专利名称：喹啉类化合物、合成方法及其在喜树碱类生物碱合成中的应用的制作方法
技术领域：
本专利涉及有机合成领域。更具体的说，涉及到一类合成喜树碱类生物碱 的中间体喹啉类化合物，可以从简单易得的原料出发合成获得不同取代的喹啉类 化合物，并将其做为合成中间体应用于制备喜树碱类生物碱药物的合成中。
背景技术：
喹啉是杂环化合物中的一个主要类型，它的很多制备方法自19世纪后期被发 展起来。其中骨架喹啉环普遍存在于一些天然产物、药物、功能材料中，尤其存 在于生物碱中，因而喹啉环的构建方法对于许多活性分子的合成设计具有重要意 义。
多种天然产物中均含有喹啉结构，而喜树碱类生物碱就是其中的一类。喜树 碱(Ca卿tothecin, CPT)是于1966年由美国科学家Wani和Wall等首次从我国引 种的喜树(Camptotheca acuminata)中分离得到的(/ ^瓜C力e瓜5bc 1966, 《《3888)，结构式如下所示，其依次稠合了六元内酯，吡咯酮，吡咯垸和喹啉， 其中在20位含有一个S构型的手性中心。<formula>formula see original document page 7</formula>喜树碱具有良好的抗癌活性，尤其对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性 较强，从而引起了人们的广泛关注。1985年，Hsiang等发现喜树碱是拓扑异构 酶I的特异性抑制剂(Hsiang， Y. H. ; Hertzberg, R. ; Hecht， S. M. ; Liu， L.
F. C力e瓜1985， 2卵，14873 )，能够与Topo I—DNA这种可裂解复合
物结合，形成CPTs-Topo I-DNA三元复合物，从而稳定了 Topo I—DNA的这种可 裂解复合物，最终导致不可逆的DNA复制停滞，表现其细胞毒作用，使肿瘤细胞 死亡。
为了得到活性高，毒性小的喜树碱衍生物，人们进行了大量的结构改造。 通过半合成或全合成方法合成了数百个喜树碱衍生物，有的已经或者即将进入临 床研究。其中，喜树碱类半合成衍生物伊立替康(Irinotecan)由日本第一制药公 司研究开发，1994年首先在日本上市，是第一个用于临床的喜树碱类药物，FDA 于1996年批准其在美国上市，用于治疗结肠直肠癌，目前由日本第一制药厂与 美国Pharmacia-Upjion公司分别生产，Irinotecan属于一种前体药物，在体内 转化为7—乙基一10—羟基喜树碱而发挥作用。拓扑替康(T叩otecan)是另外一 个被美国FDA于1996年批准上市的喜树碱类药物，用于卵巢癌的治疗，由 SmithKline-Beecham公司生产。喜树碱成为了继紫杉醇之后的第二个从植物中 提取的抗癌药物，喜树碱、紫杉醇以及维生素甲类化合物抗癌治疗作用的证实被 誉为90年代抗癌药物的三大发现。
<formula>complex formula see original document page 8</formula>
目前，化学合成喜树碱及其类似物的方法还不成熟，上述喜树碱的抗癌药物 主要是利用天然CPT半合成得到的。但是，由喜树等天然材料作为原材料得到的 喜树碱的量极少，而作为有用的非天然的喜树碱衍生物的需求量极大，通过植物 来实现原材料的方法受到很大局限。另外，在研究全合成的制备方法时，由于经 常面临设备，收率以及成本等问题，目前尚未实用化。
本发明专利本着高效率，低成本，操作简单的理念，设计并成功完成了喹啉
类化合物的合成，并将其应用于喜树碱及其衍生物的合成，可支持喜树碱及其衍 生物药物研究后期的放大制备及工业化生产。
发明内容
本发明目的之一在于提供一类不同取代基的喹啉类化合物；
本发明的目的还提供一种从简单易得的原料出发，合成上述不同取代基的喹
啉类化合物的方法。
本发明的另外一个目的在于利用上述的喹啉类化合物作为中间体，用于制备
喜树碱及其衍生物抗癌药物。
