葡糖激酶活化物质的制作方法

专利名称：：葡糖激酶活化物质的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种葡糖激酶(以下，有时筒称为GK)的活化物质。另外，本发明涉及以GK的活化物质作为有效成分的、用于治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物组合物。
背景技术：
：在曰本厚生劳动省平成14年的患者调查中，日本的糖尿病患者总数为228万人，同年进行的糖尿病实况调查中"强烈怀疑患有糖尿病的人"和"不能否定糖尿病可能性的人"合计增加为1620万人而使糖尿病成为问题。日本人具有胰岛素分泌能力弱这一遗传性因素，因此日本国内市场以胰岛素分泌不良为中心。但是，由于饮食生活的欧美化，近年来胰岛素抵抗性的患者数量正在渐渐增加。因此需要可期待对胰岛素分泌不良和胰岛素抵抗性均有效的药物。催化葡萄糖磷酸化的葡糖激酶(GK)，作为体内葡萄糖传感器起作用，当高葡萄糖时，使胰岛素的分泌及肝脏内的葡萄糖利用亢进。由于糖尿病患者处于无法将体内葡萄糖浓度的平衡性(homeostasis)保持在正常水平的状态，因此通过使GK活化，促进了胰腺内葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内葡萄糖利用的亢进、葡萄糖释放的抑制(双重作用，dualaction),并使血糖降低(非专利文献1~3)。因此，作为糖尿病治疗药物，期望提供在胰岛素分泌不良(胰腺作用)和胰岛素抵抗性(肝脏作用)两方面均显示出效果的GK活化物质，作为这种GK活化物质，已知芳基环烷基丙酰胺类(专利文献l)、2，3-二取代反式烯烃类N-芳香族杂环-或者脲基丙酰胺类(专利文献2)、炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献3)、乙内酰脲类(专利文献4)、取代苯基乙酰胺类(专利文献5)、仲烷基(para-alkyl)、烯丙基、环杂烷基或杂芳基(羰基或磺酰基)胺取代苯基酰胺类(专利文献6)、a-酰基和a-杂原子取代苯乙酰胺类(专利文献7)、四唑基苯基乙酰胺类(专利文献8)、稠环杂芳香族类(专利文献9)、具有杂环或一个碳原子被取代的环烷的苯乙酰胺类(专利文献IO)等各种酰胺化合物(专利文献11~19)。但是，没有公开两个氟原子在环戊基的不同碳原子上取代的GK活化物质。专利文献1:WO2000/058293号小册子专利文献2:WO2001/044216号小册子专利文献3:WO2001/083465号小册子专利文献4:WO2001/083478号小册子专利文献5:WO2001/085706号小册子专利文献6:WO2001/085707号小册子专利文献7:WO2002/008209号小册子专利文献8:WO2002/014312号小册子专利文献9:WO2002/046173号小册子专利文献10:WO2003/095438号小册子专利文献ll:WO2004/052869号小册子专利文献12:WO2004/072031号小册子专利文献13:WO2004/072066号小册子专利文献14:WO2005/103021号小册子专利文献15:WO2006/016174号小册子专利文献16:WO2006/016178号小册子专利文献17:WO2006/016194号小册子专利文献18:WO2006/059163号小册子专利文献19:美国专利第6911545号^明书非专利文献1:Diabetes45,223-241(1996)非专利文献2:Diabetes41,792-806(1992)非专利文献3:FASEBJ.10，1213-1218(1996)
发明内容本发明的目的在于提供一种具有优异的GK活化作用或降血糖作用的化合物，并应用于治疗或预防糖尿病、肥胖等。本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现在丙酰胺化合物的3位具有3，4-二氟环戊基的化合物中，具有某种特定立体结构的化合物表现出优异的GK活化作用、降血糖作用，从而完成了本发明。即，本发明涉及1)通式(l)表示的化合物或其药学上可接受的盐;F".O(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，W表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C广C6的烷基或dC6的烷氧基；议2表示C广C6的环烷基硫烷基(Sulfanyl)、C广C6的环烷基亚硫酰基或C3~C6的环烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。)2)上述l)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原子，W为C广C6的环烷基磺酰基；3)上述l)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原子，R2为环丙基磺St基；4)上述1)3)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(la)表示j(式中，*、R1、W和A的定义与上述定义相同)5)上述1)3)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(lb)表示；[化3]8(式中、*、R1、112和A的定义与上述定义相同)6)上述1)5)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A表示无取代的杂芳基、或者被卣原子、C广C6的烷基、C广C6的烷氧基、硝基、氰基、或式(CH2)mC(0)OR3(式中、W表示氢原子或C广C6的烷基，m表示02的整数。)表示的基团单取代的杂芳基；7)上述1)5)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代的杂芳基、或者被卣原子或d~C6的烷基单取代的杂芳基；8)上述6)或7)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环，该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子(结合環原子，ring-linkingatom)邻接的氮原子；9)上述6)或7)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为具有5元或6元芳香族杂环的无取代或单取代的稠杂环，该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子邻接的氮原子；10)上述6)或7)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或具有取代基的、选自下列基团的芳香族杂环；[化4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>11)(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(loc，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(瘗唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；12)(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-]\-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；13)(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-la,3a，4a)-3,4-二氟环戊基-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；14)(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；15)糖尿病的治疗或预防方法，该方法为给予上述1)14)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐；16)上述1)14)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途；17)药物组合物，其含有上述1)14)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的栽体;18)通式(3)表示的化合物；化5]R2(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，Ri表示氢原子、卣原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、d~C6的烷基或C广C6的烷氧基；W表示C广C6的环烷基硫烷基、C广C6的环烷基亚硫酰基或C3C6的环烷基磺酰基。)