作为蛋白酶c抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h,4h,6h)甲醛衍生物的制作方法

专利名称：：作为蛋白酶c抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h,4h,6h)甲醛衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的化合物、包括所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在药物中和用于制备药物的用途，所述药物作用于人的蛋白激酶C，特别是PII同工型(pkcpll)。
背景技术：
：蛋白激酶C(PKC)是与多重信号转导途径有关的脂质激活的Ser/Thr激酶超家族。已经识别了十三种PKC同工型并且根据它们受细胞信号分子例如甘油二酯、磷脂、和钙的调节分类。蛋白激酶C同工酶oc、P(两种拼接变体PKCPI和PKCPII)和Y的完全活化需要膜磷脂、钙和二酰基甘油佛波醇(diacylglycerolphorbol)酯。PKC的5、s、ri、e形式的活化模式是独立于钩的。PKC的g和入形式对钙和甘油二酯都是不依赖的，并且认为其活化只需要膜磷脂。PKC同工型的组织特异性表达和活化提示，单独的PKC同工型可能是潜在的治疗靶标。对于糖尿病来说，已经在糖尿病患动物的组织中证明了PKC-p的活化，并且涉及与高血糖状态有关的微血管异常的进展。在II型糖尿病的日本患者中，已经在PKCp基因的5，-侧上游区域确定了遗传多态性。这种PKCP遗传变异与发展为糖尿病性血管并发症和大血管疾病例如冠心病的敏感性显著增加有关。在JoslinDiabetesCenter进行的大的病例对照研究中，在PKCP启动子区域确定了另外的多形性，其伴随有I型糖尿病(持续时间<24年)和糖尿病性肾病发展的更大危险。在糖尿病动物模型中给予PKCP抑制剂例如甲磺酸^波妥林(LY333531，Lilly)表现出预防或改善与糖尿病性肾病、糖尿病性外周神经病、和糖尿病性视网膜病有关的血液动力学改变和血管损害。Way,K.J.等人，Diabet.Med.18:945-959(2001);Vinik，A.，ExpertOpin.Investig.Drugs1547-1559(2005)。与得自甲磺酸芦波妥林用于治疗糖尿病和糖尿病性微血管并发症的II期和III期临床研究的另外的数据一起，有充实的证据支持如下的理论PKCP可以起糖尿病并发症的分子靶标的作用并且用于开发选择性的PKCP抑制剂作为可能的治疗剂。本发明的化合物是蛋白激酶CPII抑制剂，因此被认为可用于治疗与糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病和皮肤疾有关的病况。
发明内容本发明涉及式(I)的化合物或药学可接受的盐或溶剂合物，X是C或N;W选自芳基或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z是O，S或N杂原子，其与连接点毗邻，且其中R'任选地进一步用0至3个Rs基团取代，并且其中W基团中的两个可以任选环化形成芳基或含有N或S的5-6元杂环，其稠合到其所连接的所述的芳基或杂环基上；W是H或任选进一步用0至3个R'基团取代的d-Ce烷基；R'可以连接到环上的任何不饱和碳上，并且选自H，C广Ce烷基或卤素，或全氟烷基；^和RS各自独立地选自H,Ra-0-Rb，C广C8烷基，C广Cs链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-Cu环烷基)，-(Rd)n-芳基，-0^-(3-15元杂环基)，-(Rd)ra-(d-C6全氟烷基)，H-卣素,-(Rd)ra-CN，-(Rd)-C(0)Ra，-(Rd)ra-C(0)0Ra，-(Rd)m-C(0)NRaRb，-(Rd)m-0Ra，-(Rd)m-0C(0)Ra,-(Rd)ra-0C(0)NRaRb,-(Rd)n+S(0)Ra,-(Rd)迈-OS(0)2Ra，—(Rd)m-0S(0)2NRaRb，-(Rd)m-0S(0)NRaRb，-(Rd)m-N02，-(Rd)-NRaRb，-(Rd)ra-N(R"C(0)Rb，-(Rd)m-N(Ra)C(0)0Rb，-(Rd)ra-N(Rc)C(0)NRaRb，-(Rd)ffl-N(Ra)S(0)2Rb,-(Rd)m-N(Ra)S(0)Rb，-(Rd)ra-SRa，-(Rd)ra-S(0)Ra，-(Rd)m-S(0)2Ra，-(Rd)m-S(0)NRaRb,-(Rd)ra-S(0)2NRaRb，-00「0-00-肌^或-0^-冊8-00-0^,或114和R5可以一起环化形成3-至-5-元螺-环烷基；其中所述的C3-Cu环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个R,基团取代；r选自H，r-0-Rb，d-Cs烷基，C2-Cs链烯基，C广"炔基，_(Rd)ra-(C3-C12环烷基)，-(111-芳基，-(Rd)n-(3-15元杂环基)，-(Rl-^-G全氟烷基)，H卣素，-(Rd)ra-CN，-(Rd)ra-C(0)Ra,-(Rd)-C(0)0Ra，-(Rd)m-C(0)NRaRb，-(Rd)ra-0Ra,-(Rd)m-0C(0)Ra，-(Rd)m-0C(0)NRaRb,-(Rd)ra-0-S(0)Ra,-(Rd)m-0S(0)2Ra,—(Rd)n-0S(0)2NRaRb，-(Rd)m-0S(0)NRaRb，—(Rd)n—N02，-(Rd)n-NRaRb，-(Rd)-N(Ra)C(0)Rb，-(Rd)m-N(Ra)C(0)0Rb，-(Rd)n-N(Re)C(0)NRaRb，-(Rd)ffi-N(Ra)S(0)2Rb，-(Rd)ra_N(Ra)S(0)Rb,-(Rd)ra-SRa，-(Rd)-S(0)Ra,-(Rd)ra-S(0)2Ra,-(Rd)ra-S(0)NRaRb,-(Rd)ra-S(0)2NRaRb,-(Rd)ra+(Re)n-NRH(RH(r)-ORb;或W可以与114一起环化形成4-至7-元杂环，其稠合到它们所连接的哌溱或哌啶(piperadine)上；且其中所述的烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基，和杂芳基中的任何基团可以独立地进一步用0至3个R9基团取代；R'和R8各自独立地是d-C2烷基或可以一起环化形成环丙基或环丁基；119各自独立地选自H，Ra-O-Rb,C「Cs烷基，C广C8链烯基，C广C8炔基，-(Rd)r(C3-d2环烷基)，-(10-芳基，-GOm_(3-15元杂环基)，-on「(c广C6全氟烷基)，-(Rd;L-卣素,-kn，-onffl-c(o)r，-(Rd)ffl-C(0)0Ra，-(Rd)n-C(0)NRaRb，-(Rd)-0Ra，-(Rd)ra-0C(0)Ra，-(Rd)m-0C(0)NRaRb,-(Rd)n-0-S(0)Ra，-(Rd)—0S(0)2Ra，一(Rd)ra-0S(0)2NRaRb，-(Rd)ra-0S(0)NRaRb，-(Rd)n-N02，-(Rd)ra—NRaRb，-(Rd)ra-N(Ra)C(0)Rb,-(Rd)ra-N(Ra)C(0)0Rb，-(Rd)ra-N(Rc)C(0)NRaRb，-(Rd)ra-N(Ra)S(0)2Rb，-(Rd)ra-N(Ra)S(0)Rb,-(Rd)m-SRa，-(Rd)m-S(0)Ra,-(Rd)ra—S(0)2Ra，-(Rd)m-S(0)NRaRb，-(Rd)ffl-S(0)2NRaRb,-00^0-0^-冊^或-(10-NRa-(Re)-ORb;且其中所述的烷基，链烯基，炔基，Rd，Re，C3-Cu环烷基，芳基或3-15元杂环基的任何基团独立地任选进一步被l-3个基团取代，所述基团选自-卣素，d-C6烷基，d-Ce全氟烷基，C「Ce烷氧基，d-C6烷基氨基，CN或氧代；Ra，Rb和r各自独立地选自H,d-C6全氟烷基，C「Cs烷基，C2-C8链烯基，一(C广C3亚烷基)(C3-C8环烷基)，—(C广C;亚烷基)m-(C3-C8环链烯基)，C2-Cs炔基，-(d-C3亚烷基h-芳基，或-(C广03亚烷基)-(3-8元杂环基)，且Ra，W和r各自独立地任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C「C6烷基，C广C6全氟烷基，d-C6烷氧基和d-C6烷基氨基；或者，当连接于相同的氮时，FT和Rb可以任选形成-(3-8元杂环基)，且所述的环任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C广C6烷基，C广C6全氟烷基，C广C6烷氧基或d-Ce烷基氨基；W和r各自独立地是-(C广C3亚烷基)-,-(C2-C5亚烯基)-，或者-(0(:5亚炔基)-;m各自独立地是O或l;且条件是R2，R3，R4和R5不全是H。在本发明的一个实施方式中，R'和R8都是曱基。在本发明的另一个实施方式中，X是N。在本发明的可选实施方式中，X是C且连接在W上。在本发明的一个实施方式中，Z是N。在本发明的又另一个实施方式中，W是氟。在本发明的可选实施方式中，R3是H，且R2，t或R5的至少一个是C「C6烷基。在本发明的又另一个实施方式中，W是芳基。在本发明的可选实施方式中，t是吡啶。在本发明的一个实施方式中，R2或R4是曱基。在本发明的另一个实施方式中，R"和114环化形成4-至7-元杂环，其稠合到它们所连接的哌嗪上，且其中所述的杂环基可以独立地进一步被取代。Xxx在另一个实施方式中，其中f是6-元杂环基。在该实施方式的另一方面，R'是吡啶或旅，秦。在另一个实施方式中，R'是5-元杂环基。在该实施方式的另一方面，W选自噁哇，异噁峻，瘗喳或咪唑。在另一个实施方式中，^或R4是曱基。在另一个实施方式中，116是-00-(3-15元杂环基)。在该实施方式的另一方面，W是-(Rd;L四氢吡喃。在该实施方式的另一方面，R6是四氢-2F吡喃-4-基甲基。在一个可选的实施方式中，W是-(Rd;L-0Ra。在另一个实施方式中，R2是(S)构型的-CH"在该实施方式的另一方面，Rd是-(d-C3亚梡基)-且Ra是H或甲基。