-OH和-S(0)2CH3;Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、画S-、-S(O)-、-C(O)画、画NHC(O)-、-C(O)NH誦、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且Rx选自H、苯基、爷基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。48.治疗细菌性疾病的方法，包括给对象施用有效UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。49.权利要求48的方法，其中细菌性疾病是细菌感染。50.权利要求49的方法，其中细菌性疾病是急性细菌感染。51.权利要求49的方法，其中细菌性疾病是慢性细菌感染。52.权利要求49的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。53.权利要求49的方法，其中细菌感染与革兰氏阳性菌有关。54.权利要求52或53的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。55.权利要求49的方法，其中所迷细菌感染与大肠杆菌有关。56.权利要求49的方法，其中所述细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。57.权利要求49的方法，其中所述细菌感染与粪肠球菌有关。58.权利要求49的方法，其中所述细菌感染与肺炎链球菌有关。59.权利要求49的方法，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。60.权利要求49的方法，其中细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百曰咳；瘋疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属回归热；风湿热；立克次体感染；落矶山丛林斑渗伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾病；沙眼；结核病；土拉菌病；伤寒；流行性虱传^t番性斑渗伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；感染；鹨鵡热；Q热；鼠咬热斑疹热；沙门菌感染；猩红热病；志贺菌病；败血症性休克动物传染病；和掩^菌病。61.权利要求60的方法，其中细菌性疾病是与细菌相关的症状和疾病状态。62.权利要求60的方法，其中与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。63.权利要求39的方法，其中UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。64.权利要求39的方法，其中对象需要针对细菌性疾病的治疗。65.权利要求39的方法，其中对象是人。66.权利要求48的方法，其中UPPS抑制剂由式I表示X选自NRX、CR凡和0;R选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、囟素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa,其可任选被取代，其中每个RJ虫立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R，和Rx独立地选自H、-Mj、-MHVIr-乙-]\12和-]\11-2國1\12;或R和R可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O画、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20、一S(0)2國、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、其中CH2CH(OH)-、CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；R3选自—GpG广G2、Y-G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、画S-、-S(O)画、画C(O)画、-NHC(O)國、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、—S(O)r、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(OR》CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。67.权利要求48的方法，其中UPPS抑制剂由式II表示OHORR2a(II)其中=二代表单键或双键；X选自NRX、CR凡和O;R和R2a不存在或独立地选自H、脂肪氣基团、碳环基团、杂环基团、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个RJ虫立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选,皮取代；R,、Rz和Rx独立地选自H、—M,、-M，-M2、-Z-M2和-M广Z-M2;或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、-OH-S陽、-S(O)-、-C(O)-、誦NHC(O)画、-C(O)NH-、NHC(0)CH20-、—S(0)2國、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自—G、-d-G^-Y-G2和-G广Y-G2;G，和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)画、画NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2國、-CH(OH)-、-CH(OR》、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。68.权利要求48的方法，其中UPPS抑制剂由式HI表示X选自NRX、CR凡和O;R选自H、节基、吡t基、四氢吡喃基、甲基-lH-。米峻基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、曱酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、其中羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被曱氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个RJ虫立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪喳基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、囟素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被爷基取代；R2选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自-G，、G广G2、Y-G2和画G「Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧M、N-吗啉代、呋喃基、噢吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环4.2.01辛-1，3,5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3]參二峻基、3-异嗯唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-巧1哚-6-基、吲哇-5-基、苯并2，l，3j噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二喳基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、m-吡唑基、噁唑基、哌淀基、lH-咪唑基、吡咯烷基、哌唤基、1H-[1，2，4三唑基和吡。定基，其可任选,皮一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸曱酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、千基、^i^、-NHC(0)OC(CH3)3、画C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(CH2)2-OH;且Y选自-O画、國NH画、-CRyRy-、-S画、-S(O)-、-C(O)画、画NHC(O)-、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。69.权利要求68的方法，其中G,选自苯基、4-茚满基、嘧^、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4]三唑基、吡1^，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸曱酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、曱基-二甲基-胺、氰基、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、曱氧基和-(CH2)2-OH。