19)上述18)记载的化合物，其中！^为氢原子，112为环丙基磺酰基。根据本发明，可提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用、副作用(例如，QT间期延长、低血糖症状等)少的化合物，并且能够提供优异的治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物。具体实施例方式卣原子是指，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。C广C6的烷基是指，碳原子数16的直链或支链烷基、或者碳原子数36的环状烷基，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基等。C广C6的烷氧基是指，碳原子数16的直链或支链烷氧基、或者碳原子数3~6的环状烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基等。C广C6的环烷基硫烷基是指，碳原子数36的环状烷基硫烷基，例如可列举环丙基硫烷基、环丁基硫烷基、环戊基硫烷基等。C3~C6的环烷基亚硫酰基是指，碳原子数36的环状烷基亚硫酰基，例如可列举环丙基亚硫酰基、环丁基亚硫酰基、环戊基亚硫酰基等。C广C6的环烷基磺酰基是指，碳原子数36的环状烷基磺酰基，例如可列举环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基等。杂芳基是指，作为环的构成原子含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环可任意与苯环、或者五元或六元芳香族杂环形成稠环。作为优选的杂芳基，可列举以下基团该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子邻接的氮原子。另外，环连接原子是指，与酰胺基的氮原子键合的环内原子，作为这种环连接原子优选碳原子。作为优选的杂芳基，可列举噻唑基、噢二唑基、吡唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒漆基、嚅唑基、咪唑基、三唤基、苯并噻唑基、苯并嗜唑基、苯并咪唑基、吡啶并噻唑基、喹啉基(quinolinyl)等。进一步优选为噻唑基、吡唑基、吡唤基、吡啶基、噻唑并5,4-b吡啶基、噻二唑基或吡啶并噢唑基。作为A的"任选具有取代基的杂芳基，，，优选无取代或单取代的杂芳基，作为取代基可列举卣原子、可被卣原子取代的dC6的烷基、可被卣原子取代的C广C6的烷氧基、C广C3烷氧基-C广C3烷氧基、C广C6的烷基硫烷基、C广C6的烷基硫烷基-C广C6烷氧基、C广C6的羟基烷基、吗啉基、C广C6的羟基烷基硫烷基、硝基、氰基、式(CH2)mC(0)OR3(式中、！^表示氢原子或C广C6的烷基，m表示02的整数。)表示的基团。本发明的化合物具有上述立体结构从而具有优异的GK活化作用。另外，在A为无取代或者被囟原子或C广C6的烷基单取代的杂芳基的情况下，可显示出优异的降血糖作用。例如，在下列化合物中，没有显示出像后述的发明化合物1这样的优异的降血糖作用，所述化合物为环戊基和与之结合的氟原子的立体结构和/或带有*的碳原子的立体构型不同的(+)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4ot)-3，4-二氟环戊基〗-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1P，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、(+)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(ip，3a,4a)-3，4-二氟环戊基-N-(噻唑-2-基)丙酰胺。作为本发明的具体化合物，可以列举2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺、N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-]\-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(101，3(1，400-3，4-二氟环戊基]-]\-(1-乙基-111-吡唑-3-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(5-甲基吡溱-2-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺跣基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(l-((R)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基]曱基卜IH-吡唑-3-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(l-[(R)-2，3-二羟基丙基-lH-吡唑-3-基}丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(l-([(S)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基甲基卜lH-吡唑-3-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-(l-(S)-2，3-二羟基丙基-lH-吡唑-3-基)丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基卜N-l-(二氟曱基)-lH-吡唑-3-基]丙统胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-l-(2，2，2-三氟乙基)-lH-吡唑-3-基l丙酰胺、2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-1^-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并5，4-b吡啶-2-基]丙酰胺、(R)-N-(5-环丙基吡咬-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-5-(乙硫基)吡咬-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(甲硫基)牝噪-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la,3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-]\-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la,3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-5-(2-甲基)乙氧基吡嗪-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(5-乙基吡溱-2-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基-]\-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-lH-吡唑-3-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(6-吗啉基苯并[dl噻唑-2-基)丙酰胺、2-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3ot，4ot)-3，4-二氟环戊基]丙酰胺}苯并[d]噻唑-6-羧酸异丙酯、2-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3ot，4a)-3，4-二氟环戊基]丙酰胺)苯并[d噻唑-6-羧酸2-甲氧基乙酯、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基卜N-(4-[(4RS)-2，2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基]蓉唑-2-基}丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)誦3画[(la，3a，4a)-3，4画二氟环戊基]國N-(4画甲基噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