本发明包括下面的化合物或其药学上可接受的盐N-(5-((2R，5S)-2,5-二甲基-l-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡咬酰胺；N-(5-{[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌溱-l-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4,5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-曱酰胺；f(5-{[(2《5A)-2，5-二曱基-4-(四氢-2F吡喃-4-基曱基)哌嘹-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异嚙唑-3-甲酰胺；舲(5-{[(2&5"-2，5-二曱基-4-(四氢-2^吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基}_6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2，4-二曱基-l，3-嚙唑-5-曱酰胺；(5-{[(2《5"-2，5-二曱基-4-(四氢-2^吡喃-4-基曱基)哌溱-l-基]羰基卜6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-曱基-l，3-噻唑-4-甲酰胺；A^"(5-{[(2《57)-2，5-二曱基-4-(四氢-2i^吡喃-4-基曱基)哌溱-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-曱基-l，3-噁唑-5-曱酰胺；l-环丁基-(5-{[(2《5W)-2，5-二甲基-4-(四氢-2i^吡喃-4-基曱基)哌嗪-l-基]羰基}-6,6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1^咪唑-4-曱酰胺；^(5-{[(2《5J)-2，5-二曱基-4-(四氢-2^吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基卜6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-l-异丙基-li-咪唑-4-甲酰胺；(5-{[(2《5))-2，5-二甲基-4-(四氢-2^吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基}_6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-l，3-嚙唑-4-甲酰胺；^(5-{[(2《5W)-2，5-二曱基-4-(四氢-2i^吡喃-4-基)哌溱-l-基]羰基}-6,6-二曱基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-吗淋-4-基吡咬-2-甲酰胺；以及^(5-{[(2《M)-2，5-二曱基-4-(四氢-2^吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基卜6，6-二曱基-1，4，5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟曱基)吡啶-2-甲酰胺。本发明另外涉及药物组合物，其包括有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其药学可接受的盐、和药学可接受的载体。本发明另外包括一种方法，用于治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮趺病压力(dermatologicaldiseasepression)、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病，所述方法包括对哺乳动物给予有效量的前述式I的化合物或其药学可接受的盐。在本发明的另一方面，治疗方法涉及眼睛并发症。在本发明的又另一个方面中，所述糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病(包括糖尿病性黄斑水肿)、肾病和神经病。定义如本文中使用的，术语"包括，，和"包含"以其开放的非限制性含义使用。术语"烷基"，如本文中使用的，除非另有说明，包括具有直链或支链部分的饱和的单价烃基。术语"烯基"，如本文中使用的，除非另有说明，包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中所述烷基如上述定义的，并且包括所述烯基部分的E和Z异构体。术语"炔基"，如本文中使用的，除非另有说明，包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中所述烷基如上述定义的。术语"烷氧基"，如本文中使用的，除非另有说明，包括0-烷基，其中烷基如上述定义的。术语"氨基"，如本文中使用的，除非另有说明，意在包括-冊2基团，以及在N原子上的任何取代作用。术语"卣素"和"卣代"，如本文中使用的，除非另有说明，表示氯、氟、溴或橫。术语"三氟甲基"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示-CF3基团。术语"全氟烷基"，如本文中使用的，意在表示烷基基团，其中所有与碳连接的氢都被氟代替，例如CF3、CF2-CF3、C(CF2)(CFJ等。术语"三氟曱氧基"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示-0CF3基团。术语"氰基"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示-CN基团。术语"CH2C12"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示二氯甲烷。术语"C厂d2环烷基"或"C5-Cs环烷基"，如本文中使用的，除非另有说明，是指本文中所述的非芳香族的、饱和或部分饱和的、单环或稠合的、螺环或未稠合的二环或三环烃，分别包含总共3-12个碳原子/或5-8个环碳原子。示例性的环烷基包括具有3-IO个碳原子的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和金刚烷基。说明性的环烷基的实例衍生自以下结构，但不限于以下结构和￡'术语"芳基"，如本文中使用的，除非另有说明，包括通过从芳香族烃除去一个氢衍生的有机基，例如苯基或萘基。术语"(3-15)-元杂环基"、"(3-8)-元杂环基"、"(6-10)-元杂环基"、或"(4-10)-元杂环基"，如本文中使用的，除非另有说明，包括包含一到四个各自选自0、S和N的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团，其中每个杂环基团分别在其环状系统中具有3-15、3-8、6-10、或4-10个原子，条件是所述基团的环不包含两个相邻的0或S原子。非芳香族的杂环基团包括在其环状系统中只有3个原子的基团，但是芳香族的杂环基团必需在其环状系统中具有至少5个原子。所述杂环基团包括苯并稠合的环状系统。3元杂环基团的实例为氮丙啶，4元杂环基团的实例为氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例为噻唑基，7元环的实例为氮杂萆基，IO元杂环基团的实例为喹淋基。非芳香族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢瘗喃基、哌咬子基、吗啉代、硫代吗啉代、瘗噁烷基、哌溱基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂环庚烷基、二氮杂萆基、硫氮杂萆基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹溱基。杂环包括单环和多环的芳族环结构，"(5-12)-元杂芳基"是指在环状系统中具有5-12个原子的杂环的杂芳基。"(5-12)-元杂芳基，，的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡溱基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、嚙唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、1，2-二氮杂萘基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、唾二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并嚙唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、和呋喃并吡啶基。前述基团，例如衍生自上述列举的基团的那些，可以是C-连接的或在可能时为N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-l-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。另外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-l-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。上述杂环基团可以任选地在每个环的任何环碳、环硫、或环氮原子上被一到两个氧代基团取代。其中2个环碳原子被氧代部分取代的杂环基团的实例为l，l-二氧代-硫代吗啉基。4-10元杂环基的其它说明性实例衍生自以下杂环，但不限于以下杂环术语"(12-15)-元杂环基"，如本文中使用的，除非另有说明，包括部分稠合或螺环构造的芳香族和非芳香族杂环基团，并且其包含至少一个N和任选的另外的1-5个各自选自0、S和N的杂原子，其中杂环基团在其环状系统中分别具有12-15个原子，条件是所述基团的任何环都不包含两个相邻的0或S原子。