本发明涉及的不同取代基的喹啉类化合物的具有如下结构式<formula>formula see original document page 9</formula>其中，氢、烷氧基、C1-C10的烷基、取代的苯基； R2=羰基、肟基、甲肟基或甲胺基；
R3 =氢、酰基或C1-C10的烷基；
R4 =羟基或C1-C10的垸基； R5 =氢或酰基； R6 =氢或C1-C10的烷氧基； 所述的羰基是醛基或C1-C10的酮基;所述的酰基是C1-C10的垸酰基、烯酰基
或炔酰基o
更具体的说，上述结构可举例表达为
本发明涉及的喹啉类化合物的合成方案是从化合物4与5出发，可以合成喹 啉类化合物6~14，再通过14合成喜树碱类生物碱.。从化合物4与5出发通过11 步反应合成了目标化合物即喜树碱类生物碱，其中&,R2如上所述。典型的反应 式如下
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>其中pyrrolidine为吡咯烷，benzoic acid为苯甲酸，MS为分子筛，NaOAc 为乙酸钠，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMAP为4—N，N-二甲基吡啶， mesitylene为三甲苯，DDQ为2, 3 —二氯一5， 6—二氰基对苯二醌。 当得到化合物16a,即R!-0Me,R2zH时，就可以按照文献报道的方法脱 去氧甲基(C/ e附.五欲J 1998， 4， 67)，得到10—羟基喜树碱。
本发明具体的方案是从化合物4与5出发，通过下述步骤化合物6~14，目 标化合物
1)在化合物5的有机溶液中加入分子筛以及催化剂吡咯垸与苯甲酸，搅 拌1~10分钟后加入化合物4，室温下反应1~10小时获得化合物6，加入硅胶 搅拌1 10小时;所述的化合物5、催化剂吡咯垸与苯甲酸的摩尔比为1:0.1 :0.1; 每毫摩尔化合物5加入1 g的硅胶；
2) 在室温下和有机溶液中，加入化合物6和二氧化锰反应1 10小时获得 化合物7，所述的加入化合物6和二氧化锰的摩尔比为1:2;
3) 在有机溶液中和室温下，化合物7和羟胺盐酸盐与乙酸钠反应1 10分钟 获得化合物8，其中化合物7，羟胺盐酸盐与乙酸钠的摩尔比为1 : 1.5:1.5;
4) 化合物8的甲醇混浊液中加入碳酸钾，室温下反应0.1~1小时获得化 合物9;所述的化合物8与碳酸钾的摩尔比为1:2;
5) 催化量的钯碳加入化合物9的有机溶液中，将其置于常压氢气氛围中 室温反应12小时获得化合物10;所述的每摩尔化合物9采用0.1当量的钯碳；
6) 在化合物10的有机溶液中，加入三乙胺和酰氯，室温反应2小时获 得ll;其中化合物IO，三乙胺和酰氯的摩尔比为1:1.5:1.1;
7) 将化合物11溶于有机溶剂中，加入氧化剂二氧化锰，室温下反应3 小时获得化合物12;所述的化合物11和氧化剂的摩尔比为1:4;
8) 化合物12在有机溶剂中，化合物12和醋酸酐，4一N,N-二甲基吡啶 以及三乙胺反应0.5小时，除去溶剂和三乙胺,然后加入二氯甲烷，冷至-78 °C， 加入BF3.Et20反应1~5小时后加入烯醇硅醚获化合物13;所述的化合物12、 醋酸酐、4 —N,N-二甲基吡啶、三乙胺、BF3.Et20和烯醇硅醚的摩尔比为 1:1.1:0.05:1.5:3:4;所述的烯醇硅醚是2—乙基一 1 ， 3—丁二烯一 1 一醇三甲基硅 醚；
9) 在惰性气体条件下，将化合物13在高沸点溶剂中加热120 160'C封管 反应7小时获得化合物14;
10)室温条件下，化合物14溶解于有机溶剂中，加入氧化剂2.2-二氯-5， 6 -二氰基对苯二醌，反应1.5小时，将分得的产物溶解于有机溶剂中，室温条件 下加入BF3.Et20和Et3SiH获得化合物15，其中，化合物14 、氧化剂、BF3.Et20 和Et3SiH摩尔比为1 : 2 : 2.2 : 2.6;
综上所述，从化合物4和5算起共11步就可以获得上述喜树碱及其衍生物 的抗癌药物。在Chavan研究小组工作的基础上(Chavan， S. P. ; Venkatraman, M. S. J朋7TW 2005， 165)，先用Sharpless不对称双羟基化反应条件进行将 化合物15双羟基化，然后用I2-CaC03氧化得到喜树碱及其衍生物。