3,4-二氟环戊基I-N-(5國甲基噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-N-([4-(2，2-二曱基)乙基]蓉唑-2-基卜2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]丙酰胺、(R)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3,4-二氟环戊基-N-(l,2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-1\-(3-乙基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(3画吗啉基-l，2，4-瘗二唑-5-基)丙酰胺、2-(6-(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la,3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酰胺]吡啶-3-硫代}-2-甲基丙酸乙酯、(R)國2誦(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4誦二氟环戊基-N-(5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基吡溱-2-基}丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-[5-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-1^-5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-豚5-(2-乙氧基乙氧基)吡噪-2-基丙酰胺、(R)-2-0-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(5-[(4S)-2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基吡嗪-2-基}丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(5-(2S)-l，2-二羟基乙基吡溱-2-基}丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-{5-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基吡溱-2-基}丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3ot，4a)-3，4-二氟环戊基卜N-(5-[(2R)-l，2-二羟基乙基吡溱-2-基}丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)画3誦[(la，3a，4a)陽3，4隱二氟环戊基-N-[5-(2画羟基乙硫基)吡嗪醫2國基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基-N-(3，5-二曱基吡溱-2-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la,3a，4a)-3,4-二氟环戊基]-N-[l-(2"氟乙基)-lH-吡唑-3-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-[l-(2-甲基)乙基-lH-吡唑-3-基]丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)曙3，4-二氟环戊基-N-[l画(2國二羟基乙基)-lH-吡唑國3誦基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基]-N-(异嗜唑-3-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-[6-(二氟甲氧基)苯并[d噻唑-2-基]丙酰胺、(R)-N-(5-丁氧基噻唑并[S,4-b吡啶-2-基)-2-(l(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]丙酰胺、2-(2-[(R)-2-(4-(环丙基磺跣基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3,4-二氟环戊基丙酰胺噻唑并[5，4-b吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4隱二氟环戊基-N-[l-甲基-lH-苯并[d咪唑-2-基]丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a，4a)-3,4-二氟环戊基-N-(异-恶唑并[5，4-b吡啶-3-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-[4-(2，2-二甲基-l，3-二哺烷-5-基)噢唑-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-[4-(l，3-二羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-[4-(2-羟乙基)噻唑-2-基l丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-[3-苯基-1，2，4-塞二唑-5-基I丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基碌酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-[3-(吡啶-4-基)-l，2,4-噻二唑-5-基丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-p-曱基-l,2，4-噻二唑-5-基)丙酰胺、(R)-2-(4-(环丙基磺跣基)苯基)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-1^-(3-甲氧基-l，2，4-噻二唑-5-基)丙酰15另外，本发明中旋光度符号(-)是指，只要没有特别规定即指以氯仿作为溶剂用钠D线测定的旋光度的符号为(-)。其药学上可接受的盐是指，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸等之类的无机或有机酸所成的任意的盐等。本发明的通式(l)表示的化合物，可以以通式(3)表示的化合物为中间体例如按照下列制备工序来制备。[化7(式中、*、R1、112和A的定义与上述定义相同)本工序在适当的试剂存在下使上述通式(3)表示的化合物与杂芳基胺反应，制备上述通式(l)表示的化合物。本反应可适当采用使用常用缩合剂的方法、或者活性酯法、混合酸酐法、酰基卣化物法、或碳二亚胺法等来进行。作为这样的反应中所用的试剂，例如可列举亚硫酰氯、草酰氯、N，N，-二环己基碳二亚胺、N，N，-二异丙基碳二亚胺、l-甲基-2-溴碘化吡啶鎗(pyridiniumIodide)、N，N，-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯(diphenylphosphoricacidchloride)、叠氮化磷酸二苯酯、N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidylcarbonate)、N，N，-二琥珀酰亚胺基草酸酯(disuccinimidyloxalate)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、苯并三唑-l-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鳞(phosphoniumhexafluorophosphate)、N醫溴琥珀酰亚胺/三苯基膦等。在本工序中，使用上述试剂的同时还可以使用碱、缩合辅助剂。作为此时所用的碱，只要不参与反应即可使用任意碱，例如可在下列碱的存在下进行反应甲醇钠、乙醇钠之类的碱金属醇盐；氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物；正丁基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三曱基硅烷基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾之类的碱金属有机碱；三乙胺、二异丙基乙胺、吡咬、N-甲基吗啉、咪唑、N-曱基吡咯烷、N-甲基哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0十一-7-烯等三级有机碱；碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。