70.权利要求68的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡哇基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌溱基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱基、乙基、苄基、氰基、CF3、甲酸甲酯、曱基-二甲基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。71.权利要求48的方法，其中UPPS抑制剂由式IV表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中代表单键或双键；X选自NRX、CRA和0;R和R2a不存在或独立地选自H、苄基、吡梵基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪峻基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氡基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、由素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被曱氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R，、R2、每个Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯,基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3,3-二甲基-丁-l-酮、2，2-二曱基-丙-l-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、國CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G,、-G，-G2、-Y國G2和國G厂Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧吱基、N=吗啉代、呋喃基、噻汾基、吡咯基、N隱lH-吡啶-2画酮基、双环[4.2.0辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡溱、[1，2，31噻二唑基、3-异嗯唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-P引咪-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，3〗噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3,41噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁哇基、哌淀基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌溱基、1H-[l，2，4j三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、C(0)CH3、CH2C02H、曱基和-(CH2)2-OH;Y选自—O-、■-、-CRyRy画、國S-、國S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。72.权利要求71的方法，其中d选自苯基、4-茚满基、嘧咬基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2,4三唑基、吡1^，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、曱基-二曱基-胺、M、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、曱氧基和-(CH2)2-OH。73.权利要求71的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌,基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、甲酸甲酯、甲基-二曱基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。74.斥又利要求71的方法，其中X是NRx。75.权利要求74的方法，其中R4是H。76.权利要求48的方法，其中UPPS抑制剂由式V表示其中Ri、R和R,独立地选自H、节基、吡咬基、四氩吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3,3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、囟素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(O)NR义、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个RJ虫立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-Gp-Gi-G2、Y-G2和画G广Y-G2;G,和Gz独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧"^基、N-吗啉代、呋喃基、瘗吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.0辛-1,3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡溱、[1，2，3噻二喳基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢--引哚-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，3瘙二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，41蓉二唑基、苯并瘗唑基、3-曱基-丁基、m-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌溱基、1H-[1，2,4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲H&苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、C(0)CH3、CH2C02H、曱基和-(CH2)2画OH;Y选自一O画、-NH-、画CRyRy-、-S-、-S(O)曙、-C(O)國、画NHC(O)画、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。77.权利要求48的方法，其中UPPS抑制剂由式VI表示R3(VI)其中R选自H、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra和CONRaRa，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被卡基取代；R,选自H、苯基、千基、乙基、曱基、异丁基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪峻基、环己基甲基、苯乙基、对-氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被爷基取代；R2选自H、苯基、卡基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基；R3选自-G,、G广G2、國Y-G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、N-吗淋代、lH-吡唑基、苯基、1H-[1，2，4三唑基、lH-咪唑基和嘧咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱氧基、乙基、曱基、CF3、氰基、苄基、苯基、对-曱氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、-NHC(0)OC(CH3)3、(CH2)2-OH和8(0)213;Y选自-O-、画NH-、-CRyRy國、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)画、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且Rx选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。78.治疗细菌性疾病的方法，包括给对^j拖用选择性UPPS抑制剂，由此在该对象中治疗细菌性疾病。79.权利要求78的方法，其中细菌性疾病是细菌感染。80.权利要求79的方法，其中细菌性疾病是急性细菌感染。81.权利要求79的方法，其中细菌性疾病是慢性细菌感染。82.权利要求79的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。83.权利要求79的方法，其中细菌感染与革兰氏阳性菌有关。84，权利要求82或83的方法，其中细菌感染与革兰氏阴性菌有关。85.权利要求79的方法，其中所述细菌感染与大肠杆菌有关。86.权利要求79的方法，其中所述细菌感染与金黄色葡萄球菌有关。87.权利要求79的方法，其中所述细菌感染与粪肠球菌有关。88.权利要求79的方法，其中所述细菌感染与肺炎链球菌有关。