1)将(DHQD)2-PYR、 K3Fe(CN)6、 K2C03、 K2Os02(OH)4和CH3S02NH2溶 于H20和"BuOH体积比为1:1的混合溶剂中，所得混合体系在室温下搅拌至 两相澄清后冷至0 'C;化合物15b加入到上述反应体系，保持0 t:下反应40h 获得双羟基化合物中间体16b，在此温度下用Na2S03 (0.5 g)淬灭反应，每毫 摩尔的化合物15b采用3 mL的上述混合溶剂；化合物15b与Na2S03的摩尔
比为l:2;升至室温再搅拌30min，其中，(DHQD)2-PYR、 K3Fe(CN)6、 K2C03、 K20s02(OH)4和CH3S02NH2与化合物15b的摩尔比为0.02:3:3:0.004:1:1; 所述的(DHQD)2-PYR的结构式为
2)将所得固体溶于体积为2:1的MeOH和H20混合溶剂中，加入I2和 CaC03，所得反应混合物在40 'C搅拌15 h,其中，所得的双羟基化合物中间 体、12和CaC03的摩尔比为1:15:3，每毫摩尔的化合物16b采用3 mL的上述 混合溶剂；
所述的化合物14,15和16结构式如下所示
上述喜树碱及其衍生物的抗癌药物合成方案较已知的其他路线有了很大 的改进。具体来说，路线较短，产率有了很大的提高，避免了空气和水敏感的 金属试剂的使用，涉及的反应操作简单，比较适合大量制备和工业化的要求。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。
实施实例1
在化合物5 (5 g， 39 mmol ) 二氯甲垸溶液中，加入分子筛，催化量的吡咯 烷(0.32 mL, 3.9 mmol)与苯甲酸(0.32 mL， 3.9 mmol )，搅拌五分钟后加入化合 物4(7.09g,58.57mmo1)，室温下搅拌约半小时。反应完毕后，滤去分子筛， 在滤液中加入硅胶，室温下搅拌过夜。滤去硅胶，浓縮，柱层析，得产物6a =H, 8.44 g, 82%)。
JH NMR ( CDC13， 300 MHz ): S 9.52 ( s， 1H )， 7.28 ( d, 1H， J = 4.8 Hz )，7.15 (t, 1H， J = 7.9 Hz), 7.10 (d, 1H， J = 7.5 Hz )， 6.67 (t， IH, J = 7.4 Hz )， 6.52 (d, 1H， J = 8.1 Hz ), 4，82 ( m, 1H ), 4.67 ( s， 1H )， 4.04 ( m， 2H )， 1.94 ( s, 3H )，
按照同样的操作，得化合物6b (^-OMe,84。/0)。
NMR (CDC13, 300 MHz): S 9.53 ( s, 1H )， 7.25 ( s， 1H), 6.81 (dd, 1H， J = 8.7, 3.0 Hz ), 6.66 ( d, IH, J = 3.3 Hz), 6.50 ( d, IH, J = 9.0 Hz ), 4.76 ( dd， 1H， J = 6.6, 3.6 Hz), 4.32 (s, IH), 4.03-3.96 (m， 2H), 3.75 ( s, 3H )， 1.96 (s， 3H),
实施实例2
在室温下，将活化后的二氧化锰(13.2 g， 151. 5 mmol) —次性加入化合物 6 (7.0 g, 30.3 mmol)的二氯甲垸溶液中，室温搅拌，直至原料消失。过滤， 浓縮，柱层析，得产物7a (R1=H ,6.2 g， 89%)。
力NMR (300 MHz, CDC13): S 10.31 ( s， 1H), 8.69 (s， 1H )， 8.16 ( d, 1H， J = 8.7 Hz), 8.00 (d， IH, J = 7.8 Hz )， 7.90 (m, 1H )， 7.67 (m， 1H), 5.75 ( s, 2H), 4,82
(m, lH)，2.24(s， 3H).