此外，作为缩合辅助剂，例如可使用N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-l，2，3-苯并三唑、五氟苯酚等。作为反应溶剂，只要不参与反应即可使用任意溶剂，例如优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类溶剂；乙醚、四氢呋喃、1，4-二^烷等酸类溶剂；乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基曱酰胺、N-甲基哌啶酮、环丁砜或二甲亚砜等非质子性极性溶剂。反应通常在-78。C200。C下顺利进行。另外，本发明的一个方式涉及以式(l)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物。本发明的药物具有GK活化作用或降血糖作用，因此在l型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症(高LDL胆固醇血症、高甘油三酯血症以及低HDL胆固醇血症)、肥胖、胰烏素抵抗性、糖耐量异常、代谢综合症等的治疗或预防中有用。本发明的药物可采用口服给药，或者直肠、皮下、静脉、肌肉、透皮等胃肠外给药。为了将本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为药物使用，可采用固体组合物、液体组合物、以及其它组合物的任意形态，根据需要可选择最适形态。可在本发明的化合物中配合药学上可接受的载体来制备本发明的药物。具体而言，可以添加常用的赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、被覆剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂、或者水性或非水性溶剂等，采用常用的制剂技术，配制成片剂、丸剂、胶嚢剂、颗粒剂、粉剂、散剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。本发明化合物或其药学上可接受的盐的给药量，根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等而不同，对于成人在口服给药的情况下，给药量优选为约0.01-约1000mg/kg体重/天，更优选为约0.5约200mg/kg体重/天，可1天1次或分成数次给药。如有需要，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与一种以上的、GK活化物质以外的化合物并用。例如能够与含有磺酰脲类、双胍类、胰高血糖素拮抗剂、a-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进物质、胰岛素增敏剂等中的一种或一种以上的抗糖尿病药物、或者抗高血糖药物或抗肥胖药物组合而适当使用.作为磺酰基尿素类，可列举格列本脲、格列美脲、格列吡脲(义'yt。UK，glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、格列派特、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲等；作为双胍类，可列举二甲双胍、苯乙双胍、丁福明等；作为胰高血糖素拮抗剂，可列举肽或非肽胰高血糖素拮抗剂；作为a-葡糖苷酶抑制剂，可列举阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等；作为胰岛素增敏剂，可列举曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮等；作为抗肥胖药物，可列举西布曲明、奥利司他等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与其它抗糖尿病药物、抗高血糖药物或抗肥胖药物同时、连续或分别给药。实施例1(±)-2-『4"环丙基磺酰基)苯基l-3-『fla,3a,4oc)-3,4-二氟环戊基l丙酸乙酯fl法)[化7第一工序『44环丙基硫代)苯基l乙酸乙酯将[4-(环丙基硫代)苯基l乙酸(13.1g)溶解在乙醇(52mL)中，一边在冰浴上冷却一边滴加亚硫酰氯(5.51mL)，然后在室温下搅拌90分钟。将反应混合物减压浓缩，并将残渣溶解于乙酸乙酯(125mL)中。将该乙酸乙酯溶液用水(4x25mL)、然后用饱和碳酸钠水溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷乙酸乙酯=3:1)纯化，得到[4-(环丙基硫代)苯基乙酸乙酯(15.5g)。0HNMR(400MHz,CDC1)50.66—0.71(m，2H),1.02—1.09(m'2H)'1.25(t,J=7.43Hz'3H)，2.14—2.21(m，1H)'3.57(s，2H)，4.15(q，J=7.4Hz'2H),7.18—7.23(m,2H),7.30-7.35(m,2H).第二工序4"环丙基磺酰基)苯基l乙酸乙酯将[4-(环丙基硫代)苯基I乙酸乙酯(14.2g)溶解在二氯甲烷(200mL)中，一边在冰浴上冷却一边加入间氯过苯甲酸(35.1g)，然后在室温下搅拌1小时。滤去反应混合物中的不溶物，并用二氯甲烷(280mL)稀释滤液。将该二氯甲烷溶液依次用1(T/o亚硫酸氢钠水溶液(2xl40mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2xl40mL)、饱和盐水(140mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷乙酸乙酯=1:1)纯化，得到[4-(环丙基磺酰基)苯基乙酸乙酯(15.0g)。NMR(400MHz,CDC1)S1,00—1.07(m'2H)'1.27(t'J=7.3Hz,3H)'1.33—1.339(m，2H)，2.41—2.49(m，1H)'3,71(s，2H)，4.18(q，J=7.3Hz，2H),7.45—7.52(m,2H),7.83-7.90(m'2H).第三工序f士、-2-4-f环丙基磺酰基)苯基l-3-『fla,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l丙酸乙酯将N，N-二甲基亚丙基脲(3.9mL)溶解于四氢呋喃(75mL)中，在-78X:下加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(lmol/L四氢呋喃溶液，8.20mL)，然后滴加[(4-环丙基磺酰基)苯基]乙酸乙酯(2.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物在-78iC下搅拌1小时，再加入(la，3a，4a)-(3，4-二氟环戊基)甲基碘(2.02g)后，在室温下再搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液用饱和盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。残渣用硅胶柱色语(洗脱溶剂；己烷:二嚅烷-2:l)纯化，得到(±)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]丙酸乙酯(1.45g)。MS(Er)m/z:386(M+)。CwH24F204S(M+)的HRMS(EI+):计算值(calcd)，386.1363;实测值(found),386.1389.HRMS(EI+)forCHFOS(M+):calcd，386.1363;found,386.1389.HNMR(400MHz，CDC1)S1.02—1.07(m,2H)，1.23(d,J=7.3Hz，3H)，1.34—1.39(m'2H)，1.63-1.82(m，3H)，1.93-2.00(m,IH)，2.08-2.19(m，2H)，2.23—2.30(m,IH)'2.43—2.49(m，1H),3.65(t'J=7.9Hz，IH)，4.07—4.21(m，2H)，4.73—4.92(m,2H),7.49-7.51(m，2H)，7.85—7.88(m，2H).实施例2f土)-2-〖4"环丙基磺酰基)苯基l-3-『(loc,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l丙酸乙酯ai法、丙烯酸乙酯(4.72g)溶解在二氯甲烷(50mL)中，一边在冰浴上冷却一边加入间氯过苯甲酸(7.83g)，在相同温度下搅拌l小时，再在室温下搅拌l小时。滤去反应混合物中的不溶物，并用二氯甲烷(50mL)稀释滤液。