所述杂环基团包括三环稠环和螺环系统。13元三环螺环杂环基团的实例为3，4-二氢吡嗪并[l，2-a]苯并咪唑，15-元三环螺环杂环基团的实例为3，4-二氢-1，H-螺色烯(spirochromene)。除非另有说明，术语"氧代"是指-0。"溶剂合物"意在表示具体化合物的药学可接受的溶剂合物形式，其保留了这种化合物的生物有效性。溶剂合物的实例包括与以下溶剂结合的本发明化合物水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亚砜)、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺。短语"药学可接受的盐"，如本文中使用的，除非另有说明，包括可能存在于式I的化合物中的酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的式I的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备式I的这种碱性化合物的药学可接受的酸加成盐的酸为形成无毒的酸加成盐的那些，所述无毒的酸加成盐即包含药理学可接受的阴离子的盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、碳酸氩盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钩盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、曱基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodode)、和戊酸盐。术语"治疗(treating)",如本文中使用的，除非另有说明，意思是逆转、减轻、抑制应用这种术语的病症或病况或这种病症或病况的一种或多种症状的进展、或预防所述病症或病况或这种病症或病况的一种或多种症状。术语"治疗(treatment)",如本文中^f吏用的，除非另有说明，是指进行"治疗(treating)"的行为，该治疗如上迷刚刚定义的。短语"治疗有效量"，如本文中使用的，是指引起研究人员、兽医、医生或其它人所寻求的组织、系统、动物、或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。术语"取代的"是指所说明的基团或部分带有一个或多个取代基。术语"未被取代的"是指所说明的基团没有带有取代基。术语"任选地被取代的"是指所说明的基团为未被取代的或被一个或多个取代基取代。根据惯例，在本文的一些结构式中，没有明确地示出碳原子和它们所结合的氢原子例如，/表示曱基基团，表示乙基基团，表示环戊基基团，等等。常规的W表示连接在化合物的残余部分的点，常规的表示R取代基可以连接在给定结构上的可行的任意原子上，除非另有说明，在此作为环己基给出。在特定的实施方式中，R4R5，W可以连接到该杂环的任意该杂原子上，如果X是C包括X。在特定的吡唑并中间体实施方式中，"，该酰基可以连接到该稠合的吡唑环的两个氮原子的任一个上。某些式I的化合物可以具有不对称中心，并且因此以不同的对映体形式存在。式I的化合物的所有旋光异构体和立体异构体、及其混合物都被认为是在本发明范围内。关于式I的化合物，本发明包括其外消旋物、一种或多种对映体形式/一种或多种非对映体形式、或其混合物的用途。所述式I的化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这种互变异构体及其混合物的用途。包含在本发明的化合物内的某些官能团可以被生物等排基团代替，所述生物等排基团即具有与母体基团相似的空间或电子需要但是表现出不同或改善的物理化学或其它性能的基团。适合的实例为本领域技术人员公知的，包括但不限于在Patini等人，Chem.Rev，1996，96，3147-3176以及其中引用的参考文献中描述的部分。本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I中所述的化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被具有原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。可以被并入到本发明中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为211、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、"F和"C1。述化合物的药学可接受的盐或溶剂合物在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如其中并入有放射性同位素例如3H和"C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳14(即，"C)同位素由于容易制备和可检测性是特别优选的。另外，用重同位素例如氘(即，2H)取代可以提供来源于更大代谢稳定性的某些治疗利益，例如延长体内半衰期或降低剂量需要，因此在一些情况中是优选的。本发明的同位素标记的式I的化合物通常可以通过实施以下反应路线和/或实施例中公开的操作通过用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。术语"mmol"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示毫摩尔。术语"equiv",如本文中使用的，除非另有说明，意在表示当量。术语"mL",如本文中使用的，除非另有说明，意在表示毫升。术语"U"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示单位。如本文中使用的术语"mm"，除非另有说明，意在表示毫米。术语"g"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示克。术语"kg"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示千克。术语"h"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示小时。术语"min"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示分钟。术语>L"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示微升。术语"^M"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示微摩尔。术语"jam"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示微米。术语"M，，，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示摩尔。术语"N"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示正相的。术语"nm"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示纳米。术语"nM"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示纳摩尔。术语"amu"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示原子质量单位。术语"匸"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示摄氏度。术语"m/z"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示质量/电荷比。术语"wt/wt"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示重量/重量。术语"v/v"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示体积/体积。术语"mL/min，，，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示毫升/分钟。术语"UV"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示紫外线。术语"APCI-MS"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示大气压力化学电离质语法。术语"HPLC"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示高效液相色i普法。色镨法在约20'C的温度下进行，除非另有说明。术语"LC，，，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示液相色谱法。术语"LCMS，，，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示液相色谦-质谱法。术语"TLC"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示薄层色谦法。术语"SFC"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示超临界流体色镨法。术语"sat",如本文中使用的，除非另有说明，意在表示饱和的。术语"aq，，，如本文中使用的，意在表示含水的。术语"ELSD"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示蒸发光散射检测。术语"MS",如本文中使用的，除非另有说明，意在表示质i普法。术语"HRMS(ESI)"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示高分辨质谱法(电喷射离子化)。