按照同样的操作，得化合物7b (Ri-OMe，8711/0)。
& NMR ( 300 MHz， CDC13): S 10.31 (s， 1H), 8.69 (s, 1H )， 8.45 (d, 1H, J = 9.3 Hz ), 7.52 (dd， 1H， J = 7.8,2.7 Hz ), 7.22 (d， 1H， J = 2.1 Hz ), 5.70 (s， 2H ), 3.97 (s， 3H ), 2.20 (s， 3H ).
实施实例3<formula>formula see original document page 16</formula>
向化合物7 (5.57g, 24.3mmo1)的乙醇溶液中依次加入羟胺盐酸盐(2.54 g， 36.5 mmol)，醋酸钠(2.99 g， 36.5 mmol)，室温下搅拌约十分钟。旋去大 部分乙醇后，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓縮，直接投入下一步。
实施实例4<formula>formula see original document page 16</formula>
向化合物8 (6. 7 g, 27. 4 mraol)的甲醇(100 mL)悬浊液中加入碳酸钾(7. 58 g, 54.9誦ol)，室温下搅拌45分钟。旋去大部分的甲醇，加入水与二氯甲烷， 萃取，无水硫酸钠干燥，浓縮，直接投入下一步。
实施实例5
10%钯碳(4.4g， 4.2誦o1)加入化合物9(8.4g， 41.6mmol)的甲醇(200 mL)溶液中，通入氢气，常压氢化。待反应完全之后，过滤，浓縮，柱层析， 得产品10a (Ri二H， 3.6 g)，相对于化合物7而言，三步总产率为79%。
画R ( DMSO-d6 300 MHz ) : S 8.28 ( s, 1H )， 7.95 (m， 2H )， 7.70 ( m, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.77 (s, 1H ), 3.98 (s, 1H).
按照同样的操作，得化合物10b (Ri-OMe，三步产率为84%)。
NMR ( DMSO-d6 300 MHz ) : 8 8.17 ( s, 1H )， 7.89-7.86 (m， 2H )， 7.35-7.32 (m， 2H), 4.73 (s， 2H), 3.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
实施实例6
化合物10溶于N, N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入3.3mL三乙胺，降 至冰浴温度下，缓慢滴加酰氯(2.4 g， 17.5 mmol)，反应完毕后，加水，乙酸乙 酯萃取多次，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析得产物lla (Ri-H,3.9g， 85%)。
& NMR (DMSO-d6 300 MHz): S 8.21 (t, 1H， J = 5.7 Hz ), 8.10 (s, 1H )， 7.98
(m, 2H )， 7.72 (m， 1H )， 7.57 ( m, 1H), 7.40 (d, 1H， J = 12.6 Hz), 5.45 (d， 1H， J = 12.0 Hz ), 5.35 (t, 1H， J = 5.4 Hz ), 4.80 ( d, 2H， J = 5.7 Hz ), 4.59 ( d， 2H， J = 5.7 Hz )， 3.90 (q， 2H, J = 6.6 Hz ), 1.25 (t， 3H， J = 6.9 Hz). 按照同样的操作，得化合物llb (^二OMe,86n/c)。
& NMR (DMSO-d6 300 MHz): S 8.21 (t, 1H, J = 5.7 Hz )， 7.99 (s, 1H), 7.88 (d， 1H, J = 8.7 Hz )， 7.42-7.32 ( m， 3H ), 5.46 (d， IH, J = 123 Hz )， 5.29 (t, IH, J = 5.4 Hz), 4.75 (d, IH, J = 5.4 Hz )， 4.57 (d， IH, J = 6.0 Hz), 3.94-3.87 ( m， 5H )， 1.25 (t, 3H， J = 6.9 Hz).