将该二氯甲烷溶液用10。/。亚硫酸钠水溶液(2x20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)、水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷乙酸乙酯=1:1)纯化，得到2-[4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙烯酸乙酯(5.01g)。LHNMR(400MHz,CDC1)S1.02-1.10(m，2H)，1.29—1.34(m'3H)，1.35-1.41(m,32H),1.88—2.16(m，3H)，2.33—2.58(m，2,5H)，3.35—3.45(m,0.5H)，4.22—4.32(m，2H)，4.75—5.05(m，2H)，6.29(d，J=9.8Hz'0.5H),7,08(d，J=10.4Hz，0,5H)'7,32—7.35(m，1.1H),7.48—7.51(m,0.9H)'7.85—7.88(m,0.9H)，7.89—7.92(m,1.1H).第三工序(±)-2-4"环丙基磺酰基〗苯基l-3-Kla,3a,4aV3,4-二氟环戊基l丙酸乙酯将2-[4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙烯酸乙酯(5.01g)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，加入100/。把碳(875mg)的乙醇(9mL)混悬液，在2.94xl(^Pa的氢气压、室温下搅拌3小时。通过硅藻土垫(celitepad)滤去反应混合物中的催化剂，并将催化剂和硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液合并、减压浓缩，得到(±)-2-4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酸乙酯(5.04g)。测定各种光谱数据的结果表明，本化合物与实施例1的第三工序中所得的化合物一致。实施例3f士)-2-『4"环丙基磺酰基)苯基l-3-(la,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l丙酸[化9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>A法将2-[4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基l丙酸乙酯(5.04g)溶解在乙醇(50mL)中，加入2moI/L氢氧化钠水溶液(13.0mL),在651C下搅拌卯分钟。减压馏去反应混合物中的乙醇，用4mol/L盐酸将残留物调整至pH值为1,然后用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用饱和盐水(2x30mL)洗涂，并用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；乙酸乙酯)纯化，得到(±)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酸(4.24g)。B法将(士)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酸乙酯(1.40g)溶解在四氢呋喃-甲醇混合液(l:l、36mL)中，加入水(18mL)，然后加入氢氧化锂(435mg)，在室温下搅拌30分钟。反应混合物用己烷-乙酸乙酯混合液(l:l、30mL)洗涤后，用2mol/L盐酸调整至pH值为l，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，并用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩，得到(±)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基-3-[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基丙酸(1.12g),MS(EI+)m/z:358(M+)。CnH2oF204S(M+)的HRMS(Ef):计算值，358.1050;实测值，358.1014。工HNMR(400MHz，CDC1)SL.02—1.08(m,2H)'1.34-1.38(m，2H),1.62—1.85(m，33H)，1.96-2.03(m,1H),2.12-2.18(m，2H)，2.25-2.32(m'1H)'2.42-2.49(m'1H),3.69(t,J=7.9Hz'1H),4.73-4.91(m，2H)，7.51(d，J=7.9Hz'2H)，7.87(d'J=7.9Hz，2H).实施例4"一2-f4-f环丙基磺酰基)苯基l-3-『(la,3a,4oc)-3,4-二氟环戊基l丙酸[化10]使(±)-2-4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]丙酸(l.OOg)溶解在己烷-乙醇混合液(1:1)中，用高效液相色谱(CHIRALPAKIA(^一t少化学工业林式会社)，0>2.0cmx25cm，己烷:叔丁基甲醚乙醇:三氟乙酸-67:23:10:0.1，流速20mL/min，UV=254nm)分离。将保留时间为14分钟的馏分减压浓缩，向所得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。用lmol/L盐酸将水层的pH值调整至1，滤出所得的结晶而得到(-)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酸(466mg)。另外将保留时间为18.6分钟的馏分减压浓缩，向所得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。用lmol/L盐酸将水层的pH值调整至1，滤出所得的结晶，得到(+)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酸(458mg)。(-)体；MS(Ef)m/z:358(M+)。CnH;joF204S(M+)的HRMS(Ef):计算值，358.1050;实测值，358.1088。^NMR(400MHz,DMSO—d6)51.00—1.05(m，2H)，1.08—1.12(m，2H)'1.42—1.75(m，3H),1.78-1.86(m'1H)，1.95-2.18(m，3H),2.81-2.88(m,1H)，3.71(t，J=7.3Hz，1H),4.75—4.95(m,2H)'7.58(d,J=8.6Hz'2H)，7.84(d,J=8.6Hz'2H),12.63(brs，1H).(+)体；MS(Er)m/z:358(M+)。CnH2。F204S(M+)的HRMS(Ef):计算值，358.1050;实测值，358.1019。HNMR(400MHz'DMSO—d6)S1.00—1.05(m,2H),1.08—1.12(m，2H)，1.42—1.75(m,3H)，1.78-1.挑(m，1H)，1.95-2.18(m，3H)，2.81-2.88(m，1H)，3.71(t，J=7.3Hz，1H)'4.75—4.95(m，2H)'7.58(d'J=8.6Hz,2H)，7.84(d,J=8.6Hz，2H)，12.63(brs'1H).实施例5(一)_2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1(1，301，400-3，4-二氟环戊基]-]\-(噻唑-2-基)丙酰胺(发明化合物1)[化11向(-)_2-4-(环丙基磺酰基)苯基-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基丙酸(300mg)中加入亚硫酰氯(6.1mL)，加热回流40分钟。冷却至室温后，馏去亚硫酰氯，加入曱苯(3mLx2)并减压蒸馏除去。向所得的残渣中加入四氢呋喃(9.0mL)并三等分后，在食盐-冰浴上向其中一份馏分(3mL)中加入2-氨基逸唑(42.0mg)的吡啶溶液(1.4mL)，搅拌15分钟。然后在室温下搅拌l小时。向反应液中加入lmol/L盐酸(7mL)，并用乙酸乙酯(2x7mL)萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2xl0mL)、以及饱和盐水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，过滤、减压馏去溶剂.所得的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂；己烷乙酸乙酯-2:3)纯化，得到(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(84.9mg)。