89.权利要求79的方法，其中所述细菌感染对其它抗生素耐受。90.权利要求79的方法，其中细菌感染选自放线菌病；炭疽；曲霉病；菌血症；细菌感染和真菌病；细菌性脑膜炎；巴尔通体感染；肉毒中毒；布氏菌病；腹股沟'淋巴结鼠疫；伯霍尔德杆菌感染；弯曲杆菌属感染；念珠菌病；猫抓病；衣原体感染；霍乱；梭菌属感染；球孢子菌病；交叉感染；隐球菌病；皮肤真菌病；白喉；埃利希菌病；流行性斑疹伤寒；大肠杆菌感染；坏死性筋膜炎；梭杆菌属感染；气性坏疽；淋病；革兰氏阴性细菌感染；革兰氏阳性细菌感染；汉森病；组织胞浆菌病；脓疱病；克雷伯氏菌属感染；军团菌病；麻风；钩端螺旋体病；利斯特氏菌属感染；莱姆病；足分枝菌病；类鼻疽；MRSA感染；分枝杆菌属感染；支原体感染；诺卡氏菌属感染；甲癣；百日咳；瘟疫；肺炎球菌感染；假单胞菌属感染；鹦鹉热；Q热；鼠咬热；回归热；风湿热；立克次体感染；落风山斑渗热；沙门菌感染；猩红热；丛林斑疹伤寒；脓毒病；细菌性性传播疾病；志贺菌病；败血症性休克；细菌性皮肤疾病；葡萄球菌感染；链球菌感染；梅毒；破伤风；蜱传播疾病；沙眼；结核病；土拉菌病；伤寒；流行性虱传播性斑渗伤寒；百日咳；弧菌感染；雅司病；耶尔森菌属感染；动物传染病；和接合菌病。91.权利要求78的方法，其中细菌性疾病是与细菌相关的症状和疾病状态。92.权利要求91的方法，其中与细菌相关的症状和疾病状态选自炎症、发热和细菌感染相关的疼痛。93.权利要求78的方法，其中UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。94.权利要求78的方法，其中对象需要针对细菌性疾病的治疗。95.权利要求78的方法，其中对象是人。96.权利要求78的方法，其中UPPS抑制剂由式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中X选自NRX、CRxR,和O;R选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R，和Rx独立地选自H、-M,、-MrM^-Z-M2和-M广Z-M2;或R和可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、一S(OV、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；R3选自一G,、-G，-G2、-Y-G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自-O-、-NH-、画CRyRy-、-S画、-S(O)-、-C(O)画、-NHC(O)画、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、—S(O)r、-CH(OH)-、-CH(ORy)、C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。97.权利要求78的方法，其中UPPS抑制剂由式II表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中代表单键或双键；X选自NRX、CR凡和O;R和R2a不存在或独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、囟素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R!可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或&和R2a一起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R,、R2和Rx独立地选自H、一M，、M「M2、-Z-M2和-Mi-Z-M2;或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、画S國、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)國、-C(O)NH國、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意組合，其中每个RJ虫立地逸自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自一G、G广G2、画Y國G2和-G,-Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自-O画、-NH-、-CRyRy-、-S画、-S(O)國、-C(O)-、曙NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-、國CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2-及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。98.权利要求78的方法，其中UPPS抑制剂由式III表示其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>X选自NRX、CRA和O;R选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪喳基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸,基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、囟素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R、和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢他喃基、曱基-lH-咪峻基、环己基曱基、苯乙基、对氯节基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、幾基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二曱基-丁-l-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被节基取代；R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自-G,、-G「G2、Y國G2和-G广Y画G2;G，和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗琳代、吹喃基、嚷喻基、吡唂基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.0辛-l，3，5画三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、他溱、[1，2，3]噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-丐1哚-6-基、吲峻-5-基、苯并[2，l，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-l,3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、艰嗪基、1H-[1，2，4]三唑基和吡吱基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)sCH3、甲酸曱酯、苯基、对画甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱氧基、鞋基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、千基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和画(CH2)2画OH;且Y选自-O-、國NH-、-CRyRy-、画S-、-S(O)國、-C(O)國、-NHC(O)-、隱C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(O);r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。99.权利要求98的方法，其中d选自苯基、4-茚满基、嘧梵基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-|1，3,4噻二喳基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡峻基和1H-1,2，4]三唑基、吡>^&，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸曱酯、苯基、对-甲氧基笨基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二曱基-胺、氰基、乙基、苄基、曱基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、曱氧基和-(CH2)2-OH。100.权利要求98的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻汾基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、噁唑基、哌啶基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌噪基，其可任选^L一个或多个选自下组的取代基部分取代曱基、乙基、苄基、氰基、CF3、曱酸曱酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。