术语"Anal.",如本文中使用的，除非另有说明，意在表示分析值。术语"Calcd"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示计算值。术语"N/A，，，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示未检测到。术语"RT"或者"rt"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示室温。术语"Mth."，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示方法。术语"Celite"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示白色固体硅藻土过滤剂，购自位于美国加利福尼亚州洛杉矶的WorldMinerals。术语"Eg."，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示例如。术语"Ki"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示酶抑制常数的值。术语"Lapp"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示表观的Ki。术语"IC5。"，如本文中使用的，除非另有说明，意在表示用于至少50%酶抑制作用所需的浓度。本发明的其它方面、优点、和特征从以下发明详述来看变得显而易见。发明详述以下反应路线举例说明本发明化合物的制备方法。除非另有说明，在反应路线和随后的讨论中的w到R"和r到r如上述定义的。详细描述通式I化合物可以根据反应路线1到反应路线5中的合成路线制备。在下列方案和实施例中，术语"B0C"、"Boc"或"boc"表示N-农T歲差羰基；"B0P"表示苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)镇六氟磷酸盐，"DCM，，表示CH2C12;DIPEA(也称为Hunig，s碱)表示二异丙基乙基胺；"DMA，，表示二甲胺；"DMF"表示二甲基曱酰胺；"DMS0"表示二甲基亚砜；"Me"表示-CH3;"Et"表示-(^2013;"MTBE"表示甲基叔丁基醚；TEA表示三乙胺；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃，以及"SEM"表示2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，"HATU"表示2-(7-氮杂-lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四曱基脲钳六氟磷酸盐。反应路线1举例说明用于制备式I的化合物的中间体I(A)至I(G)的合成方法。将被取代的氨基酸I(A)的氨基基团烷基化，得到化合物I(B)。这典型地可以在碱的存在下用烷化剂处理化合物I(A)来进行。通常使用的烷化剂是活化的亲电子性双键部分。用活化的亲电子性双键部分烷基化I(A)的典型的反应条件是在强碱的存在下用活化的双反应路线1(吡咯并[3，4-^吡唑中间体)Hl(B)键部分处理I(A)。随后进行含水后处理，得到化合物I(B)。然后用boc基团保护化合物I(B)的氨基，得到化合物I(C)。这典型地可以在碱的存在下用Boc试剂处理化合物I(B)来进行。典型的条件是在溶剂MeCN中在Me,N0H的存在下用(Boc)20处理化合物I(B)。然后将化合物I(C)的羧酸基团转化为化合物I(D)的甲基酯。将羧酸基团转化为甲基酯的典型的条件是在碱的存在下在DMF中用碘甲烷处理I(C)。化合物I(D)然后经过分子内的醛醇缩合，得到化合物I(E)。这典型地可以在非质子性溶剂中用强碱处理化合物I(D)来进行。典型的条件是在曱苯中用t-BuOK处理化合物I(D)。随后进行含水后处理，得到化合物I(E)。化合物I(E)然后与肼部分进行2+3环化，形成化合物I(F)。环化的典型条件是使化合物I(E)与肼和乙酸在EtOH中回流。然后将化合物I(F)的游离碱吡唑氮酰化，得到化合物I(G)。酰化作用的典型条件是在THF中用氯代曱酸乙酯(chloroethylcarbonate)处理化合物I(F)。如上述结构I(G)所示，酰基可以连接在吡唑的任一个氮上。用于反应路线1的中间体I(G)的更详细合成条件可以在美国专利申请公布2003/0171357和PCT公布WO02/12242中找到，其公开内容被并入本文作为参考。反应路线2(途径A-D)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>反应路线2举例说明了可以从中间体I(G)得到式I的化合物的几条途径。取代基R1,W和R8如上述式I所定义。术语"Het"是如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>所定义的哌溱或哌啶杂环基团。在反应路线2的一个途径中，化合物I(G)经历与f亲电子试剂部分进行的亲核反应。所述亲核反应可以是由胺官能度进行的任一的酰化。典型的酰化反应条件是在溶剂例如二氯甲烷中在碱例如2当量DIPEA的存在下用酰化剂例如r-COC1处理化合物I(G)。将反应混合物在O'C至室温之间的温度搅拌约12小时。随后进行含水后处理，得到化合物IHA)。然后除去化合物II(A)的吡咯氮上的Boc基团，得到化合物II(B)。这典型地可以通过用强酸处理II(A)来进行。典型的反应条件是用含4NHC1的二氧杂环己烷和DCM处理化合物II(A)。随后进行含水后处理，得到化合物II(B)。然后将化合物II(B)的吡咯NH转化为氯甲酸酯II(C)。这典型地可以使用光气、三光气、或一些其它等价物来进行。典型的反应条件是在0。C在DCM中用2当量的三光气处理II(B)四小时。随后用饱和NaHC03进行温和碱性的后处理和纯化，得到化合物II(C)。然后用亲核试剂部分处理化合物n(c)。所述亲核试剂可以是可以与亲电子试剂II(C)反应的任意胺。典型的反应涉及在溶剂例如THF在1当量碱例如DIPEA的存在下用亲核试剂例如1.5当量的胺处理II(C)。随后在质子性溶剂例如曱醇中在碱例如TEA的存在下进行乙氧基羰基基团的脱保护，然后纯化得到式I化合物。或者，然后化合物II(B)可以与Het亲电子试剂进行亲核反应，得到化合物II(D)。用于这种转化所进行的亲核反应可以是酰化。II(B)得到II(D)的酰化反应通过在碱的存在下用酰化试剂处理化合物II(B)来进行。典型的反应条件是将化合物II(B)与过量的碱例如DIPEA在DCM中混合然后在0。C将得到的溶液添加到酰基氯中。将反应在室温搅拌约2小时，随后进行含水后处理，得到化合物II(D)。除去化合物II(D)的吡唑氮上的乙氧基羰基保护基，得到式I的化合物。这典型地可以通过用碱处理化合物II(D)来进行。典型的反应条件是在碱例如TEA的存在下，在质子溶剂例如甲醇中处理化合物III(B)，或者在2-3当量的NaOH的存在下在室温在MeOH中处理化合物II(D)。随后的含水后处理得到式I的化合物。在反应路线2的可选途径中，除去吡咯氮上的Boc基团，得到化合物III(A)。反应典型地可以通过用强酸处理化合物I(G)来进行。典型的反应条件是用含4NHC1的二氧杂环己烷和DCM处理化合物I(G)。随后的含水后处理得到化合物III(A)。或者，然后化合物III(A)可以与Het亲电子试剂进行亲核反应，得到化合物III(B)。由于与化合物ni(A)的吡唑所连接的-NH2基团的反应性低于III(A)的吡咯氮，所以可以在无需保护化合物111(A)的吡唑-冊2基团的情况下进行III(A)到III(B)的转化。用于这种转化所进行的亲核反应可以是酰化。为了实现反应选择性，优选相对温和的反应条件。III(A)得到III(B)的酰化反应通过在碱的存在下用酰化试剂处理化合物III(A)来进行。典型的反应条件是将化合物III(A)与过量的碱例如DIPEA在DCM中混合并且在Q。C将得到的溶液添加到酰基氯中。将反应混合物在Q。C保持约二小时，随后进行含水后处理，得到化合物III(B)。然后，化合物III(B)进行与Ri亲电子试剂部分的亲核反应。所述亲核反应可以是胺官能度进行的酰化。典型的酰化反应条件是在溶剂例如二氯曱烷中在碱例如2当量DIPEA的存在下用酰化剂例如RC0C1处理化合物III(B)。随后进行含水后处理，得到化合物III(C)。化合物III(C)的吡唑氮上的乙氧基羰基保护基典型地用碱除去，得到化合物I的游离碱。典型的反应条件是在质子性溶剂例如甲醇中将化合物III(C)与TEA混合，随后进行纯化，得到式I的化合物。或者，除去化合物III(B)的吡唑氮上的乙氧基羰基保护基，得到化合物III(D)的游离碱。这典型地可以通过用碱处理化合物III(B)来进行。典型的反应条件是使化合物III(B)在2-3当量的LiOH的存在下在二氧杂环己烷和DCM中回流。随后的含水后处理得到化合物III(D)。然后，化合物III(D)进行与！^亲电子试剂部分的亲核反应。所述亲核反应可以是胺官能度进行的酰化。典型的酰化反应条件是在溶剂例如二氯曱烷中在碱例如2当量DIPEA的存在下用酰化剂例如W-COCl处理化合物III(D)。将反应混合物搅拌四小时，随后进行含水后处理和纯化，得到式I的化合物。在与前述途径B相似的方法中，式I化合物也可以通过下述途径3的方法来合成。反应路线4(哌漆中间体)反应路线3(途径E)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>中间体V(B)通过将V(A)(267g，3mol)于二噁烷(6L)中的溶液，H20(3L)和1MNaOH(3L)混合并且在水-水浴中冷却来制备。在0-10。C加入Boc20(720g，3mol)并且在室温继续搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将3LH20加入使残余物溶解。所得的溶液冷却到0-5'C且用INHCl酸化到pH=3。所得的溶液用乙酸乙酯(1.5Lx3)提取。