专利名称：利培酮渗透泵控释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种非经典抗精神病药物制剂范畴的新型药物制剂， 特别涉及利培酮渗透泵片及其制备方法。
背景技术：
利培酮，化学名3-[2-[4-(6-氟-1，2)-苯并异恶唑-3-基-l-哌啶] 乙基]-6， 7， 8， 9-四氢-己-曱基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮，是一种 非经典抗精神分裂药物，可以选择性抑制中脑边缘多巴胺能神经系统， 因此在抑制精神分裂症症状的同时，并不会像传统的抗精神分裂症药 物那样产生严重的锥体外系反应，由于其相对较轻的不良反应和较低 廉的价格，是目前应用较多的抗精神分裂症药物之一。利培酮在水中 几乎不溶，易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，可溶于稀酸溶液。
国内市售的利培酮剂型主要为普通片剂和口服液，服药次数多， 给病人带来不便，血药浓度起伏大。
美国专利20050232995公布了利培酮的双层渗透泵型控释制剂。 它带有双层片芯和包裹的半渗透型控释衣膜双层片芯则包括含药层 和推进层两部分，在制备过程中存在双层包衣片的双面辨别问题，需 要相应的特殊设备，提高了生产成本，给工业生产带来困难。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种给药方便、作用持久、疗效稳定、 毒副作用小的利培酮单层渗透泵控释片。
本发明是将有效量的活性药物与助溶剂、渗透压促进剂和填充剂 及润滑剂混合均匀，压成片芯；采用合适的成膜材料和增塑剂对片芯 进行包衣，并在包衣膜上打孔，孔径为0. 2-l.Omm,最终得到符合要
求的控释制剂。
本发明所涉及的药物主要为在酸性条件溶解的难溶性药物，如非 经典的抗精神病药物利培酮、帕潘利酮等。
根据本发明的 一种实施方式，本发明提供的控释制剂由半透性薄 膜包衣和固体片芯两部分构成。半透性薄膜包衣包括包衣材料和增塑
剂；固体片芯包括主药、助溶剂、渗透压促进剂、填充剂和润滑剂。 按重量％计，所述的片芯组成为
薄膜包衣增重为片重的2%-10%。
其中所述的助溶剂主要为酸性物质，用以增加难溶性药物的溶解 度，选自柠檬酸、酒石酸中的一种或多种的混合物。
所述的渗透压促进剂用以调节活性药物的释放速率，选自乳糖、 甘露醇、果糖、蔗糖、葡萄糖、NaCl、 KC1、 CaCl2、 1^04中的一种或 多种的混合物。
所述的填充剂用以使药物分散均匀，增加片重，选自乳糖、糖粉、 淀粉、糊精、可压性淀粉、无机盐类中的一种或多种的混合物。
所述的润滑剂用于增加颗粒流动性，并减少粘冲，选自硬脂酸、 硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、石蜡中的一种或多种的混合物。
所述的半透性薄膜包衣以控制药物从片芯中释放。其中半透性薄 膜包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、曱基纤维素、丙烯酸树脂、 醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇中的一种或多
利培酮 0. 5% ~ 10% ，
助溶剂 1 % ~ 30% ，
填充剂 5% ~ 95% ，
渗透压促进剂 5 % ~ 95 % ,和 润滑剂 0. 1% ~ 10% ,
无论如何，各组分之和等于100%;
所述的半透性薄膜包衣液组成为
包衣材料 2%~20% (重量体积比
增塑剂 1%~10% (重量体积比
mg/ml )， mg/ml ) ，种的混合物。
增塑剂通过在包衣膜表面形成小孔来提高包衣膜对水分的通透 性，其选自邻苯二甲酸曱酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬酸三
乙酯、甘油、丙二醇和聚乙二醇(分子量200-8000 )中的一种或多种 的混合物。
本发明的利培酮渗透泵控释制剂可按照以下工艺制备
1 )将利培酮与辅料分别过60目筛，充分混匀，用体积比为70: 30 的乙醇和水混合制软材，20目制粒，45。C干燥箱干燥。18目筛整理干颗 粒，加润滑剂压成片芯；
2) 将半透膜包衣材料与增塑剂溶于丙酮-水(例如95: 5或97: 3, 体积比)的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅或流化床内进行包衣；
3) 包衣片置5(TC干燥箱内干燥12小时使包衣膜固化；和
4 )使用机械钻孔或激光打孔机在片芯的一侧制备一个直径0. 2-1. 0 毫米的小孔。
除利培酮外，本发明所制备的渗透泵控释制剂也适用于其它需要 在酸性条件(pH=l-7)下溶解的难溶性药物，例如帕潘利酮等。
根据本发明进一步的实施方式，所述的固体片芯外的包衣为含有 致孔剂的控释半透膜，制成微孔渗透泵片。
根据本发明进一步的实施方式为加入助推层制成双层渗透泵片。 所述的助推层主要由高分子渗透压物质(如聚氧乙烯)、小分子促渗 剂(如NaCl)、着色剂(如Fe力3)、润滑剂(如硬脂酸镁)及粘合剂 (如聚维酮K30)构成。
图1为根据实施例1制备的利培酮单层控释片的释放曲线图 图2为根据实施例2制备的利培酮单层控释片的释放曲线图 图3为根据实施例3制备的利培酮双层控释片的释放曲线图
具体实施方式
实施例1
处方组成(以1000片计) 片芯
LPT 2. 0g
柠檬酸 2g
PVP K30 14g
腦C 4g
乳糖 2 00g
硬脂酸镁 1.5g
将利培酮与除润滑剂之外的辅料分别过60目筛，置容器中充分混 匀。加乙醇水(70:30,体积比)制软材，20目筛制粒，"。C干燥箱干 燥。18目筛整粒，加硬脂酸镁后压成片芯，置于包衣锅内进行包衣。包 衣片置50。C干燥箱内干燥12小时使包衣膜固化。使用激光打孔机在片 芯的一侧制备一个直径0. 2-1. 0毫米的小孔即可。