101.权利要求78的方法，其中UPPS抑制剂由式(IV)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>代表单键或双键;X选自NRX、CR凡和O;R和R2a不存在或独立地选自H、节基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯千基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙lL基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2,2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、匿CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选4皮曱氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R,、R2、每个Rx独立地选自H、千基、吡梵基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氣基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-甲氧基-乙M取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自画G,、-GrG2、Y-G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗淋代、呋喃基、嚷吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.01辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2，3瘗二哇基、3-异噁唑基、5-丐l咮基、2，3-二氢-丐1哚-6-基、丐l峻-5-基、苯并2,l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、p比咯烷基、艰噪基、1H-[1，2，4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对画甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙埽基、四氢吡喃、节基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和國(CH2)rOH;Y选自—O-、國NH-、-CRyRy國、-S-、-S(O)-、-C(O)画、-NHC(O)-、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或垸氧基；且R4选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。102.4又利要求101的方法，其中G,选自苯基、4-茚满基、嘧t基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-l，3，4噻二哇基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡哇基和lH-[l，2，4j三唑基、吡咬基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸曱酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、曱基-二曱基-胺、M、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、曱氧基和-(CH2)2-OH。103.权利要求101的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、遙吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、嗯唑基、哌淀基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和派噪基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱基、乙基、千基、氰基、CF3、甲酸甲酯、甲基-二曱基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。104.权利要求101的方法，其中X是NRx。105.权利要求104的方法，其中R4是H。106.权利要求78的方法，其中UPPS抑制剂由式V表示其中R"R和Rx独立地选自H、节基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯节基、曱酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯，烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被曱氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G!、G广G2、Y-G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻汾基、吡咯基、N-lH-吡梵-2-酮基、双环[4.2.0辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪1，2，3噻二唑基、3-异嗯唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-"引哚-6-基、吲唑-5-基、苯并t2，l，3]噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、艰咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、派嚷基、1H-[1，2,4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、総、异丙烯基、四氢吡喃、节基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、曱基和國(CH2)2-OH;Y选自—O-、國NH-、-CRyRy-、國S-、-S(O)-、國C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。107.权利要求78的方法，其中UPPS抑制剂由式表示VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R选自H、烷基、由素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra和CONRaRa，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被节基取代；R,选自H、苯基、千基、乙基、甲基、异丁基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪喳基、环己基甲基、苯乙基、对-氯千基、曱酸爷基酯、丙酸叔丁基酯；或R和Ri可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被爷基取代；R2选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱f^苯基；R3选自画Gj、G广G2、Y-G2和画G广Y-G2;G,和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡吱基、哌啶基、哌噪基、N-吗啉代、1H-吡唑基、苯基、1H-1，2，41三唑基、lH-咪唑基和嘧t基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代甲氧基、乙基、曱基、CFy氰基、苄基、苯基、对-甲氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(O)NH、-NHC(0)OC(CH3)3、(CH2)2-OH和-8(0)2013;Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、画S(O)画、画C(O)-、陽NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意組合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且Rx选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。108.式VII化合物X选自NRX、CR凡和O;R选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、囟素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R,和R、独立地选自H、—M,、-M,-M2、-Z-M2和-M广Z-M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、画S画、-S(O)-、-C(O)画、画NHC(O)-、-C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(O)r、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个RJ虫立地选自H、脂脉族基团、碳环基团、杂环基团、幾基和烷氧基；A选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；R3选自—G,、陽G广G2、陽Y-G2和-G广Y-G2;其中Gt和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自-O-、誦NH-、-CRyRy-、國S-、-S(O)-、-C(O)陽、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-、-CH(OH)-、誦CH(OR》、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。