合并有机相在Na2S04上干燥并且浓缩得到化合物V(B)(465g，82%)，作为白色固体。Or-CH^HNMR(400MHz，CDCh)511.30(br，1H)，6.90(br,0.5H)，5.10(br,0.5H)，4.50-4.OO(m，1H),1.40(m，12H))在下一步骤中，通过把NaH(200g，5mol)在2.5L无水THF中混悬并且冷却该混合物到-10-0。C随后制备中间体V(C)。在-10-0。C下逐滴加入V(B)(94.5g，0.5mol)在800mL无水THF的溶液。加入后，在-IO-O。C搅拌混合物30分钟。然后在-10-0。C逐滴加入BnBr(478mL，4mo1)。在室温搅拌反应混合物60小时。混合物小心倾倒入3L冰水中。所得的溶液用1.5L二乙基醚洗涤。水相在Q-5X:用2NHC1水溶液酸化到pH=3-4并用二乙基醚(l.5Lx2)提取。合并的有机层在Na2S04干燥并在真空蒸发得到化合物V(C)(115g，84%)，作为黄色的固体。(Rz-CHJH醒R(400MHz，CDC13)59.50(br，1H)，7.38(m，5H)，4.63-3.95(m，3H)，1.51(m，12H))。在单独的反应中，中间体试剂V(E)通过将V(D)(100g，1.12fflo1)悬浮到1LMeOH中来制备。混合物冷却到0-5。C。在0-5'C逐滴加入50mLS0Ch。然后将反应混合物在rt搅拌24小时。该混合物在真空蒸发得到化合物V(E)(141g，90°/。)，作为白色的固体。中间体V(F)通过V(C)和V(E)制备。化合物V(C)(lOOg,0.358mol)和DIPEA(138g,1.07mol)溶解到900mLDMF中。混合物冷却到O-IO。C。然后在0-10X:逐滴加入HATU(150g，0.394mol)到该混合物中。所得的混合物在0-10'C搅拌10分钟。在0-10。C分份地加入化合物V(E)(55g，0.394mol)。反应混合物在rt搅拌过夜。在真空除去溶剂且残余物溶解到500mL水中。所得到的混合物用乙酸乙酯(300mLx3)提取。有机相合并，在Na2S04上干燥并在真空浓缩。残余物通过采用硅胶的色谦法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(50:1~10:l)洗脱得到化合物V(F)(100g，76%)，作为黄色的油。化合物V(F)(100g，0.274mol)在0-5。C下溶于2L4NHCl(g)/二嚙烷。混合物在rt搅拌过夜并在真空中浓缩得到化合物V(G)(85g，100%)，作为无色浆液。(RZ=CH3:^NMR(400MHz,D20)57.41(m，5H),4.38(m，1H)，4.14(m，2H)，3.93(m,1H)，3.69(s,3H)，1.44(d，J=6.8Hz，3H),1.35(d，J=7.2Hz,3H))。在下一步骤中，V(G)(75g,0.25mol)和Et3N(41.7mL，0.3mol)悬浮在1500mL二曱苯中。在rt搅拌混合物30分钟。然后加入作为催化剂的DMAP并将混合物加热回流48小时。在真空除去溶剂并且残余物用硅胶色i普纯化，用petroleumether/乙酸乙酯(50:l10:l)洗脱得到化合物V(H)(47g,81%)，作为褐色的油。(Rz-CHHNMR(400MHz,CDC13)57.71(br，1H)，7.33(m，5H)，5.16(d，J=14.8Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.86(m,1H)，1.59(d，J-12.8Hz，3H),1.38(d，J=8.8Hz，3H))。LiAlH,(31g，0.82mol)悬浮于200mL无水THF。逐滴加入化合物V(H)(47g，0.203mol)于600mL无水THF的溶液。加入后，混合物加热回流过夜。反应混合物冷却到0-5X:并用300mLTHF稀释。逐滴加入190mL20°/。NaOH水溶液到反应混合物中。加入后，在室温搅拌混合物30分钟。向混合物中加入(Boc)20(66.5g，0.31mol)。混合物在rt搅拌过夜。在真空除去溶剂且残余物通过采用硅胶的色镨法纯化，用petroleumether/乙酸乙酯(100:l)洗脱得到化合物V(J)(48g，77%),作为淡黄色的液体。(RZ=CH3:屮NMR(400MHz,CDC13)57.36(m，5H)，4.19(m，1H)，3.67(m,2H)，3.47(m,1H),3.33(m，1H),2.97(m，1H),2.72(m，1H)，2.27(d，J-25.6Hz，1H)，L48(s,9H)，1.36(d，J=6.4Hz，3H)，0.99(d，J-7.2Hz，3H))。在最后的步骤中，V(I)(48g,0.158mol)溶于1500mL4NHCl(g)/二噁烷且在室温下搅拌所得的溶液过夜。在真空除去溶剂且残余物用500mL二乙基醚研磨。过滤形成的固体，滤饼用50mL二乙基醚洗涤，然后在真空下干燥得到V(J)(37g，100%)，作为白色的固体。(RZ-CH3:力NMR(40画z,CDC13)57.42(s，5H)，4.82(d，J-17.6Hz，1H)，4.10(d，J=17.6Hz，1H)，3.71-2.98(m，6H)，1.56(d，J=8.OHz,3H)，1.20(d，J=8.8Hz，3H)。)螺环哌溱衍生物例如在实施例A2中的，可以通过釆用与上述反应路线相似的方法进行制备，其中r是c广C5烷基。反应路线5(双环哌唤中间体)V,(A)VI(C)VI(D)VI(E)VI(F,中间体VI(C)通过将舲(炎T真差羰基)-D-丙氨酸VI(B)ai4.23g,0.0.603mol)，甲基L-脯氨酸酯VI(A)(100g，0.603mol)，BOP(291.72g，0.66mol)，和二氯曱烷(1.5L)在2L烧瓶中混合制备。在搅拌下逐滴加入DIPEA(193g,1.5mol)并在水浴中冷却。在室温下搅拌反应混合物过夜并蒸发。加入水(1L)，乙酸乙酯(400mL),和乙醚(400mL)。提取后，分离有机层。水层用乙醚(300mL)洗涤。合并的提取物用1MHC1(1L)，水(1L),10°/。K2CO3(2x1L)洗涤，用无水Na2S04干燥，并蒸发。获得粘性油VI(C)(110g，61%)。将中间体VI(C)(110g，0.366mol)用于二嚙烷中(400mL)的4MHC1处理。将溶液在室温保持16h，并蒸发。油性的残余物用乙醚(2x500mL)洗涤。倾析该醚，并在真空干燥油VI(D)。中间体VI(D)溶于无水甲醇(700mL)。加入三乙胺(105mL，0.75mol)到pH~8-9。在室温搅拌反应混合物过夜。蒸发该溶液。固体残余物在二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(l:1，600mL)中搅拌，并所获得的混合物用40。/。碳酸钾水溶液(500mL)洗涤。水层用二氯曱烷/乙酸乙酯混合物(1:1，2x300mL)提取。用碳酸钾干燥合并的提取物并蒸发。固体残余物用乙醚(400mL)处理。所得到的混合物在室温保持2h，然后在4'C过夜。形成的结晶用冷乙醚(100mL)洗涤并真空干燥以提供VI(E)(48.lg，78.08%)。附上^NMR镨(参见LJMT0165-07-Additional-QC國Datafolder)。中间体VI(E)(48.1g，0.286mol)悬浮于THF(600mL)。在氩气流在使溶剂沸腾的速率的搅拌和加热下，将该悬浮液加入到LiAlH4(27.2g,0.715mol)在THF(300mL)中的溶液。其后，将反应混合物回流15h，冷却到室温，并且用5MNaOH(200mL)处理。分离有机层，且用乙醚(3x100mL)洗涤凝乳样残余物。用无水K2C03干燥合并的提取物并且蒸发。液体残余物在真空(72-75'C/10mmHg)下蒸馏。产率75.2%(30.lg)。获得了满意的C，Ai^分析。实施例可以参照以下实施例将本发明进行描述。这些实施例并不视为限定本发明的范围，但是仅仅做为示例的方式。以下提供的实施例和制备方法进一步说明和举例了本发明的化合物以及这些化合物的制备方法。可以理解本发明的范围并不任意地受下述实施例和制备的范围的限制。在下述实施例中，除非另外说明，具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，具有两个或者更多手性中心的那些分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。可以通过本领域技术人员已知的方法获得单一对映体/非对映异构体。化合物的结构通过元素分析或者NMR确认，其中标题化合物中的指定特征质子的峰在适当的时候存在。^NMR位移(5h)在离内部参考标准的下游区域以百万分之(ppm)几份表示出来。除非另有说明，NMR数据提供在下面的表1中。实施例Al:A^(6，6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-曱基-八氢吡咯并[1，2-a]吡。秦-2-羰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺中间体A1(III):5-炎-丁基l-乙基6，6-二曱基-3-(吡啶酰氨)吡咯并[3,4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯向5-叔-丁基1-乙基3-氨基-6，6-二曱基-4,6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二羧酸酯，Al(I)，(7.32g，22.56mmo1)和DIPEA(12mL)在CH2Cl2(60mL)的溶液中緩慢加入甲代吡啶酰基氯盐酸化物(picolinoylchloridehydrochloride)，Al(II)，(4.82g,27.07fflffio1)。反应在室温搅拌2小时。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用水(2X30mL),饱和NaCl(盐水)洗涤，并在MgS04上干燥，过滤并且浓缩得到Al(III)(9.12g，94%产率)。