专利名称：丹皮酚微乳制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，是一种丹皮酚微乳制剂及其制备方法。
背景技术：
丹皮酚(Paeonol,Pae)又称牡丹酚，是毛茛科植物牡丹(T^eom'a w,w"cora J*根皮和萝摩科植物徐长卿/yew osfe/附a尸朋/cw/Www 〈fiwwg4^. S^m全草 的主要活性成分，具有良好的抗菌、抗炎、抗变态及解热、镇痛和降压等作用。 目前上市的剂型主要有丹皮酚注射剂、丹皮酚片以及丹皮酚软膏。临床上主要 用于治疗风湿痛、胃痛和其他疼痛、湿疹、过敏性皮炎等，具有较好疗效。丹 皮酚经皮给药用于湿疹、过敏性皮炎等的治疗，克服了传统激素类药物副作用 大、易复发等缺点，且作为中药单体具有毒副作用小等优点。丹皮酚在水中的 溶解度低，性质不稳定，易挥发，易氧化分解，从而严重影响了它的使用和疗 效。同时丹皮酚皮肤给药的现有剂型主要是软膏剂，处于研究阶段的还有复乳、 复乳型凝胶和磷脂复合物等。这些剂型存在着稳定性差，载药量低，不易工业 化等缺点。微乳(microemulsion， ME)是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按 适当比例混合而自发形成的各向同性、透明和热力学稳定的胶体分散体系，液滴 粒径通常在10-100nm，既具亲脂性又具亲水性，与角质层的细胞间脂质双分子 层有更高的相容性，可穿透角质层进入体循环而发挥全身治疗作用。微乳作为 经皮给药载体，可显著增加难溶性药物的溶解度，在皮肤两侧快速形成较高的 浓度梯度，从而大大提高药物的透皮速率，縮短时滞。此外，由于微乳液滴的
特殊结构，药物经皮给药后具有一定的缓控释作用，释放时间延长，血药浓度 更加平稳。但至今未见将丹皮酚制成微乳制剂的相关报道。发明内容本发明提供一种稳定性好、载药量大、药物释放时间长的丹皮酚微乳制剂 及其制备方法。本发明丹皮酚微乳制剂的组分及其重量百分比如下丹皮酚 0.1% 2% 表面活性剂 10% 25% 助表面活性剂 5% 30% 油相 5% 15% 去离子水 40% 70%所说的表面活性剂选自卵磷脂、烷基葡萄糖苷(APG)、聚山梨酯、聚氧乙 烯氢化蓖麻油(Cremorphor RH40) 、 Cremorphor RH60、聚氧乙烯辛基苯基醚 (OP)中的一种或两种，其中聚山梨酯选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温 -80中的一种；所说的助表面活性剂选自甘油、1,2-丙二醇、甘油、正丁醇、正辛醇、聚乙 二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯(Labrasol) 、 Transcutol P中的一种；所说的油相选自橄榄油、油酸、中链脂肪酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、油 酸乙酯中的一种。本发明丹皮酚微乳制剂的制备方法包括如下三种-(1)手工滴加法按配比将药物丹皮酚溶入油相，加入表面活性剂混合为
含药内相，再在室温下边搅拌边缓慢滴加去离子水到含药内相中，恒速搅拌， 形成澄清透明的丹皮酚微乳。(2) 超声乳匀法按配比将药物丹皮酚溶入油相，加入表面活性剂混合为 含药内相，再将去离子水加入含药内相混合，在250w的功率下，用探头超声仪 超声乳匀3—5min，得丹皮酚微乳。(3) 高压均质乳匀法按配比将药物丹皮酚溶入油相，加入表面活性剂混 合为含药内相，再将含药内相与去离子水混合，用高压均质机在一级阀为60— 70bar， 二级阀为600—700bar下，均质乳匀3 —5次，得丹皮酚微乳。以上方法制备的丹皮酚微乳用Zetasizer Nano ZS90测定仪测定粒径，结果 如图1所示，粒径分布为30 — 50nm，粒径大小均匀，外观澄明，见图2。本发明所选用的表面活性剂、助表面活性剂、油相均为药剂学上广泛应用 的药用辅料，.具有无毒、无刺激性的特性。本发明选用的表面活性剂为非离子 表面活性剂，具有毒性低、溶血性小、生物相容性好的优点。其中卵磷脂是细 胞膜结构的一部分，具有很高的生物相容性。而烷基葡萄糖苷(APG)是一种 新型的天然非离子表面活性剂，具有很高的生物可降解性和很好的皮肤耐受性。 因此采用这些表面活性剂和本发明制备方法得到的微乳制剂具有安全、高效、 稳定的特点。经小鼠离体透皮实验表明本发明所制备的丹皮酚微乳透过角质层的能力 显著高于丹皮酚的饱和水溶液(p0.05)，能在短时间内深入皮肤深层发挥疗效， 而且具有一定的缓控释作用，能在36个小时内持续恒速的释放药物。同时显著 改善了丹皮酚的溶解度，增加了制剂载药量，并减少了给药次数和给药量。本 发明丹皮酚微乳制剂制备方法简单，制剂粒径均匀，具有安全、稳定、高效的 优点，可用于制备经皮给药制剂或化妆品。