109.权利要求108的化合物，其中G,是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、脂肪族基团、卤素、-N02、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、國CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、隱C(O)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(0)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(0)Rg、掘gC(O)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、(CH2)2-ORg和-CH;jNRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。110.权利要求108的化合物，其中G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲lL^、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、-NRgC(0)Rg、-NRgC(0)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。111.式VIII化合物R(vm)其中X选自NRx和O;R不存在或选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、面素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和Ri可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R^不存在或选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卤素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R,、R2和RJ虫立地选自H、-M，、-M广M2、-Z-M2和-M广Z-M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、國S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、画C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(OR7)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自一G，、-G广G2、國Y-G2和-G广Y画G2;d和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自—O國、-NH-、隱CRyRy-、國S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH國、-NHC(0)CH20-、-S(O)r、-CH(OH)-、國CH(OR》、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CHr及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。112.权利要求lll的化合物，其中G,是单或双环芳族或杂芳族基团，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、g基团、脂肪族基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、画NRgC(O)Rg、-NRgC(O)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(O)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg，其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。113.权利要求111的化合物，其中G2是脂肪族基团，或单或双环碳环或杂环基团，其可任选被一个或多个选自下组的取代基取代H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、酰基基团、卤素、-N02、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-CN、-ORg、-SRg—NRgRg、-C02Rg、-C(O)Rg、隱NRgC(O)Rg、画NRgC(O)NRgRg、-C(0)NRgRg、NRgS02Rg、-S02NRgRg、-C(O)ORg、-OC(O)Rg、-NRgC(0)ORg、C(0)NRgRg、-S02Rg、-(CH2)2-ORg和-CH2NRgRg,其中Rg选自H、脂肪族、碳环、杂环和杂芳族基团。114.式IX4匕合物其中R选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪峻基、环己基甲基、苯乙基、对氯节基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卤素、CN、C02Ra、國C(O)Ra、-CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R,和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪哇基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、丙氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3,3-二曱基-丁-l-酮、2,2-二甲基-丙-l-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、CN、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被爷基取代；R2选自H、苯基、节基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自一G、G广G2、画Y-G2和画G广Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧t基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0辛-1，3,5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪1，2，3噢二哇基、3-异噁唑基、5-吲咮基、2，3-二氢-巧1哚-6-基、吲峻-5-基、苯并[2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[1，3，41噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、t恶唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、咪漆基、1H-l，2，4j三唑基和吡啶基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、画C(O)OH、-C(0)CH3、CH2C02H、曱基和画(CH2)2-OH;且Y选自—O-、-NH-、画CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。115.权利要求114的化合物，其中在某些实施方案中G,选自苯基、4-茚满基、嘧咬基、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-l，3，41噻二唑基、苯并噻喳基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2，4三唑基、吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、曱基-二曱基-胺、絲、乙基、苄基、曱基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、曱氧基和画(CH2)2-OH。116.权利要求114的化合物，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和苯并噻唑基、环己基、嗯唑基、哌梵基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌,基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱基、乙基、千基、氰基、CF3、曱酸甲酯、甲基-二曱基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、-(CH2)2-OH、-S(0)2CH3、氯和溴。