在室温下，将活化后的二氧化锰(0.5 g, 5.77 ramol)分批加入化合物11 (0.55 g， 1.9mmol)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌，直至原料消失。过滤，在 滤^^中加入硅胶，搅拌过夜。过滤，浓縮，柱层析，得产物12a(R!-H,0.46g, 84%)。
!H NMR ( DMSO-d6,300 MHz ) : S 8.38 ( s， 1H ), 8.04 ( m， 2H )， 7.77 ( m, IH )， 7.63 ( m, IH )， 7.54 ( d， 2H， J = 12.0 Hz ), 6.89 ( d, 1H， J = 8.7 Hz )， 6.41 ( d, 1H， J = 9.0 Hz )， 6.01 ( d, IH, J = 12.3 Hz )， 4.77 ( AB， 2H， J = 17.4 Hz )， 4.03 ( q, 2H， J = 7.2 Hz )， 1.29 (t， 3H， J = 7.2 Hz).
按照同样的操作，得化合物12b(R产OMe,82。/。)。
&画R ( DMSO-d6 300 MHz ) : S 8.25 ( s, 1H )， 7.95 ( d， IH, J = 10.2 Hz )， 7.54 ( d， 1H， J = 12.0 Hz), 7.43-7.40 ( m, 2H), 6.82 ( d， 1H， J = 9.0 Hz), 6.37 ( d, 1H， J = 9.0 Hz )， 6.00 (d， 1H， J = 12.0 Hz )， 4.77 (AB, 2H, J = 16.8 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 6.97.2 Hz), 3.91 (s, 3H )， 1.29 (t， 3H, J = 7.2 Hz).实施实例8
<formula>formula see original document page 19</formula>
向化合物12( 1.03 g， 3.6 mmol )的二氯甲烷(70 mL )悬浊液中加入三乙 胺(O. 76mL， 5. 4 mmol)，醋酐(O. 38mL， 4. 0 mmol)以及4—N， N-二甲基吡啶(13 mg, 0.1 mmol)，室温下搅拌至反应完全。将反应液旋干，油泵抽，加入二氯甲 垸，将其置于乙醇干冰浴中，加入三氟化硼乙醚溶液(1.4 mL, 5.4 mmol )，搅 拌半小时后，加入化合物烯醇硅醚(2.5 g， 14. 5 mmol)，搅拌约2小时。加饱和 碳酸氢钠萃灭反应，萃取，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析，得产品13a (R1 = H，0.95 g， ，72%)。
!H NMR ( CDC13， 300 MHz) : S 9.14 ( s, 1H )， 7.81 ( d, 1H， J = 8.1 Hz), 7.65-7.73 (m， 2H )， 7.54 (t， 1H， J = 7.5 Hz )， 6.23 (t， 1H, J = 7.5 Hz )， 5.57-5.72 (m， 2H )， 4.70-5.20 ( m, 2H ), 4.00 ( q, 2H, J = 6.6 Hz )， 3.20-3.56 ( m， 2H )， 2.15 ( m, 2H )， 1.36 (t, 3H， J = 5.4 Hz ), 0.81 (t, 3H， J = 7.5 Hz ).