力NMR(400MHz，CDC1「^)5ppm1.39-1.50(m，2H)1.49-1.58(m，10H)1.72(s，3H)1.78(s,3H)4.63(q，/=7.07Hz，2H)4.81(d，/-19.45Hz,2H)7.46-7.58(m，1H)7.82-7.97(m，1H)8.25(dd,/=7.71，3.41Hz,1H)8.73(dd,/=9.60，4.55Hz，1H)。中间体A1(IV):6，6-二曱基-3-(吡啶酰氨)(picolin諸ido)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙基酯二盐酸中间体A1(III)溶于在1，4，二噁烷(80mL)的4NHC1中。反应在室温搅拌16hr。浓缩溶剂得到A1(IV)(8.97g，99%产率)。NMR(400MHz,CD3OD)ppml.52(t，/=7.20Hz，3H)1.78(s,6H)4.60(q，/=7,24Hz，2H)4.85(s,2H)7.60—7.74(m，1H)8.00-8.12(m,1H)8.23(d，/-7.83Hz,1H)8.69-8.84(m，1H)。中间体A1(V):5-(氯羰基)-6,6-二甲基-3-(吡啶酰氨)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-l(4H)-羧酸乙基酯向Al(IV)(5.Og，12.43mmol)和DIPEA(llmL)于CH2Cl2(50mL)中的冷却浴(O'C)中緩慢加入在CH2Cl2(20mL)中的三光气(9.22g，31.08mmol)。反应在室温搅拌2hr。反应混合物用CH2C12(50mL)稀释，用水(2X50mL)，饱和NaCl(盐水)洗涤，在MgSO^上干燥并浓缩。残余物溶于最少量的丙酮并加入水沉淀。过滤该化合物用水洗涤得到Al(V)(4.48g,92%产率)。^NMR(400MHz，DMSO-《)5ppml.40(t,/-7.07Hz,3H)1.69(s，6H)4.51(q，/=7.07Hz,2H)5.03(s，2H)7.76(dd,/-7.45,4.93Hz，1H)8.04-8.17(m，1H)8.18—8.32(m，1H)8.78(d，/-4.80Hz,1H)12.15(s,1H)。化合物Al:N-(6，6-二甲基-5-((3S，8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1，2-a]吡溱-2-羰基)-l，4，5，6-四氬吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺将A1(IV)(4.48g，11.4mmo1)，(3S，8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1，2-a]吡溱(2.40g,17.lmmol)，和DIPEA(7mL)于THF(50mL)中的溶液加热到80'C持续2hr。浓缩THF。反应混合物溶于CH3OH(30mL)和Et3N(30mL)，然后在室温搅拌16hr。通过HPLC(10°MCN(.1%AcOH)-30%ACN(0.P/。AcOH))纯化残余物得到标题化合物^1(3.Olg,62%产率)。实施例A2:头(5-{[(85)-6，8-二曱基-6，9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺与上述制备Al的相似的方式从Al(V)制备中间体A2(I),除了用(85)-6，8-二甲基-6，9-二氮杂螺[4，5]癸烷代替Al(VI)。向所得的A2(I)(668mg，1.28mmol)在30mL甲醇的混悬液中加入氢氧化钠(3mL10%溶液，于甲醇中)。在室温搅拌30分钟后，在真空除去溶剂。如在实施例Al那样纯化提供标题化合物Al，为白色固体(254mg,29%)。实施例A3-A141<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>实施例A3-A141通过釆用与上述实施例AI和Al相似的方法制备。实施例A142:N-(5-((2R，5S)-l-(3-氟丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6，6-二甲基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺中间体A142(II):5-((2S,5R)-2，5-二曱基哌溱-l-羰基)-6,6-二甲基-3-(吡啶酰氨)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4历-羧酸乙基酯向密封管加入哌嗪A142(D(l.Og，2.4mmol，1.0当量)，四氢吹喃(50.OmL)，该Al(V)(0.627g，2.93mmol，1.2当量)和DIPEA(l.27mL,7.32mmol，3.0当量)。过夜加热该管到85°C。使反应冷却到室温然后1.DIPEA,THF,85。C2.4MHCI,于二*烷中浓缩。然后将所得的残余物再溶解于二氯曱烷(50mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤。收集的有机物在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到淡橙色固体。然后将该物质(l.lg，1.9mmo1，l当量)溶解于二碌.烷(5mL)中并加入含4MHCl的二碌,烷(4.83mL，19.3mmo1，IO当量)中。使所得的溶液在室温搅拌15分钟。在真空除去二噁烷，残余物再溶解于二氯甲烷(20mL)且用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤。收集的有机物在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到期望的产品A142(II)。粗产物不需要进一步纯化进行下一个步骤(参见所有反应产率的下一步骤)。MS(ESI+)m/z465.4iHNMR(300MHz，DMSO-《)5ppm0.97(dd,/-11.68,6.03Hz，6H)1.40(t，/=7.06Hz，3H)1.61(s，3H)1.69(s，3H)2.25(d，/=10.93Hz，1H)2.85(m,3H)3.01-3.14(ra，1H)3.56(s，2H)4.49(q,/=7.03Hz，2H)4.82(d，/=4.33Hz，2H)7.71-7.79(m，1H)8.05-8.16(m，1H)8.18-8.26(m，1H)8.77(d，/=3.96Hz，1H)12.15(s，1H)化合物A142:N-(5-((2R，5S)-l-(3-氟丙基)-2，5-二曱基哌溱-4-羰基)-6,6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡咬酰胺向孩i波瓶中加入A142(H)(0.200g，0.426mmo1，1.0当量)，三乙胺(O.148mL，1.06mmo1，2.5当量)，l-溴-3-氟丙烷(0.090g，0.639mmol，1.5当量)和四氢呋喃(1.5mL)。所得的反应混合物在微波中在150*€加热1小时。在真空浓缩粗反应物并溶解于甲醇和三甲基胺(6mL-6mL)并在室温搅拌16小时。然后再浓缩反应混合物且所得的残余物溶解在二氯曱烷(50mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。收集的有机物在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩得到粗产品。粗产品通过快速色镨法纯化。用甲醇在二氯甲烷(0+1%曱醇)中进行洗脱提供所期望的产品A142，经过两步骤，23%产率，作为灰白色固体。实施例A143-A144:实施例A143和A144釆用与上述实施例A142相似的方法来制备。实施例A145::N-(5-((2R，5S)-2，5-二曱基-l-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-g]吡唑-3-基)吡咬酰胺3H3C,CH3o、人A，^V，CH3\《N、CH#1.NaCNBH4AcOH,MeOH2.TEA,MeOHH3C3H3C,CH3CH3^\^NA145A142(")向lOOmL圆底烧瓶加入A142(ID(0.100g，0.213mmo1，1.0当量)，曱醇(3.OmL)，四氩吡喃基-4-乙醛(0.041g，0.319mmo1，1.5当量)和乙酸(O.013mL，0.213mmo1，l.O当量)。l小时后加入氰基硼氢化钠(0.022g，0.341mmol，1.6当量)且使反应在室温搅拌16小时。向反应中加入三乙胺(3mL)并在室温下再搅拌16小时。浓缩反应，用二氯曱烷(5mL)稀释且用饱和硫酸钠(2mL)和盐水(2mL)洗涤。在硫酸钠上干燥收集的有机物，过滤并浓缩。粗产物用制备性HPLC(O.1%HOAc)纯化以提供60mg所期望的产物^lil，53%产率，作为白色的固体。实施例A146-A164:实施例A146-A164采用与上述的实施例Al，A142和A145相类似的方法制备。实施例Bl:吡啶-2-羧酸[5-(1-环丁基-4-氟-哌啶-4-羰基)-6，6-二曱基-1，4,5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>2>1MNaOH,MeOHB1(V)B簡中间体Bl(III):1-环丁基-4-氟-哌啶-4-羧酸乙基酯向250mL圆底烧瓶中加入化合物Bl(I)4-氟哌啶-4-羧酸乙基酯，盐酸盐(1.25g,5.91mmol，1.Oeq)，CH2C12(40mL),环丁酮Bl(II)(1.30g，7.68睡1,1.30eq),和水H0Ac(0.338mL，5.91mmol，l.Oeq)。在室温搅拌5-10min后，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.00g，9.45imnol，1.60eq)。得到混浊的溶液。反应混合物在室温搅拌2h。向反应混合物加入lOOmLNaOH水溶液(1M)，并将所得混悬液在室温搅拌10min。