117.式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中X选自NRX、CR凡和O;R2和R2a不存在或独立地选自H、苄基、吡t基、四氢吡喃基、甲基-1H-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯苄基、甲酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基國乙基酯、3，3-二曱基-丁-1-酮、2，2_二甲基誦丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R2和Rh—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和R2不存在；R!、R和每个RJ虫立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯节基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2,2-二甲基-丙小酮、羧酸曱基酯、烷基、面素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙^取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R和Rz不存在；R3选自-G,、-G，-G2、Y-G2和-G广Y-G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧梵基、N-吗啉代、呋喃基、噻喻基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡"秦1，2，3噻二唑基、基、5-吲咪基、2，3-二氢-巧j哚-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，31瘗二唑-5-基、环庚基、异丙基-l，3，4]噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、lH-咪唑基、吡咯烷基、哌漆基、1H-1，2，4三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、捵、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸曱酯、苯基、对-甲lL基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、曱氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、节基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和画(CH2)rOH;Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。118.权利要求117的化合物，其中X是NR、。119.式XI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(XI)其中R。R和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、曱酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、CN、C02Ra、-C(0)Ra、画CORa、C(0)NRaRa、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自誦G,、-G广G"Y-G2和-G广Y-G2;G，和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基、双环[4.2.01辛-1，3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪1,2，3噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-巧1哚-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4j噻二唑基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基、噪、唑基、哌5^、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌溱基、1H-1，2，引三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、幾基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、千基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(0)CH3、CH2C02H、甲基和-(012)2-011;Y选自-O-、-NH画、匿CRyRy-、國S-、-S(O)画、-C(O)画、國NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。120.权利要求119的化合物，其中Y不是-NH-。121.式XII的化合物R4uR3(XII)其中R选自H、烷基、卤素、CN、C02Ra和CONRaRa，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被节基取代；R，选自H、苯基、苄基、乙基、甲基、异丁基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪峻基、环己基甲基、苯乙基、对-氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R2选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基；R3选自画G，、-GrG2、画Y画G2和-G!一Y-G2;Gj和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基和苯并瘗唑基、噻吩基、噁唑基、吡咬基、p底咬基、哌溱基、N-吗啉代、lH-吡峻基、苯基、1H-[1，2，4三峻基、lH-咪哇基和嘧梵基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代曱氧基、乙基、甲基、CF3、氰基、苄基、苯基、对-曱氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙基、异丙烯基、羧酸曱基酯、曱基-二曱基-胺、-SCH3、-C(O)NH、-NHC(0)OC(CH3)3、(CH2)2-OH和-S(0)2CH3;Y选自-O-、-NH誦、-CRyRy國、腸S-、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且Rx选自H、苯基、节基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环。122.权利要求121的化合物，其中Y不是-NH-。123.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求110或113的化合物和药学可接受的载体。124.带包装的药物组合物，其包含容纳治疗有效量的有效和选择性UPPS抑制剂的容器；和使用该化合物治疗细菌性疾病的说明书。125.抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括使UPPS与活性增强的UPPS抑制剂接触的步骤，由此抑制UPPS。126.权利要求125的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂针对UPPS具有增强的选择性。127.权利要求126的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂针对UPPS相对于法尼焦磷酸合成酶(FPPS)而言具有增强的选择性。128.权利要求125-127的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂在抑制UPPS中具有增强的效能。129.权利要求125的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂被用作抗菌剂。130.权利要求125的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂被用作抗生素。131.权利要求130的方法，其中活性增强的UPPS抑制剂是口月l有活性的。132.抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂，由此在对象中抑制UPPS。133.选择性抑制十一异戊二烯基焦磷酸酯合酶(UPPS)的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用活性增强的UPPS抑制剂的步骤，其中UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02，由此在对象中选择性抑制UPPS。134.治疗对细菌缺乏抵抗力的对象的方法，包括给对细菌缺乏抵抗力的对象施用有效治疗与UPPS启动的细菌相关的疾病或障碍的活性增强的UPPS抑制剂的步骤，由此治疗对细菌缺乏抵抗力的对象。135.