图1是本发明实施例1的丹皮酚微乳粒径分布图。图2是本发明实施例1的丹皮酚微乳电镜照片，放大100000倍。 图3是丹皮酚微乳及丹皮酚水溶液体外透皮实验结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细描述。 实施例l.手工滴加法制备丹皮酚微乳制剂，组分及其重量百分比如下 丹皮酚 1°/。 卵磷脂(表面活性剂) 6% APG (表面活性剂) 12% 丙二醇(助表面活性剂) 9% 肉豆蔻酸异丙酯(油相) 12% 去离子水 60% 制备方法如下-按配比将丹皮酚溶入肉豆蔻酸异丙酯，再加入卵磷脂及APG混合并充分溶 解即为含药内相，在室温下边搅拌边滴加去离子水到含药内相中，以200r/min 的转速恒速搅拌2h，形成澄清透明的丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90测 定仪测定丹皮酚微乳粒径，结果见图1，.粒径范围在3()-50nra，粒径大小均匀， 外观澄明，见图2。实施例2.超声乳匀法制备丹皮酚微乳制剂，组分和配比同实施例1。
将丹皮酚溶入肉豆蔻酸异丙酯，再加入卵磷脂及APG混合并充分溶解即为 含药内相，将含药内相与去离子水混合，最后用探头超声仪在250w的功率下， 超声乳匀3min，得丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90测定仪测定丹皮酚微 乳粒径，粒径范围在30-50nm，粒径大小均匀，外观澄明。 实施例3.高压均质乳匀法制备丹皮酚微乳制剂，组分和配比同实施例l。将丹皮酚溶入肉豆蔻酸异丙酯，再加入卵磷脂及APG混合并充分溶解即为 含药内相，将含药内相与去离子水混合，用高压均质机在一级阀为60 — 70bar， 二级阀为600—700bax下，均质乳匀3次，得丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90 测定仪测定丹皮酚微乳粒径，粒径范围在30-50nm，粒径大小均匀，外观澄明。 实施例4.手工滴加法制备丹皮酚微乳制剂，组分及其重量百分比如下丹皮酚 0.5%卵磷脂(表面活性剂) 7.5%OP (助表面活性剂) 17.5%豆蔻酸异丙酯(油相)9%去离子水 65.5% 制备方法如下按配比将丹皮酚溶入肉豆蔻酸异丙酯，再加入卵磷脂及OP混合并充分溶解 即为含药内相，在室温下边搅拌边滴加蒸馏水到含药内相中，以200r/min的转 速恒速搅拌2h,形成澄清透明的丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90测定仪 测定丹皮酚微乳粒径，粒径范围在30-50nm，粒径大小均匀，外观澄明。 实施例5.超声乳匀法制备丹皮酚微乳制剂，组分和配比同实施例4。
将丹皮酚溶入肉豆蔻酸异丙酯，再加入卵磷脂及OP混合并充分溶解即为含 药内相，将含药内相与去离子水混合，最后用探头超声仪在250W的功率下，超声乳匀4min，得丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90测定仪测定丹皮酚微乳粒径，粒径范围在'30-50nm，粒径大小均匀，外观澄明。实施例6.高压均质乳匀法制备丹皮酚微乳制剂，组分和配比同实施例4。将丹皮酚溶入肉豆蔻酸异丙酯，再加入卵磷脂及OP混合并充分溶解即为含药 内相，将含药内相与去离子水混合，用高压均质机在一级阀为60—70bar， 二级 阀为600—700bar下，均质乳匀4次，得丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90测 定仪测定丹皮酚微乳粒径，粒径范围在30-50nm,粒径大小均匀，外观澄明。实施例7.手工滴加法制备丹皮酚微乳制剂，组分及其重量百分比如下丹皮酚 1%Cremorphor RH40 (表面活性剂) 14%Labrasol (助表面活性剂) 28%油酸(油相) 14.6%去离子水 42.4% 制备方法如下按配比将丹皮酚溶入油酸，再加入Cremorphor RH40及Labrasol混合并充 分溶解即为含药内相，在室温下边搅拌边滴加蒸馏水到含药内相中，以200r/min 的转速恒速搅拌2h,形成澄清透明的丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90测 定仪测定丹皮酚微乳粒径，粒径范围在30-50mn，粒径大小均匀，外观澄明。 