按照同样的操作，得化合物13b (Ri二OMe，69。/。)。
& NMR ( CDC13， 300 MHz): S 9.15 ( s, 1H )， 7.98—7.89 ( m， 2H)， 7.69 (t， 1H， J = 11.2 Hz), 7.36 ( dd， 1H， J = 9.3, 2.7 Hz )， 7.07 ( s， 1H )， 6.22 (t, 1H， J = 7.5 Hz) 5.72-5.29 ( m， 2H )， 4.97-4.74 ( m， 2H )， 4.02-3.97 C m， 2H )， 3.92 ( s， 3H )， 3.51-3.21 (m， 2H )， 2.19-2.07 ( m， 2H), 1.37 (t， 3H， J = 6.6 Hz )， 0.79 (t, 3H， J = 7.5 Hz ). 实施实例9<formula>complex formula see original document page 20</formula>mesitylene, heating
三甲苯(15mL)中加入100mg的化合物13，封管加热至16(TC，待反应完 毕后，浓縮，柱层析，得产物14a (R！ = H, 83 mg, 85% )。
1H丽R (CDC13, 300 MHz ) : S 8.12 ( m, 2H ), 7.85 ( d， 1H， J = 8.1 Hz)， 7.74 (t, 1H, J = 7.1 Hz )， 7.58 (t, 1H， J = 7.4 Hz )， 6.17 (s， 1H )， 5.16-5.08 (m， 3H ), 4.74 (d， 1H， J = 16.2 Hz ), 4.09-3.90 ( m， 2H )， 2.62-2.43 ( m， 4H )， 2.03 ( q， 2H， J = 7.8 Hz )， 1.36 (t， 3H， J = 6.9 Hz )， 0.96 (t， 3H， J = 7.2 Hz ).
按照同样的操作，得化合物14b (&=OMe ， 92%)。
!H NMR ( CDC13,300 MHz ): S 8.00-7.98 ( m， 2H )， 7.38 ( dd， 1H， J = 9.0, 2.7 Hz)， 7.09 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.17 (s， 1H )， 5.14 (d, 1H， J = 7.8 Hz )， 5.07 (t, 1H, J =7.8 Hz )， 4.08-3.89 (m， 5H )， 2.57-2.39 (m, 3H )， 2.02 (q， 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H， J = 7.2 Hz )， 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz).<formula>complex formula see original document page 20</formula>实施实例10
将化合物14的混合物(100mg)溶于二氧六环(lOmL)中，加入催化量的 冰乙酸，室温搅拌至原料反应完全，快速柱层析后将分得的化合物溶于二氯甲垸
中，依次加入￡138识与8 3卫120,室温下搅拌约2小时。浓縮，柱层析，得产物 15a(R!-H，66mg，760/0)。
&画R (CDC13,300 MHz): 8 8.33 ( s， 1H), 8.21 ( d， 1H, J = 8.4 Hz), 7.卯(d: 1H， J = 7.8 Hz ), 7.81 (t, 1H， J = 7.5 Hz )， 7.63 (t, 1H， J = 7.6 Hz )， 7.20 ( s， 1H ), 6.66 ( s, 1H )， 5.25 ( s， 2H), 5.17 ( s， 2H), 2.45 (q, 2H, J = 7.8 Hz )， 1.22 (t, 3H， J = 7.2 Hz ).
按照同样的操作，得化合物15b (R产OMe，8P/。)。
& NMR ( CDC13,300 MHz ) : S 8.17 ( s， 1H )， 8.07 ( d， 1H, J = 9.3 Hz)， 7.43 (dd， 1H， J = 9.3， 3.3 Hz )， 7.12-7.11 (m, 2H )， 6.65 ( s， 1H), 5.18 ( s， 2H ), 5.16 ( s, 2H )， 3.97 (s， 3H )， 2.43 (q， 2H， J = 7.8 Hz )， 1.21 (t, 3H， J = 7.2 Hz).