该反应用EtOAc(150mL)提取。收集有机层，用盐水(200mL)洗涤，在Na2S04上干燥，过滤，并浓缩以提供所期望的产物，Bl(m)，作为无色的油。洗涤粗产物并且不需要纯化用于下一个步骤(参见下一步骤，用于总的反应产率)。^NMR(400MHz，CDC13，ppm)51.28(t,/=7.20Hz，3H)，1.64-1.73(m，2H)，1.82-1.99(m，4H),2.01-2.21(m，6H)，2.72-2.80(m，3H)，4.22(q，/=7.2Hz，2H);"FNMR(376Hz，CDC1"ppm)5-166.83。中间体Bl(IV):l-环丁基-4-氟-哌咬-4-羧酸盐酸盐(hydrochlorite)将中间体Bl(III)(粗,5.91mmol)溶于10mL6MHC1水溶液。将无色的溶液温热到IOO'C并在&下回流。2h后，将反应混合物冷却到室温。除去溶剂得到黄色固体。该固体用10mLEtOAc洗涤，且在真空千燥以提供1.20g所期望的产物Bl(IV),作为白色的固体，经过两步骤后为85%产率。该产物不需要进一步纯化用于下一个步骤。^NMR(400MHz，DMS0-ppm)51.63-1.78(m，2H),2.10-2.16(m,4H)，2.35-2.45(m，4H)，2.82-2.88(m,2H)，3.29-3.32(m，2H),3.66-3.70(m,1H)，11.63(brs,1H),13.68(brs,1H);"FNMR(376Hz，腦0-&，ppm)5-166.31。化合物Bl:吡啶-2-羧酸[5-(l-环丁基-4-氟-哌啶-4-羰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氩-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-酰胺粗起始原料Bl(IV)(0.673mmol)溶于10mLS0C12。获得的淡黄色混悬液温热到8(TC且在N2回流lh。在该时刻，反应变成澄明的淡黄色溶液。将反应混合物冷却到室温。在减压下除去溶剂获得酰基氯Bl(V)，作为黄色固体，定量产率。向100mLRB中加入酰基氯Bl(V)(粗，0.673mmol,1.3eq)，化合物6，6-二甲基-3-[(吡啶-2-基羰基)氨基]-5,6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙基酯，B1(VI)，(189mg，0.518mmol，1.Oeq)，和13mLCH2C12。所得到的混悬液在室温在&下搅拌5min。緩慢加入DIPEA(O.354ml,2.07mmol，4.Oeq)，且可以看到产生大量烟。在室温搅拌lhr后，反应用盐水(50mL)淬灭，用EtOAC(50mL)提取，在Na2S04上干燥，并浓缩。粗偶联产物用于下一脱保护步骤。向粗偶联产物在lOmLMeOH的溶液中室温下逐滴加入1.5mL1.OMNaOH水溶液。获得黄色透明溶液。LC-MS显示反应在30min内完成。反应用50mLEtOAc稀释，并用盐水(50mL)洗涤。收集有机层，在Na2S04上干燥，过滤，并浓缩以得到粗产物。该粗产物用制备性HPLC(O.1%HOAc)纯化以提供80mg期望的产物，^i，两步后28%产率，作为白色固体。实施例B2:吡，定-2-羧酸{5-[4-氟-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌咬-4-羰基]-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}-酰胺B2(V)B2(VI)中间体B2(III):4-氟-1-(四氬-吡喃-4-基)-哌啶-4-羧酸乙基酯向250mLRB中加入化合物B2(I)4-氟哌咬-4-羧酸乙基酯，盐酸盐(1.25g，5.91mmol，1.Oeq),CH2C12(20mL)，4-氧代四氢吡喃酮B2(ID(0.61mL，6.50mmo1，1.10eq)，和水H0Ac(0.340mL，5.91mmo1，l.Oeq)。在室温搅拌5-10min，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.02g，9.45mmol,1.60eq)。得到混浊溶液。在室温搅拌12h，用150mLEt20和200mLNaOH(lM水溶液)稀释反应混合物。所得混悬液在室温搅拌lh。收集有机层，用200mL盐水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤，并浓缩以提供320mg所期望的产物，4-氟-l-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羧酸乙基酯B2(m)，21%产率，作为无色油状物。力NMR(400MHz，CDC13，ppm)51.30(t,/=7.08，3H)，1.56-1.66(m，2H)，1.74-1.78(m,2H)，1.94-2.21(m,4H)，2.46-2.55(m，3H)，2.82-2.85(m,2H)，3.38(ddd，/=1.52，11.84，11.84，2H),4.03(dd，/=4.28，11.08，2H),4.24(q，/=7.05Hz，2H);19FNMR(376Hz,CDC13，ppm)5—166.94。中间体B2(IV):4-氟-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羧酸盐酸盐(hydrochlorite)向瓶中加入B2(IID(260mg，1.0mmol)和8mLHC1(6.OM)水溶液。获得无色溶液。将该溶液在室温搅拌5min并且温热到IO(TC。将该混合物在IO(TC下回流2h获得淡橙色溶液。然后将反应冷却到室温，并在减压下除去溶剂以提供黄色的固体。将该固体用2x3mLEtOAc洗涤以提供260mg所期望的产物4-氟-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羧酸盐酸盐(hydrochlorite)B2(IV)，作为黄色的固体，97°/。产率。^NMR(400MHz，面0-^，ppm)51.70-1.80(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，2.14-2.20(m,2H)，2.41-2.59(m，2H)，2.97-3.09(m，2H)，3.29(dd,/=11.33,11.33Hz,2H)，3.39-3.53(m，3H)，3.96(dd，/=3.78,11.08Hz，2H),11.19(s,1H)，13.76(s，1H);19FNMR(376Hz，DMSO-《，ppm)5-166.57。化合物B2:吡啶-2-羧酸{5-[4-氟-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-酰胺中间体B2(IV)(240mg，0.896mmo1)溶于10mLSOCh。将该混悬液温热到80'C。在80'C搅拌该混合物lh，该混悬液变成澄明的淡黄色溶液显示该反应完成。将该混合物冷却到室温并在减压下除去溶剂以提供257rag(100%)所期望的产物酰基氯B2(V)，作为白色的固体。向100mLRB中加入酰基氯B2(V)(257mg，0.896mmol，1.5eq),化合物B2(VI)6，6-二甲基-3-[(吡啶-2-基羰基)氨基]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙基酯(219mg，0.598mmol，1.Oeq),和13mLCH2C12。所得混悬液在室温在N2下搅拌5min。緩'隄加入DIPEA(O.408ml，2.39mmo1，4.Oeq)以产生烟。在室温搅拌该反应lh,用盐水(20mL)淬灭该反应，用CH2Ch(50mL)提取，在Na2S04上干燥，并浓缩。粗产物溶于10mLMeOH。在室温，逐滴加入1.5mL1MNaOH水溶液。LC-MS显示反应在5-10min内完成。用100mLEtOAc稀释该反应，用lOOmL盐水洗涤。收集有机溶剂，在Na2S(h上干燥，过滤，并浓缩以获得粗的终产物。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到200mg所期望的产物，^作为部分HOAc盐，经过两步骤后47%产率。实施例B3:3,4-二氯-^[5-(4-氟-1-甲基-哌啶-4-羰基)-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>DIEA(O.220mL，1.66mmol)和3-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-6，6-二甲基-5，6-二氢-4^"吡咯并[3，4-c]吡唑-l-羧酸乙基酯(221mg，0.51mmo1)加入向4-氟-l-甲基-哌啶-4-碳酰氯(0.51mmo1)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。该反应在室温搅拌4h。该混合物用H2O(30mL)淬灭，用CHCl3(2x30mL)提取。有机层在MgS04上干燥并浓缩得到标题化合物，作为褐色的油，其不用进一步纯化而使用。ESI(MNa+):564.10。将上述的油溶解于MeOH(5mL)并加入NaOH(lN，3mL)。在室温搅拌混合物2h，浓缩并通过反相HPLC纯化以得到白色固体^l(15mg,6%)。实施例B4:实施例^!釆用与上述实施例^L相似的方法来制备。实施例Cl:^(5-{[(2&5"-4-乙基-2，5-二曱基哌嗪-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1,4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡嗪-2-甲酰胺1)HCl/二4烷2)光气，乂c味。H3C*^NH3CCINH,EtOCOCIC1<l)HN丫0vCH3C1(H)CH3"(III)JC1(IV)THF,DIPEAH:C.卞3。。