专利名称：一种高纯度的雷诺嗪及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高纯度的雷诺嗪及其制备方法。
背景技术：
雷诺嗪(Ranolazine)即(±)-N- (2,6-二甲基苯基)-4 -[2-羟基-3-(2-甲氧基 苯氧基)丙基哌嗪乙酰胺((± )-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2隱methoxyphenoxy)propyl-l-piperazineacetamide)， 具有如下式结
构
雷诺嗪为美国CV Therapeutics公司开发的一种治疗心绞痛型冠心病的新型 药物，被称为pFOX (部分脂肪酸氧化)抑制剂，是唯一的一种不引起心率、血 压改变的抗心绞痛药。
EP0126449报道了两条雷诺嗪合成路线，但操作繁琐，不利于工业化生产。 雷诺嗪的精制无相关报道，有文献公开了得到雷诺酮盐酸盐后再进行精制的方 法，但如此操作成本高，收率低，步骤长。
发明内容
本发明的目的是避免上述现有技术存在的不足之处而提供一种操作简单，节 约成本，收率高，更容易实现工业化生产的高纯度的雷诺嗪及其制备方法。通过
该工艺能够得到纯度高、质量好的雷诺嗪产品，并适合工业化生产。
本发明的目的可以通过以下措施来达到
一种雷诺嗪的制备工艺及精制方法，其特征在于以2,6-二甲基苯胺和邻甲氧 基苯酚为起始原料，经过N-酰化、O-垸基化及两步N-垸基化，共四步反应合成
4雷诺嗪，通过重结晶得到精制品。
本发明提供一种高纯度的雷诺嗪(式I化合物)，其HPLC纯度大于99.9% 。
本发明进一步的提供一种高纯度雷诺嗪，其通过将雷诺嗪粗品溶于丙酮或乙醇/水的混合溶剂，加热回流，自然冷却析晶，抽滤得到。
本发明进一步的提供一种高纯度雷诺嗪的制备方法，其特征在于通过以下步
骤获得雷诺嗪粗品
a. 以三乙胺为辅酸剂，2,6-二甲基苯胺为起始原料与氯乙酰氯发生N-酰化反应，得到N- (2，6-二甲基苯基)氯乙酰胺；
b. 将上述N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺与六水合哌嗪或无水哌嗪发生N-垸基化反应，得到>^(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺；
c. 以PEG400为相转移催化剂，碱性化合物为辅酸剂，2-甲氧基苯酚为起始原料与环氧氯丙垸发生O-垸基化反应，得1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙垸；
d. 使上述>^-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺与l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷对接，经溶剂纯化得到雷诺嗪粗品。
本发明进一步的提供一种雷诺嗪粗品的制备方法，步骤(a)的反应以异丙醇或乙醇做为溶剂。
本发明进一步的提供一种雷诺嗪粗品的制备方法，步骤(a)的反应温度在陽10。C 10。C之间。
本发明进一步的提供一种雷诺嗪粗品的制备方法，步骤(a)所述的2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比例介于l: 1 1: 2之间。
本发明进一步的提供一种雷诺嗪粗品的制备方法，步骤(b)以乙醇或甲苯做为溶剂。
本发明进一步的提供一种雷诺嗪粗品的制备方法，步骤(c)所述的碱性化合物选自碳酸钾或碳酸钠。
本发明进一步的提供一种雷诺嗪粗品的制备方法，步骤(d)以甲苯、四氢呋喃或其任意比的混合物做为溶剂。
本发明进一步的提供一种雷诺嗉粗品的制备方法，步骤(d)的纯化溶剂选自醇类、酮类或其与醚类或水的混合溶剂中的任意一种。
用本发明方法合成，精制所得的精品外观好，纯度高，产品质量符合临床药用要求，雷诺嗪结晶HPLC纯度可达99.9X以上。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发曰J3。
附图l:样品1的HPLC图
附图2:样品1自身对照的HPLC图
附图3:样品2的HPLC图
附图4:样品2自身对照的HPLC图
具体实施方式
实施例l
于20L三口瓶中，分别加入乙醇7L和2，6-二甲基苯胺1.4kg Ul.5mo1)，控温T二10。C 20。C加入三乙胺1.4 kg (13.8mol)。控温T二10。C 20。C，滴加氯乙酰氯1.9kg (17.3 mol)。滴毕，控温T二1(TC 2(TC继续反应2小时。加入蒸馏水搅拌，抽滤。滤饼60。C鼓风干燥12小时，得N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺类白色固体2.0kg，收率90%。实施例2
于20L三口瓶中，分别加入异丙醇7L和2,6-二甲基苯胺1.4kg(11.5mo1)，控温T二10。C 20。C加入三乙胺1.4 kg (13.8mol)。控温T=10°C 20°C，滴加氯乙酰氯1.9 kg (17.3 mol)。滴毕，控温T二0。C 1(TC继续反应2小时。加入蒸馏水搅拌，抽滤。滤饼60。C鼓风干燥12小时，得N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺类白色固体2.06kg，收率94%。实施例3
于20L三口瓶中，分别加入甲苯121^和^ (2，6-二甲基苯基)氯乙酰胺2.4kg(12.1mo1)。搅拌下加入9.4kg (48.5 mol)六水合哌嗪，加热回流4小时。停
6止反应，减压旋出溶剂，加入乙酸乙酯溶解。抽滤，滤液减压旋除溶剂。加入异丙醚打浆0.5小时。抽滤，滤饼60'C鼓风干燥8小时，得N-(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺类白色固体2.5kg，收率84%。实施例4
于20L三口瓶中，分别加入乙醇12L和N-(2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺2.4kg(12.1mo1)。搅拌下加入3.9kg (48.5 mol)主水哌嗪，加热回流4小时。停止反应，减压旋出溶剂，加入乙酸乙酯溶解。抽滤，滤液减压旋除溶剂。加入异丙醚打浆0.5小时。抽滤，滤饼6(TC鼓风干燥8小时，得仏(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺类白色固体2.4kg，收率82%。实施例5