MS(ESf)m/z:441(ESf)。C20H23F2N2O3S2(ESr^HRMS(ESf):计算值，441.11181;实测值，441.11174。HNMR(400MHz，CDC1)51.00—1.09(m,2H)，1.32—1.38(m，2H)，1.64-1.89(m，33H)，2.00-2.22(m'3H),2.37-2.50(m,2H)'3.72(t，J=7.6Hz'1H),4.70-4.91(m，2H)，7.04(d'J二3.7Hz,1H)'7.46(d，J=3.7Hz，1H),7.49(d，J=7.9Hz,2H)，7.86(d,J=7,9Hz，2H)，10.1(brs,1H).实施例6采用与实施例5相同的操作制备发明化合物2~66。另外，表中的旋光度符号表示发明化合物7、13、14、36、48、50、66以DMF作为溶剂测定的旋光度符号；发明化合物63、65以甲醇作为溶剂测定的旋光度符号；其余的发明化合物以氯仿作为溶剂测定的旋光度符号。[化12](带*的碳原子的立体构型为R构型)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>将滤液减压浓缩，得到苯甲酸[(la,3p，4p)-3，4-二羟基环戊基甲酯和苯甲酸[(ip，3p，4p)-3,4-二羟基环戊基]甲酯的混合物(4.23g，根据^NMR的积分比为约1:2的混合物)。lhNMR(CDC1)S1.58-1.65(m，1.3H)，1.71—1.78(m'0.7H)，1.96-2.17(m，2H)，2.75—2.85(m,1H)，4.09-4.32(m,4H)，7.42-7,46(m,2H)，7.54-7.59(m，1H)，8.01-8.06(m,2H).第二工序苯甲酸(3aa,5a,6aa)"四氢-4H-环戊-l,3,2-二氧杂硫醇Wioxathiol)-5-基)甲酯S,S-二氣化物将苯甲酸[(la，3p，4p)-3，4-二羟基环戊基]甲酯(5.00g)混悬于四氯化碳(75mL)中，加入亚硫酰氯(l.卯mL)，边搅拌边加热回流1.5小时。向反应混合物中再次加入亚硫酰氯(0.50mL)，边搅拌边再加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入甲苯(25mL)并减压浓缩后，进行减压干燥得到苯甲酸(3aa，5a，6aa)-(四氢-4H-环戊-l，3,2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S-氧化物(6.09g)。将所得的苯甲酸(3301，5(1,6300-(四氢-411-环戊-l，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S-氧化物(4.27g)、乙腈(30mL)和四氯化碳(30mL)混合，加入高碘酸钠(6.46g)、氯化钌水合物(31.3mg)，然后加入水(30mL)，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(50mL)，滤去不溶物后，分离出滤液的有机层，用二氯甲烷(50mL)萃取水层。将有机层和二氯甲烷萃取液合并，用lmol/L硫代硫酸钠水溶液(2x40mL)洗涤后再用水(2x40mL)洗涤，用无水疏酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣减压干燥，得到苯甲酸(3301，501,6300-(四氢-43-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(4.35g)。MS(Cf)m/z:299(MH+)。CuHk06S(MH+)的HRMS(Cf):计算值，299.0589;实测值，299.0593。第三工序甲酯(233mg)。MS(Cf)m/z:241(MH+)。CuH^F202(MH+)的HRMS(CI+):计算值，241.1040;实测值，241.1043。第五工序Kla,3a,4aV3,4-二氟环戊基l甲醇[化17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>将苯甲酸[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲酯(221mg)溶解于乙醇(3mL)中，加入碳酸钾(191mg)的水(lmL)溶液，边搅拌边加热回流4小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯=1:2)纯化，得到[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]曱醇(123mg)。MS(CI+)m/z:137(MH+)。C6HF20(MH+)的HRMS(CI+):计算值，137.0778;实测值，137.0801。第六工序fla,3a,4a)-3,4-二氟环戊基甲基碘[化18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在冰冷却下向咪唑(64.5mg)和三苯基膦(124mg)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中加入碘(120mg)并在室温下搅拌30分钟后，加入[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基甲醇(43.0mg)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在室温下搅拌4小时后，滤去不溶物。将滤液浓缩所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲基碘(28.0mg)。MS(EI)m/z:246(M+)。C6H9F2I(M+)的HRMS(EI):计算值，245.9717;实测值，245.9741。第七工序aa,3a,4a)-(3,4-二氟环戊基)甲基碘化鎗[化19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(20g)。标题化合物在高收率地制备本发明的化合物方面有用。NMR(400MHz,CDC1)S1.72—1.85(m，2H)，2.17-2.29(m，2H)，2.69-2.82(m,31H)，3.86(dd'J=7.3，2.4Hz，1H)'3.89(dd，J=7.3'2.4Hz,1H)，4.74-4.92(m，2H)，7.31—7.90(m，15H).参考例2f1B,3a，4a)-3,4-二氟环戊基甲基碘第一工序苯甲酸f3aa,5B,6aa)"四氳-4H-环戊-l,3,2-二氣杂硫醇-5-基)甲酯S,S-二氧化物将参考例l的第一工序中所得的苯甲酸[(la，3p，4p)-3,4-二羟基环戊基甲酯和苯甲酸[(ip，3p，4P)-3，4-二羟基环戊基]甲酯的混合物(4.23g)与四氯化碳(75mL)混合，加入亚硫酰氯(2.00mL)，边搅拌边加热回流30分钟。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入甲苯(75mL)减压浓缩后，将残渣减压干燥。将该残渣与乙腈(35mL)和四氯化碳(35mL)混合，加入高碘酸钠(7.66g)、氯化钌水合物(37.1mg)，然后再加入水(35mL)，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(60mL),滤去不溶物后，分离出滤液的有机层，并用二氯甲烷(60mL)萃取水层。将有机层和二氯甲烷萃取液合并，用lmol/L硫代硫酸钠水溶液(2x50mL)洗涤后，再用水(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯=1:l)纯化，得到苯甲酸(3aa，5p，6aa)-(四氢-4H-环戊-l，3,2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(2.43g)和苯甲酸(3aa，5a，6aa)-(四氢-4H-环戊-l，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S,S-二氧化物(1.33g)。MS(EI)m/z:298(M+)。44C13H1406S(M+)的HRMS(EI):计算值，298.0511;实测值，298.0493。第二工序苯甲酸『GB,3a,4B)-3-氟-4-羟基环戊基l甲酯使用苯曱酸(3aa，5(3，6aa)-(四氢-4H-环戊-l,3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(1.00g)，进行与参考例1的第三工序同样的反应，得到苯曱酸[(ip，3a，4p)-3-氟-4-羟基环戊基甲酯(660mg)。MS(Cr)m/z:239(MH+)。d3H^F03(MH+)的HRMS(Cf):计算值，239.1083;实测值，239.1040。