实施例8.超声乳匀法制备丹皮酚微乳制剂，组分和配比同实施例7。将丹皮酚溶入油酸，再加入Cremorphor RH40及Labrasol混合并充分溶解即 为含药内相，将含药内相与去离子水混合，用探头超声仪在250w的功率下，超 声乳匀5min，得丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90测定仪测定丹皮酚微乳 粒径，粒径范围在30-50nm，粒径大小均匀，外观澄明。实施例9.高压均质乳匀法制备丹皮酚微乳制剂，组分和配比同实施例7。将丹皮酚溶入油酸，再加入Cremorphor RH40及Labrasol混合并充分溶解即 为含药内相，将含药内相与去离子水混合，用高压均质机在一级阀为60—70bar， 二级阀为600—700bar下，均质乳匀5次，得丹皮酚微乳。用Zetasizer Nano ZS90 测定仪测定丹皮酚微乳粒径，粒径范围在30-5()nm，粒径大小均匀，外观澄明。小鼠离体透皮实验雄性昆明种小鼠(购自第二军医大学动物中心)20± 2g，用脱毛膏脱毛，自然饲养12h。然后断颈处死，取小鼠腹部皮肤，并去除皮 下组织和脂肪，包埋于生理盐水中，4"保存，并在24h内使用。将已准备好的 小鼠腹部皮肤固定在Frans扩散池接受池和供给池之间(有效半径为0.85平方 厘米)，接受液为生理盐水5mL，最后用夹子固定。分别将丹皮酚饱和水溶液和 实施例1配比微乳各lmL放入供给池，32±2°C， 300r/min的转速搅拌条件下分 别于0.5h、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 10h、 12h从接受池中将接受液全部取出，同 时补充等体积同温度的新鲜接受液，样品离心(10000r/min， lOmin)，去上清液 测定丹皮酚含量。本实验采用丹皮酚饱和水溶液作为对比，由结果可知，丹皮酚饱和水溶液 在8h后透皮吸收量基本保持不便，而丹皮酚微乳则显示出持续、延时的转运特 点，延长了药物的作用时间，提高了丹皮酚的生物利用度，可见丹皮酚微乳优 于丹皮酚水溶液。丹皮酚微乳12h经皮稳态渗透流量为119.69陶'em人h"， 12h
的单位面积累积渗透量为1656.4.1 l吗'cm-2，结果如图3。
权利要求
1. 一种丹皮酚微乳制剂，组分及其重量百分比如下丹皮酚 0.1％～2％表面活性剂 10％～25％助表面活性剂5％～30％油相5％～15％去离子水40％～70％所说的表面活性剂选自卵磷脂、烷基葡萄糖苷、聚山梨酯、Cremorphor RH60或聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯辛基苯基醚中的一种或两种，其中聚山梨酯选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80中的一种；所说的助表面活性剂选自甘油、丙二醇、甘油、正丁醇、正辛醇、聚乙二醇-8-甘油辛酸/葵酸酯、Transcutol P中的一种；所说的油相选自橄榄油、油酸、中链脂肪酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯中的一种。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，是一种丹皮酚微乳制剂及其制备方法。组分及其重量百分比为丹皮酚0.1％～2％，表面活性剂10％～25％，助表面活性剂5％～30％，油相5％～15％，去离子水40％～70％。经小鼠离体透皮实验表明，本发明所制备的丹皮酚微乳透过角质层的能力显著高于丹皮酚的饱和水溶液(p＜0.05)，能在短时间内深入皮肤深层发挥疗效，而且具有一定的缓控释作用。同时显著改善了丹皮酚的溶解度，增加了制剂载药量，并减少了给药次数和给药量。本发明丹皮酚微乳制剂制备方法简单，制剂粒径均匀，具有安全、稳定、高效的优点，可用于制备经皮给药制剂或化妆品。
文档编号A61P29/00GK101396344SQ200810201858
公开日2009年4月1日 申请日期2008年10月28日 优先权日2008年10月28日
发明者刘继勇, 徐建国, 玫 王, 胡晋红, 盈 韩 申请人:中国人民解放军第二军医大学