(DHQD)2-PYR (5.6 mg， 0.0064麵ol， 2 mol%) 、 K3Fe(CN)6 (312 mg， 0.95 mmol) 、 K2C03 (131 mg, 0.95腿ol) 、 K2Os02(OH)4 (0.5 mg, 0細4 mmol, 0.4 mol%)和CH3S02NH2 (30 mg, 0.32 mmol)溶于H20和f-BuOH的混合溶剂(4mL, 1:1)中，所得混合体系在室温下搅拌至两相澄清后冷至O °C。 一次性将化合物15b
(100 mg， 0.32 mmol)加入到上述反应体系，保持0 。C下反应40 h，在此温度下 用Na2SO3(0.5g)淬灭反应，升至室温再搅拌30min，向反应混合物中加入CH2Cl2
(10mL) 、 CH3OH (lmL)和1120 (lOmL)，水相用CH2Cl2和CH30H (2x10 mL，10:l)的混合溶剂萃取，合并有机相，用无水Na2S04干燥，过滤浓縮，经柱 层析(CH2C12-CH30H=25:1)分离纯化得一白色固体(92 mg)。
实施实例ll
1) (DHQD)2-PYR (cat.), K2Os02(OH>4 (cat.) Ri. K3Fe(CN)6, K2C03, CH3S02NH2,
t-BuOH/H20 (1:1), 0。C 2) l2, CaC03 CH3OH-H2O(2:1)，40。C
将所得固体溶于MeOH和H20 (60mL,2:l)混合溶剂中，加入12 (1.0 g， 3.9mmo1) 和CaC03 (79mg，0.79mmo1)，所得反应混合物在40 。C搅拌15 h后加入Na2S03 (1.3 g)淬灭反应，旋转蒸发除去混合溶剂中的甲醇后加入CH2Cl2 (10mL)， CH3OH (1 mL)和H20 (10 mL)，水相用CH2Cl2和CH30H (2 x 10 mL， 10:1)的混合 溶剂萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓縮，柱层析(CH2C12-CH30H =30:1)分离得到喜树碱(16a) (R^OMe, 91 mg， 83%),手性HPLC测定其ee值 为95%。
H NMR (DMSO， 300 MHz): S 8.69 (1H， s)， 8.17 (1H, d， J = 8.7 Hz)， 8.13 (1H， d, J = 8.1 Hz), 7.89-7.84 (1H， m), 7.74-7.68 (1H， m)， 7.35 (1H， s), 6.53 (1H， s), 5.43 (2H, s)， 5.29 (1H, s)， 1.86 (2H, q, J = 6.6 Hz)， 0.88 (3H, t, J = 6.6 Hz)
按照同样的操作，得化合物15b (R！=OMe ， 82%, 99% ee)。
NMR (DMSO-d6, 300 MHz ): S 8.53 ( 1H， s ), 8.06 ( 1H, d, J = 10.2 Hz )， 7.51-7.47 ( 2H， m)， 7.27 ( 1H, s )， 6.49 ( 1H, s )， 5.40 ( 2H， s )， 5.25 ( 2H， s )， 3.93 (3H， s ), 1.85 ( 2H， q， J = 7.5 Hz ), 0.86 ( 3H, t, J = 7.8 Hz )。
权利要求
1，一类喹啉类化合物，具有如下的结构式其中，R1＝氢、烷氧基、C1-C10的烷基、取代的苯基；R2＝羰基、肟基、甲肟基或甲胺基；R3＝氢、酰基或C1-C10的烷基；R4＝羟基或C1-C10的烷基；R5＝氢或酰基；R6＝氢或C1-C10的烷氧基；所述的羰基是醛基或C1-C10的酮基；所述的酰基是C1-C10的烷酰基、烯酰基或炔酰基。
2，如权利要求1所述的一类喹啉类化合物，其特征是具有如下的结构式