第三工序苯甲酸『f1B,3a,4a)-3,4-二氟-环戊基l甲酯使用苯甲酸[(lP，3a，4p)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯(64411^)，进行与参考例1的第四工序同样的反应，得到苯甲酸〖(ip，3a，4a)-3，4-二氟-环戊基]甲酯(365mg)。MS(Cf)m/z:241(MH+)。d3HuF202(MH+)的HRMS(Cf):计算值，241.1040;实测值，241.1012。第四工序(lB,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l甲醇使用苯甲酸[(ip，3a，4a)-3，4-二氟-环戊基甲酯(349mg)，进行与参考例1的第五工序同样的反应，得到[(lp，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲醇(184mg)。MS(Cr")m/z:137(MH+)。CfiHuFzO(MH+)的HRMS计算值，137.0778;实测值，137.0754,第五工序(1B,3a，4a)-3,4-二氟环戊基甲基碘使用[(lp，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]甲醇(3.46g)，进行与参考例1的第六工序同样的反应，得到(1p，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲基碘(4.72g)。MS(EI)m/z:246(M+)。C6H9F2I(M+)的HRMS(EI):计算值，245.9717;实测值，245.9749。参考例3f+)-2"4-(环丙基磺酰基)苯基)-34fla,3a,4aV3,4-二氟环戊基卜N"噻唑-2-基)丙酰胺[化20.0.《采用与实施例5相同的方法，从(+)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(lot，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(噻唑-2-基)丙酸(300mg)，得到(+)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a,4a)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(10511^)。MS(ESI+)m/z:441(ESI+)。C2oH23F2N203S2(ESf)的HRMS(ESf):计算值，441.11181;实测值，441.11177。^NMR(400MHz,CDC1)§1.00—1.09(m,2H)，1.32—1.38(m,2H)'1.64-1.89(m,3H),2.00—2.22(m，3H),2.37—2.50(m,2H),3.72(t,J=7.6Hz,1H)'4.70—4.91(m,2H)，7.04(d,J=3.7Hz,1H)'7.46(d'J=3.7Hz'IH)，7.49(d，J=7.9Hz，2H),7.86(d，J=7.9Hz'2H)，10.1(brs，1H).参考例42"5-氨基吡嗪-2-基硫代)乙醇[化21]HU、参考WO2004/052869记栽的方法，向2-氨基-5-溴吡溱1.00g(5.75mmoL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15.1mL)中加入巯基乙醇(0.93mL)、四(三苯基膦)钯(3.39g)，在密封管中120"C下加热搅拌约3小时。冷却后用水稀释反应混合物，并用(二氯甲烷乙醇=5:1)混合液萃取(100mLx6)。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压馏去溶剂。残渣用柱色谱(依次为己烷乙酸乙酯=1:1、乙酸乙酯、乙酸乙酯甲醇=10:1)纯化后，进行重结晶(氯仿)，得到470mg黄色针状结晶的标题化合物(收率44%)。MS(Ef)m/z:171(M+)。C6H9N:jOS(M+)的HRMS(Ef):计算值，171.0466;实测值，171.0451。参考例55-2一甲硫基)乙氧基l吡嗪-2-胺[化22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>参考WO2007/007886记载的方法，在冰冷却下边搅拌边向甲硫基乙醇(7.88mL)中加入氢化钠(50。/o油状物)(314mg)，然后加入铜(490mg)、以及2-氨基-5-溴吡溱(1.00g)。将反应混合物放入高压釜中，在1601C下加热搅拌约5小时。冷却后向反应混合物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释后，加入25o/o氨水(2mL)使其为碱性。反应混合物用珪藻土过滤，使有机层和水层分层。水层用乙酸乙酯萃取(50mLx2),将合并的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，减压馏去溶剂。残渣用硅胶色谱(己烷乙酸乙酯-l:l)纯化，然后用制备TLC(氯仿甲醇-10:1、然后NH硅胶、己烷:丙酮=3:1)纯化，得到59.2mg白色粉末状结晶的标题化合物(收率6%)。MS(EC)m/z:185(M+)。C7H"n30s(m+)的HRMS(Ef):计算值，185.0623;实测值，185.0613。参考例6542-乙氧基乙氧基)吡噢-2-胺[化23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>按照参考例5的方法，从2-氨基-5-溴吡唤(3.48g)、以及乙氧基乙醇(36.0g)，得到1.50g黄色结晶的标题化合物(收率410/。)，MS(Er)m/z:183(M+)。CsHuN302(M+)的HRMS(Ef):计算值，183.1008;实测值，183.0996。参考例7543-曱氧基丙氣基)吡嗪-2-胺[化24u'1按照参考例5方法，从2-氨基-5-溴吡噢(3.48g)、以及甲氧基丙醇(18.0g)，得到644mg黄色结晶的标题化合物(收率18%)。MS(Ef)m/z:183(M+)。CsHn3N302(M+)的HRMS(Ef):计算值，183.1008;实测值，183.1011。参考例8M-2-""环丙基磺酰基)苯基)-3-『flB,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l-N"噻唑-2-基)丙酰胺、以及f+)-2-H"环丙基磺酰基)苯基)-34dB,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l-N-(噻唑-2-基)丙酰胺采用与参考例i的第七工序相同的方法，从参考例2的第五工序中所得的(ip，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲基碘，制备(ip，3a，4a)-(3，4-二氟环戊基)甲基碘化絲，然后采用与实施例2、3、4以及实施例5相同的方法得到标题化合物。试验例1GK活性测定GK活性不是通过直接测定由酶反应生成的葡糖-6-磷酸，而是通过测定由葡糖-6-脱氢酶的共轭反应生成的NADH量来检测。(重组体GK的制备)人肝脏型、胰腺型GK的克隆和重组蛋白的获得以GeneBank上注册的人肝脏型GK的序列(登记号(AccessionNumber):NM_033507)、人胰腺型GK的序列(登记号NM一000162)为参考，分别将人肝脏cDNA(Clontech社制)、人胰腺cDNA(Clontech社制)作为模板通过PyrobestDNAPolymerase(TaKaRa社制)进行PCR克隆。进一步在C末端侧进行(His)6标记并作为His标记融合蛋白在大肠杆菌内在可溶性部分(fraction)表达。将菌体超声波破碎后，进行离心分离并回收上清液。回收的上清液用金属螯合亲和色谱纯化。纯化后，将该酶于-80"C下保存在12.5mMHEPES(pH7.3)、75mMKC1、0.5mMMgCl2、0.5mMDTT、2.5mM葡萄糖(Glucose)、50o/o甘48油(Glycerol)中。(GK活性测定)使用Costar制的平底二分之一面积(Halfarea)96孔板，在25t:下进行测定。配制培育混合液，最终使其中含有25mMHEPES緩冲液(pH7.1)(Invitrogen社制)、25mMKC1(和光纯药制)、2mMMgCl2(和光纯药制)、5mMD-葡萄糖(和光纯药制)、lmMATP(Roche社制)、lmMNAD(Sigma制)、lmM二>^苏糖醇(和光纯药制)、5Unit/mLG6PDH(Sigma制)、0.1%BSA(Sigma社制)试验化合物或5%DMSO和GK。-故测化合物预溶解于DMSO中，取2pL添加到20nL含有HEPES緩冲液(pH7.1)、KC1、MgCl2、D-葡萄糖、ATP、NAD以及二硫苏糖醇的溶液中。