于20L三口瓶中，分别加入甲苯12L，邻甲氧基苯酚12kg (9.7mol)，环氧氯丙烷2.7 kg (29,1 mol)，碳酸钾1.6 kg (11.6 mol)和PEG400 272 g (0.7 mol)。加热回流反应10小时。反应毕抽滤，滤液减压旋除溶剂得黄色油状物，减压蒸馏收集150°C~160°C/8-10mmHg的馏分，得l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙垸无色油状物1.3kg，收率76%。实施例6
于20L三口瓶中，分别加入甲苯12L,邻甲氧基苯酚l,2kg (9.7mol)，环氧氯丙垸2.7kg (29.1 mol)，碳酸钠1.6 kg (11.6 mol)和PEG400 272 g (0.7 mol)。加热回流反应10小时。反应毕抽滤，滤液减压旋除溶剂得黄色油状物，减压蒸馏收集150°C~160°C/8-10mmHg的馏分，得l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷无色油状物1.33kg，收率78%。实施例7
于20L三口瓶中，分别加入四氢呋喃12 L， N-(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺2.4 kg (9.7 mol)和l-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷1.7 kg (9.7mol)，加热回流过夜。减压旋出溶剂得浅黄色固体，加入异丙醇和异丙醚混合溶剂打浆1小时，抽滤。滤饼6(TC鼓风干燥，得雷诺嗪粗品白色固体3.2kg，收率76%。实施例8
于20L三口瓶中，分别加入甲苯12 L， N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺2.4 kg (9.7 mol)和l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷1.7 kg (9.7 mol)，加热回流过夜。减压旋出溶剂得浅黄色固体，加入丙酮混合溶剂打浆1小时，抽滤。滤
饼60。C鼓风干燥，得雷诺嗪粗品白色固体3.15kg，收率75%。
实施例9
于20L三口瓶中，分别加入四氢呋喃与甲苯的混合溶液12 L， N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺2.4 kg(9.7 mol)和l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷1.7 kg(9.7mol)，加热回流过夜。减压旋'出溶剂得浅黄色固体，加入乙醇和水的混合溶剂打浆l小时，抽滤。滤饼6(TC鼓风干燥，得雷诺嗪粗品白色固体3.28kg，收率78%。实施例10
于20L三口瓶中，加入雷诺嗪粗品2.0kg，丙酮14 L，加热回流。加入活性炭，回流0.5小时。趁热抽滤，滤液自然冷却至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼6(TC真空干燥至恒重，得雷诺嗪精制品白色固体(样品l) 1.9kg，收率95%。 HPLC纯度99.90%,见图1、图2实施例11
于20L三口瓶中，加入雷诺嗪粗品2.0kg，乙醇4L和蒸馏水6L，加热回流。加入活性炭，回流0.5小时。趁热抽滤，滤液自然冷却至室温，搅拌析晶。抽滤，滤饼6(TC真空干燥至恒重，得雷诺嗪精制品白色固体(样品2) 1.9 kg，收率95%。 HPLC纯度99.97%,见图3、图4。
8
权利要求
1.一种高纯度的雷诺嗪(式I化合物)，其特征在于其HPLC纯度大于99.9％。式I
2. 权利要求1所述的雷诺嗪，其特征在于通过将雷诺嗪粗品溶于丙酮或乙醇/ 水的混合溶剂，加热回流，自然冷却析晶，抽滤得到。
3. 如权利要求2所述雷诺嗪的制备方法，其特征在于通过以下步骤获得雷诺嗪 粗品a. 以三乙胺为辅酸剂，2，6-二甲基苯胺为起始原料与氯乙酰氯发生N-酰化反 应，得到N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺；b. 将上述N- (2,6-二甲基苯基)氯乙酰胺与六水合哌嗪或无水哌嗪发生N-烷 基化反应，得到N-(2,6-二甲基苯基)-l-哌嗪乙酰胺；c. 以PEG400为相转移催化剂，碱性化合物为辅酸剂，2-甲氧基苯酚为起始原 料与环氧氯丙垸发生O-垸基化反应，得1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙垸；d. 使上述N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺与l-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙 垸对接，经溶剂纯化得到雷诺嗪粗品。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(a)的反应以异丙醇或乙醇 做为溶剂。
5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(a)的反应温度在-10'C l(TC之间。
6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(a)所述的2,6-二甲基苯胺 与氯乙酰氯的摩尔比例介于1: 1 1: 2之间。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(b)以乙醇或甲苯做为溶 剂。
8. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(c)所述的碱性化合物选自 碳酸钾或碳酸钠。
9. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(d)以甲苯、四氢呋喃或其 任意比的混合物做为溶剂。
10. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(d)所述的纯化溶剂选自醇 类、酮类或其与醚类或水的混合溶剂中的任意一种。
全文摘要
本发明公开了一种雷诺嗪的更适合工业化的制备工艺及精制方法，具体步骤以2，6-二甲基苯胺和邻甲氧基苯酚为起始原料，经过N-酰化、O-烷基化及两步N-烷基化，共四步反应合成雷诺嗪，通过重结晶得到精制品。用此方法得到的精制品纯度高，操作方法简单，生产成本低，收率高，更合适工业化生产。
文档编号A61P9/10GK101560196SQ200810104138
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月16日 优先权日2008年4月16日
发明者刘国旗, 焦育红, 王世峰, 谌伦华, 陈年根 申请人:北京万全阳光医学技术有限公司