鉴别活性增强的UPPS抑制剂的方法，包括筛选候选药物的阈值活性；确认所选候选药物的分子结构含有羟基二羰基部分；分析所述所选择候选药物以确保增强的选择性或效能；确定所述所选候选药物具有的UPPS/FPPS特异性比例小于或等于约0.02或所选候选药物对UPPS的IC5o小于或等于约2.0jaM;和鉴别所述所选择候选药物为活性增强的UPPS抑制剂。136.治疗细菌性疾病的方法，包括对对象施用下式化合物R-Q广T其中R是官能化部分；Q,是单环羟基二羰基部分；且T是尾端部分，由此在对象中治疗细菌性疾病。137.权利要求136的方法，其中所述化合物由式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(I)其中X选自NRX、CRxR>0;R选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、囟素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选被取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R,和Rx独立地选自H、-M,、-M「M2、-Z-M2和-M「Z-M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；M,和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S-、-S(O)-、画C(O)-、-NHC(O)-、國C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(O)r、-CH(OH)-、-CH(ORz)、C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R2选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；R3选自—G，、-d-G"Y-G2和國G广Y-G2;G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；且Y选自—O國、-NH國、-CRyRy-、画S-、-S(O)國、-C(O)-、-NHC(O)-、國C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-、-CH(OH)-、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH2曙及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基。138.权利要求136的方法，其中所述化合物由式II表示rr^"-代表单键或双键；X选自NRX、CR凡和O;R和R2a不存在或独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa，其可任选孚皮取代，其中每个Ra独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R^—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；R。Rz和Rx独立地选自H、--MrM2、-Z-M2和-M,-Z-M2;或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；或R2和R2a—起可形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被取代；Mj和M2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团，其可任选被取代；Z选自-O-、-NH-、-CRzRz-、-S陽、-S(O)-、-C(O)-、-NHC(O)画、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、一S(0)2誦、-CH(OH)-、-CH(ORz)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORz)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORz)CH2-，和其任意组合，其中每个Rz独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；R3选自—G,、G广G2、-￥國02和國01-￥画02;其中G,和G2独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团，其可任选被一个或多个取代基取代；Y选自-O國、國NH画、画CRyRy-、-S画、画S(O)-、-C(O)画、-NHC(O)-、國C(O)NH画、-NHC(0)CH20-、-S(O)r、-CH(OH)漏、-CH(ORy)、-C(0)CH2-、-CH2C(0)-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(ORy)-、-CH(OH)CH2-、-CH(ORy)CH;r及其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、羟基和烷氧基；且R4选自H、脂肪族基团、碳环基团和杂环基团。139.权利要求136的方法，其中所述化合物由式III表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>X选自NRX、CRxR>0;R选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、曱基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-曱氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被曱氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个RJ虫立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被节基取代；R,和Rx独立地选自H、爷基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸千基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二甲基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、囟素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被曱氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；R2选自H、苯基、节基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-曱氧基苯基、烷基、芳基和杂环；R3选自—G,、-G,-G2、Y-G2和-G广Y國G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环4.2.0辛-1,3，5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡溱、[1，2，3噻二唑基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-巧1哚-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，31噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3,4瘗二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、"底溱基、1H-[1，2，4]三唑基和吡淀基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、曱基和-(CH2)2國OH;且Y选自-O-、-NH-、-CRyRy-、-S画、-S(O)-、画C(O)國、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基。140.权利要求139的方法，其中G,选自苯基、4-茚满基、嘧^^S、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[l，3，4噻二唑基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基和1H-[1，2,4]三唑基、吡錄，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二曱基-胺、M、乙基、苄基、甲基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。141.权利要求139的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基和苯并瘗唑基、环己基、噁唑基、哌咬基、1H-吡唑基、lH-咪唑基、吡咯烷基和派溱基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代曱基、乙基、苄基、氰基、CF3、曱酸甲酯、甲基-二甲基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、(CH2)2OH、-S(0)2CH3、氯和溴。142.