接着，加入18pL含有G6PDH、BSA和重组体GK的溶液使反应开始。加入GK使在5%DMSO存在下每1分钟的吸光度增加值为0.002至0.003之间。反应开始后，使用SPECTRAmax190微孔板分光光度计(千l/年-，一f^一7社制)，对340nm处吸光度的增加进行15分钟测定，采用前10分钟的增加值来评价活性。发明^f匕合物115、17~37、42~46、55、56与不含它们的孔相比，在10fiM下可确认200%以上的人肝脏GK活化作用。试验例2降血糖试验使用ICR小鼠(雄性，7-9周龄；日本于亇一少Xy^—社)，测定由被测化合物对血糖值产生的作用。将各化合物溶解于Gelucire44/14(商品名，Gatefosse社制)PEG400-60:40的混合液中，对禁食2小时的小鼠进行口服给药(30mg/kg，10mL/kg)。在即将给药之前(Pre值)以及给药后0.5、2和4小时的时刻用涂布了乙二胺四乙酸二钾的采血管从尾静脉采血，离心分离(4"C，3，600xg，3分钟)得到血浆样品。用生理盐水将各样品稀释5倍并用葡萄糖CII-testWaka(商品名，和光纯药制)测定血糖值.将样品、生理盐水和葡萄糖标准液100mg/dL(用生理盐水将葡萄糖标准液200mg/dL稀释2倍)分别以10nL/孔放置于96孔平板中，再以150jiL/孔加入显色液后，在37i:下静置5分钟使其显色。使用EnVision2103多标记读数器(MultilabelReader)(商品名，PerkinElmer社制)在OD505nm下进行测定。从相对于各采血点Pre值的葡萄糖降低率来计算出2葡萄糖降低率(相对于各采血点Pre值的葡萄糖降低率的平均值)。发明化合物16、8、13、15、18、21~23、28、31、34、35、51、64、65中可确认35%以上的2:葡萄糖降低率。参考例3中制备的(+)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(101，301，400-3，4-二氟环戊基卜N-(噻唑d-基)丙酰胺、参考例8中制备的(-)-2_(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(ip，3a，4a)-3，4-二氟环戊基卜N-(噻唑-2-基)丙酰胺、(+)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(ip，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑-2-基)丙酰胺中，没有显示出超过2(T/。的S葡萄糖降低率。工业适用性本发明的葡糖激酶活化物质具有优异的GK活化作用或降血糖作用，副作用(例如，QT间期延长、低血糖症状等)少，因此能够有效用作用于治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物。50权利要求1.通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，[化1]式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R1表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；R2表示C3～C6的环烷基硫烷基、C3～C6的环烷基亚硫酰基或C3～C6的环烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。2.权利要求l所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原子，W为C3C6的环烷基磺酰基。3.权利要求l所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原子，W为环丙基磺酰基。4.权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(la)表示，[化2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式中，*、R1、W和A的定义与上述定义相同。5.权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(lb)表示，化3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>巳'式中、*、R1、112和A的定义与上述定义相同。6.权利要求15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A表示无取代的杂芳基、或者被卤原子、d~C6的烷基、C广C6的烷氧基、硝基、氰基、或式-(CH2)mC(0)OR3表示的基团单取代的杂芳基，式中、RS表示氢原子或C广C6的烷基，m表示02的整数。7.权利要求1~5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代的杂芳基、或者被卣原子或C广C6的烷基单取代的杂芳基。8.权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环，该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子邻接的氮原子。9.权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为具有5元或6元芳香族杂环的无取代或单取代的稠杂环，该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子邻接的氮原子。10.权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或具有取代基的、选自下列基团的芳香族杂环，[化4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>11.(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。12.(-)-2誦(4画(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)國3，4國二氟环戊基]-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。13.(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-N-(吡溱-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。14.(-)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基卜]\-(5-氟吡啶-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。15.糖尿病的治疗或预防方法，该方法为给予权利要求1~14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。16.权利要求114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途。17.药物组合物，其含有权利要求1~14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。18.通式(3)表示的化合物，[化5(3)式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，W表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C广C6的烷基、C广C6的烷氧基；112表示C3~C6的环烷基硫烷基、C3~C6的环烷基亚硫酰基或C3C6的环烷基磺酰基。19.权利要求18所述的化合物，其中Ri为氢原子，W为环丙基磺酰基。全文摘要式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R¹表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C₁～C₆的烷基或C₁～C₆的烷氧基；R²表示C₃～C₆的环烷基硫烷基、C₃～C₆的环烷基亚硫酰基或C₃～C₆的环烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。)文档编号A61P3/04GK101687800SQ20088001487公开日2010年3月31日申请日期2008年3月6日优先权日2007年3月7日发明者井出智广,大畠康平,小松完尔,小林慎治,小林文义,山本真则,朝比奈由和,福田保路,高土居雅法申请人:杏林制药株式会社;帝人制药株式会社