实施例2
处方组成(以1000片计) 片芯
LPT 4.Og
柠檬酸 4g PVP K30 14g 腦C 6g
包衣液:
醋酸纤维素
45mg/ml
5mg/ml
95: 5 (V/V)
PEG3350
丙酮水
乳糖 40g
甘露醇 160g
硬脂酸镁 1.5g 包衣液
醋酸纤维素 45mg/ml
PEG4000 5mg/ml
丙酮水 95: 5 ( V/V )
将利培酮与除润滑剂之外的辅料分别过60目筛，置容器中充分混 匀。加乙醇水00:30，体积比)制软材，20目筛制粒，45。C干燥箱 干燥。18目筛整粒，加硬脂酸镁后压成片芯，置于包衣锅内进行包衣。 包衣片置5(TC干燥箱内干燥12小时使包衣膜固化。使用激光打孔机 在片芯的一侧制备一个直径0. 2-1. 0毫米的小孔即可。
实施例3
处方组成(以1000片计) 含药层
利培酮
聚氧乙烯(MW20， 000) NaCl
硬脂酸镁
10%聚维酮K30乙醇液 助推层
聚氧乙烯(MW5， 000， 000 ) NaCl
Fe203
硬脂酸镁
10%聚维酮K30乙醇液 包衣液
醋酸纤维素
2. Og 80g 29. 3g
适量 适量
95. 8g
26g
1.3g
适量 适量
48mg/mlPEG3350 2mg/ml 丙酮水 97: 3 ( V/V)
将含药层与助推层原辅料按上述比例分别过60目筛，分别置容器 中充分混匀。加10°/。聚维酮K30乙醇液分别制软材，20目筛制粒，45 。C干燥箱干燥。18目筛整粒，加硬脂酸镁后先压含药层，然后加入助 推层压成双层片芯，置于包衣锅内进行包衣。包衣片置50。C干燥箱内 干燥12小时使包衣膜固化。使用激光打孔机在片芯的 一侧制备一个直 径0. 2-1. 0毫米的小孔即可。
权利要求
1.利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于其由含药片芯和带有释药孔的半透性薄膜包衣构成，所述的片芯重量组成为利培酮0.5％～10％，助溶剂1％～30％，填充剂5％～95％，促渗透剂 5％～95％，和润滑剂0.1％～10％，各组分之和等于100％；所述的半透性薄膜包衣液组成为包衣材料2％～20％(重量体积比，mg/ml)，增塑剂 1％～10％(重量体积比，mg/ml)；薄膜包衣增重为片重的2％-10％，所述的释药孔是在片芯一侧机械钻孔或激光打孔。
2. 根据权利要求1所述的利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于 所述的助溶剂选自柠檬酸、酒石酸中的 一 种或多种的混合物。
3. 根据权利要求1所述的利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于所 述的渗透压促进剂选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、果 糖、蔗糖、氯化4丐、硫酸钾中的一种或多种的混合物。
4. 根据权利要求1所述的利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于所 述的填充剂选自乳糖、糖粉、淀粉、糊精、可压性淀粉、无机盐类中 的 一种或多种的混合物.5. 根据权利要求1所述的利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于所 述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、石蜡中的一 种或多种的混合物。6. 根据权利要求1所述的利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于所 述的半透膜包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、曱基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙曱基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇中的一种或多种的混合物。7. 根据权利要求1所述的利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于所述的增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸乙酯、柠檬 酸三乙酯、甘油、丙二醇及聚乙二醇中的一种或多种的混合物。8. 根据权利要求1-7任一项所述的利培酮渗透泵控释制剂，其特征在于采用才几械钻孔和激光打孔在包衣膜上打孔，孔径为G. 2-1.0mm。9. 权利要求1所述的利培酮渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于其包括以下步骤1 )将利培酮与辅料分别过60目筛，充分混匀，用70:30的乙醇和水混合制软材，20目制粒，45℃干燥箱干燥。18目篩整理干颗粒， 加润滑剂压成片芯。2) 将半透膜包衣材料与增塑剂溶于丙酮-水的混合溶媒中，将片芯置于包衣锅或流化床内进行包衣。3) 包衣片置50℃千燥箱内干燥12小时使包衣膜固化。4 )使用机械钻孔或激光打孔机在片芯的一侧制备一个直径 0. 2—1.0mm的小孔。
全文摘要
本发明涉及利培酮渗透泵控释制剂，所述制剂由半透性薄膜包衣和固体片芯两部分构成。半透性薄膜包衣包括包衣材料和增塑剂；固体片芯包括主药、助溶剂、渗透压促进剂、填充剂和润滑剂。本发明还涉及利培酮渗透泵控释制剂的制备方法。该制剂具有药效持久、疗效稳定、毒副作用小的特点，且制备工艺简便，易于工业化生产。
文档编号A61K47/30GK101342153SQ20081013048
公开日2009年1月14日 申请日期2008年7月10日 优先权日2007年7月11日
发明者吴小伟, 梅兴国 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所