权利要求136的方法，其中所述化合物由式IV表示=^代表单键或双键；X选自NRX、CRxRx和O;R和R2a不存在或独立地选自H、千基、吡t基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基曱基、苯乙基、对氯苄基、曱酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、卤素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、-C(0)Ra、隱CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被甲氧基或2-甲氧基-乙M取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R，、R2、每个R,独立地选自H、节基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-其中咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3，3-二甲基-丁-1-酮、2，2-二曱基-丙-1-酮、羧酸甲基酯、烷基、鹵素、N02、CN、ORb、NRbRb、C02Rb、-C(0)Rb、-CORb、NRbC(0)Rb、NRbC(0)NRbRb、NRbRbC(0)0-、C(0)NRbRb、芳基和杂环，其可任选被甲氧基或2-曱氧基-乙氧基取代，其中每个Rb独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G、G广G2、画Y画G2和画G广Y画G2;G,和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧咬基、N-吗淋代、呋喃基、噻汾基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基、双环[4.2.0辛-1，3,5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡嗪、[1，2,3參二峻基、3-异噁唑基、5-吲哚基、2，3-二氢-丐|哚-6-基、吲哇-5-基、苯并[2，l，31噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4I噻二唑基、苯并噻唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基、噁唑基、哌咬基、1H-咪唑基、吡咯烷基、哌溱基、1H-1，2，4]三唑基和吡咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、曱酸甲酯、苯基、对-曱氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、苄基、氨基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(CH2)2-OH;Y选自-O-、-NH-、-CRyRy画、画S-、-S(O)画、画C(O)國、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(0)CH20-、—S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、苄基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基、苯基、烷基、芳基和杂环。143.权利要求142的方法，其中G，选自苯基、4-茚满基、嘧^^、环己基、环戊基、环庚基、异丙基-[l，3，41噻二唑基、苯并瘗唑基、3-甲基-丁基、1H-吡唑基和lH-[l，2，4j三唑基、吡^&，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、-C(0)NH2、-0(CH2)5CH3、甲酸甲酯、苯基、对-甲氧基苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、甲基-二甲基-胺、絲、乙基、苄基、曱基、氟、氯、-SCH3、-S(0)2CH3、甲氧基和-(CH2)2-OH。144.权利要求142的方法，其中G2选自苯基、N-吗啉代、呋喃基、塞吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基和苯并瘗唑基、环己基、噁唑基、派M、1H-吡唑基、1H-咪唑基、吡咯烷基和哌溱基，其可任选被一个或多个选自下組的取代基部分取代甲基、乙基、苄基、氰基、CF3、甲酸曱酯、曱基-二曱基-胺、-SCH3、-C(0)NH2、(CH2)2OH、-S(0)2CH3、氯和溴。145.权利要求142的方法，其中X是NRx。146.权利要求145的方法，其中R4是H。147.4又利要求136的方法，其中所述化合物由式V表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>(V)其中R,、R和Rx独立地选自H、千基、吡咬基、四氢吡喃基、甲基-lH-咪唑基、环己基甲基、苯乙基、对氯千基、曱酸苄基酯、丙酸叔丁基酯、叔丁基酯、乙酮、轻基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、苯基、异丁基、曱基、乙基、丙基、丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、羧酸2-甲氧基-乙基酯、3,3-二甲基-丁-1-酮、2,2-二甲基-丙-1-酮、羧酸曱基酯、烷基、卣素、N02、CN、ORa、NRaRa、C02Ra、C(0)Ra、-CORa、NRaC(0)Ra、NRaC(0)NRaRa、NRaRaC(0)0-、C(0)NRaRa、芳基和杂环基，其可任选被曱氧基或2-甲氧基-乙氧基取代，其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；R3选自-G,、G广G2、Y-G2和誦G广Y画G2;G，和G2独立地选自苯基、环己基、环戊基、4-茚满基、嘧吱基、N-吗啉代、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-lH-吡咬-2-酮基、双环4.2.0]辛-l，3,5-三烯-3-基、l-茚满基、萘基、四氢萘基、吡溱、[1，2，3噻二唑基、3-异€、唑基、5-吲咮基、2，3-二氢-丐|哚-6-基、吲峻-5-基、苯并[2，l，3噻二唑-5-基、环庚基、异丙基-[l，3，4j噻二哇基、苯并噻唑基、3-曱基-丁基、1H-吡唑基、嗯唑基、哌咬基、lH-咪唑基、吡咯烷基、哌噢基、1H-[l,2，4三唑基和p比梵基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代CF3、OCF3、碘、氯、溴、-C(0)NH2、-0(CH2)sCH3、甲酸曱酯、苯基、对-甲錄苯基、-NHC(0)NH2、-C(0)0(CH2)2N(CH2CH3)2、叔丁基、氟、甲氧基、羟基、异丙基、氰基、异丙烯基、四氢吡喃、千基、氛基、-NHC(0)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(0)CH3、-CH2C02H、甲基和-(CH2)2画OH;Y选自-O-、-NH画、-CRyRy-、-S-、-S(O)画、画C(O)-、-NHC(O)誦、-C(O)NH曙、-NHC(0)CH20-、-S(0)2-和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R4选自H、苯基、爷基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。148.权利要求136的方法，其中所述化合物由式VI表示R选自H、烷基、卣素、线、CN、ORa、NRaRa、C02Ra和CONRaRa,其中每个Ra独立地选自H、烷基、芳基和杂环；或R和R,可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被苄基取代；R，选自H、苯基、千基、乙基、曱基、异丁基、吡梵基、四氢吡喃基、其中曱基-lH-咪哇基、环己基曱基、苯乙基、对-氯节基、甲酸节基酯、丙酸叔丁基酯；或R和R，可以一起形成取代或未取代的螺杂环或碳环，其可任选被千基取代；R2选自H、苯基、节基、异丁基、环己基、环己基曱基、间-曱氧基苯基；R3选自-G,、-G广G2、-Y-G2和-G广Y-G2;G，和G2独立地选自4-茚满基、环己基、呋喃基、吡咯基、N-lH-吡啶-2-酮基和笨并噻唑基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哌啶基、派。秦基、N-吗啉代、1H-吡唑基、苯基、lH-l，2，4j三唑基、lH-咪唑基和嘧咬基，其可任选被一个或多个选自下组的取代基部分取代甲氧基、乙基、曱基、CF3、氰基、节基、苯基、对-曱氧基苯基、氟、叔丁基、氯、-(CH2)5CH3、异丙基、异丙烯基、羧酸甲基酯、甲基-二曱基-胺、-SCH3、-C(O)NH、-NHC(0)OC(CH3)3、(CH2)2OH和-S(0)2CH3;Y选自—O-、-NH國、CRyRy画、-S-、-S(O)誦、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH國、-NHC(0)CH20-、-S(O)r和其任意组合，其中每个Ry独立地选自H、烷基、芳基、杂环、羟基或烷氧基；且R、选自H、苯基、千基、异丁基、环己基、环己基甲基、间-甲氧基苯基、烷基、芳基和杂环。全文摘要本发明涉及作为UPPS的选择性和/或有效抑制剂的化合物。除了抑制UPPS的化合物外，本发明还提供包含这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗细菌性疾病如细菌感染的方法。文档编号A61P31/04GK101516365SQ200780035562公开日2009年8月26日申请日期2007年7月25日优先权日2006年7月26日发明者S·波伊克特,S·瓦特那森,T·B·赫尔利申请人:诺瓦提斯公司