3, —种如权利要求1所述的一类喹啉类化合物的合成方法，其特征是通过如 下步骤合成1) 在化合物5的有机溶液中加入分子筛以及催化剂吡咯烷与苯甲酸， 搅拌1~10分钟后加入化合物4，室温下反应1~10小时获得化合物6， 加入硅胶搅拌1~10小时;所述的化合物5、催化剂吡咯烷与苯甲酸的摩 尔比为1:0.1 :0.1;每毫摩尔化合物5加入1 g的硅胶；2) 在室温下和有机溶液中，加入化合物6和二氧化锰反应1~10小时获 得化合物7，所述的加入化合物6和二氧化锰的摩尔比为1:2;3) 在有机溶液中和室温下,化合物7和羟胺盐酸盐与乙酸钠反应1~10 分钟获得化合物8，其中化合物7，羟胺盐酸盐与乙酸钠的摩尔比为1 : 1.5 : 1.5; 4) 化合物8的甲醇混浊液中加入碳酸钾，室温下反应0.1 1小时获得 化合物9;所述的化合物8与碳酸钾的摩尔比为1:2;5) 催化量的钯碳加入化合物9的有机溶液中，将其置于常压氢气氛围 中室温反应12小时获得化合物10;所述的每摩尔化合物9采用0.1当 量的钯碳；6) 在化合物10的有机溶液中，加入三乙胺和酰氯，室温反应2小时获 得ll;其中化合物IO，三乙胺和酰氯的摩尔比为1:1.5:1.1;7) 将化合物ll溶于有机溶剂中，加入氧化剂二氧化锰，室温下反应3 小时获得化合物12;所述的化合物11和氧化剂的摩尔比为1:4;8) 化合物12在有机溶剂中，化合物12和醋酸酐，4一N，N-二甲基吡啶 以及三乙胺反应0.5小时，除去溶剂和三乙胺,然后加入二氯甲烷，冷至 -78 °C，加入BF3.Et20反应1~5小时后加入烯醇硅醚获化合物13;所述 的化合物12、醋酸酐、4一N，N-二甲基吡啶、三乙胺、BF3.Et20和烯醇 硅醚的摩尔比为1:1.1:0.05:1.5:3:4;所述的烯醇硅醚是2—乙基一1， 3 — 丁二烯一1 —醇三甲基硅醚；9) 在惰性气体条件下，将化合物13在高沸点溶剂中加热120 160'C封 管反应7小时获得化合物14;上述化合物6 14结构式如下 <formula>formula see original document page 5</formula>，其中R卜R6如权利要求l所述。
4. 如权利要求3所述的方法,其特征是步骤2)所述的二氧化锰是新制的。
5. 如权利要求3所述的方法,其特征是步骤6)和8)所述的反应是在惰性气体 条件下进行。
6. —种如权利要求1所述的喹啉类化合物用于制备喜树碱及其衍生物抗癌药物。
7. 如权利要求6所述的喹啉类化合物用于制备喜树碱及其衍生物抗癌药物。
8. 如权利要求7所述的喹啉类化合物的用途,其特征包括如下步骤 1)将(DHQD)2陽PYR、 K3Fe(CN)6、 K2C03、 K2Os02(OH)4和CH3S02NH2溶于H20和f-BuOH体积比为1:1的混合溶剂中，所得混合体系在室温下搅拌至两 相澄清后冷至0 'C;化合物15b加入到上述反应体系，保持0 'C下反应40 h 获得双羟基化合物中间体16b，在此温度下用Na2S03 (0.5 g)淬灭反应，每毫 摩尔的化合物15b采用3 mL的上述混合溶剂；化合物15b与Na2S03的摩尔 比为l:2;升至室温再搅拌30min，其中，(DHQD)2-PYR、 K3Fe(CN)6、 K2C03、 K20s02(OH)4和CH3S02NH2与化合物15b的摩尔比为0.02:3:3:0.004:1:1; 所述的(DHQD)2-PYR的结构式为2)将所得固体溶于体积为2:1的MeOH和H20混合溶剂中，加入I2和CaC03， 所得反应混合物在40 'C搅拌15 h，其中，所得的双羟基化合物中间体、12和 CaC03的摩尔比为1:15:3，每毫摩尔的化合物15b采用3 mL的上述混合溶剂; 所述的化合物15b和16b结构式如下所示
全文摘要
本发明涉及一种喹啉类化合物，合成方法和用于制备喜树碱类生物碱的药物的应用，发明的合成路线简洁，高效和经济，对喜树碱类生物碱的后期工业化生产将起到极大的推动作用。
文档编号A61P35/00GK101337928SQ20081004210
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月27日 优先权日2008年8月27日
发明者刘观赛, 姚元山, 姚祝军, 董情理 申请人:中国科学院上海有机化学研究所