,0仏"c^^、C1(V)丫O，LiOH,MeOHNH'THF，DIPEAH3C^/OH3C、yCH3(L^~^々N￡1、N中间体C1(II):5-叔-丁基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]p比峻-l，5-二羧酸酯向5-叔-丁基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-l,5-二羧酸酯，Cl(I)(16.2g，49.9mmol)于THF(100mL)中的0r溶液分3次加入NaH(2.4g，59.9mmo1)。在冰浴上搅拌反应15min，然后用10分钟加入氯曱酸乙酯(6.5g，59.9mmo1)。反应温热到室温并搅拌16h，然后用NH4C1(饱和)淬灭，用EtOAc(2x50mL)提取。合并的提取物用盐水洗涤然后干燥(MgS04)过滤并浓缩得到期望的化合物Cl(II)(19.8g，99%)。质i普计算值dsH29N力6(M+H):397。实测值397。中间体Cl(III):5-(氯羰基)-3-[(乙氧基羰基)氨基]-6，6-二曱基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙基酯向Cl(II)(19.8g，49.9mmo1)于二噁烷(20mL)中的溶液加入HCl(60mL，4M于二噁烷中)。反应在室温搅拌3h然后浓缩并在真空干燥。将3-[(乙氧基羰基)氨基]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c0吡唑-1(4历-羧酸乙基酯的HC1盐溶解于CH2Ch(60mL)。加入DIPEA(16.lg，125mmol)且在冰浴下冷却反应混合物。緩慢加入光气(30mL，20%于甲苯)然后反应温热到室温并过夜温热。反应浓缩然后溶解于EtOAc(100mL)和水(100mL)中。水相用EtOAc(2x25mL)提取然后将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO,)，过滤并浓缩。粗物质通过用CH2Cl广^/JNNH3/MeOH在CH2Ch中的硅胶柱色傳纯化，得到标题化合物Cl(III),作为白色固体(9.58g，54%)。质镨计算值C"H2。C1N405(M+H):359。实测值359。中间体C1(V):3-[(乙氧基羰基)氨基]-6，6-二甲基-5-{[4-乙基幼-2，5-二曱基哌嗪-1-基]羰基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4历-羧酸乙基酯向密封管加入N-乙基(2S，M)-2，5-二曱基哌溱C1(IV)，DIPEA和THF,然后加入Cl(III)。密封管并放置在80。C的油浴中加热16h。反应冷却到室温然后浓缩。所得的物质CI(V)不需要进一步纯化进行下一步。中间体C1(VI):5-{[(2S，5R)-4-乙基-2，5-二甲基哌溱-l-基]羰基}-6，6-二曱基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-胺向微波瓶中加入CI(V)，Me0H和Li0H。反应在微波中在IIO匸加热2Qmin。粗反应混合物浓缩并溶解于THF。过滤掉不溶解的物质，然后浓缩滤液得到标题化合物C1(VI)。该物质不需要进一步纯化进行使用。化合物Cl:N-(5-{[(2S，5R)-4-乙基-2，5-二曱基哌溱-l-基]羰基}-6，6-二曱基-l，4，5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡溱-2-甲酰胺CI(VI)(240mg，0.mmol)的2mLTHF混悬液加入到吡"秦-2-碳酰氯(213mg,2eq)和二异丙基乙基胺(0.5mL，3eq)于3mLTHF的溶液中。在室温搅拌3小时后，在真空下除去溶剂。按照实施例Al进行纯化提供标题化合物g，作为白色固体(16mg，5%)。实施例C2-C8:实施例^1-^_采用与上述实施例^L相似的方法来制备。实施例Dl:当前并没有采用与上述方案2所示的路线D进行制备的实施方案，虽然期望本领域技术人员可以采用如上所述的路线D来制备本发明的很多化合物。实施例El:^(6，6-二曱基-5-U(3&8a5)-3-曱基六氢吡咯并[1，2-a]吡。秦-2(1H)-基]羰基}-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-3-乙基异噁唑-5-曱酰胺中间体E1(II):^-丁基3-氨基-6,6-二曱基-4,6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸酯将试剂5-叔-丁基1-乙基3-氨基-6，6-二曱基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-l，5-二羧酸酯，El(I)，(10.97g,33.9mmol)溶于MeOH(200mL)，之后加入NaOH(5eq，169mmo1)。在室温搅拌混合物3h后，初始原料消失。除去Me0H后，加入H20和Ac0Et,用Ac0Et提取该产物并在Na2S02上干燥，然后浓缩以提供El(II)。中间体El(III-2):炎-丁基3-氨基-6，6-二曱基-1-{[2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]曱基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(lH)-羧酸酯在O'C向中间体El(II)(87g),亚甲基氯(1.74L)和二异丙基乙基胺(87g)的混合物中逐滴加入(1小时加入)O'C的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基曱基氯(63g)。在室温搅拌反应混合物过夜。反应是淡褐色溶液。然后将该混合物浓缩以得到淡黄色/褐色油，且残余物与乙酸乙酯混合且滤掉盐。该混合物用硅胶(2:1-1:1Et0Ac/含有0.5°/。TEA的己烷)纯化以提供区域异构体(regioisomer)El(III-2)(24g，利用HPLC的纯度>90%)和E(III-1)(10g，利用HPLC的纯度>98°/。)。力NMR(400MHz，C謂D)ppm-O.03(s,9H)0.88(t，/=8.2Hz，2H)1.48和1.53(s，每一N'、JLN-BocH2NX=C02Et:E1(l)=H:E1(H)=SEM:E1(lll-2)个4.5H,共计9H)。1.70(s，3H),1.72(s,3H),3.56-3.62(m，2H),4.24-4.26(m，2H)，5.16(s,2H)。中间体E1(VII):^(6，6-二甲基-5-{[(3《8a》-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-3-乙基异噁唑-5-甲酰胺釆用无水DMF作为溶剂制备0.25MSEM-Boc保护的氨基吡咯并吡唑、El(III-2)的溶液。釆用无水DMF作为溶剂制备3-乙基异噁唑-5-羧酸的0.25M溶液。在无水DMF中制备新鲜的0.5M邻-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲镛六氟砩酸盐(HATU)的溶液。向反应管中加入制备的320jaL(0,08mmoi，1当量，0.25M)的3-乙基异嚙喳-5-羧酸DMF溶液，制备的320jaL(0.080mmo1，1当量，0.25M)SEM-Boc保护的氨基吡咯并吡唑DMF溶液，和40jaL(0.288mmo1,3.6当量)纯净TEA，然后加入160|iL(0.080mmo1，1当量)的HATUDMF溶液。在60'C搅拌反应混合物16h。然后将管冷却到室温。在真空下从管中除去溶剂和挥发物。向残余物中加入lmLEtOAc和lmL2MNaOH水溶液。在将该管用Parafilm覆盖后，剧烈摇动该覆盖的试验管直到所有的残余物已溶解或者混合物完全匀化。停止搅拌并完全分离各相。将每一测试管得上清的有机层(EtOAc层)转移到其相应的接收管中。将EtOAc(O.5mL)加入到该管中并且在搅拌混合物后提取有机层，重复该操作两次。在真空下从接收管中除去溶剂(E10Ac)和挥发物直到它们干燥。向残余物中加入0.6mL(2.4mmo1，30当量)于二嚙烷中的4MHC1且在室温下搅拌混合物2h。然后在真空下从该管中除去溶剂，挥发物和HC1。向残余物加入500pL无水DMA，70pL纯净DIPEA(0.400mmol，5当量)。在无水CH2Cl2中制备0.25M(3《8a5)-3-曱基六氢吡咯并[1,2-a]吡漆-2(l历-羰基氯，E1(VI)的溶液。中间体E1(VI):(3&8a6)-3-甲基六氩吡咯并[1,2-a]吡唤-2(1幼-碳酰氯在0'C在N2下在圆底烧瓶中将三光气(1.1当量)溶于DCM，在01C在&下将DIPEA(2当量)逐滴加入到搅拌的溶液中。在(TC在&下将(3&8a5)-3-曱基八氢吡咯并[1，2-a]吡溱在CH2C12中的溶液逐滴加入到三光气反应混合物中。在O'C在N2下搅拌1小时，将反应混合物温热到室温且在N2下搅拌16小时。蒸发溶剂且在真空下在室温干燥。该干燥的产物E1(VI)不需纯化被用于脲形成反应。向该管中加入385juL(0.096mrno1，1.2当量)的El(VI),且在40X:搅拌混合物20h。在真空除去溶剂和挥发物后，将1340uLDMSO(含有0.01%BHT)加入到每一个管中以获得终浓度0.0572M，并搅拌混合物以溶解产物。为了制备分析样品，移走5pL溶液，用95:5MeOH/H20稀释该等分部分到1.OmL，且提交用于LC-MS分析。将来自盘821-107-3930的粗反应混合物溶解到MeOH:DMSO:H20(95:5:5)溶液并利用分析度量衡(analyticalscale)C02SFC(UV/MS(APCI+)/ELSD检测)来分析。分析SFC方法参数包括柱Zymor/Pegasus(150X4.6mm，5iam)，线形梯度在2.5min内5-50%洗脱液A(MeOH)。以5.6ml/min(l楊ar出口压力)。将相同的粗反应混合物利用制备性度量衡C02SFC(UV检测{260認})纯化。制备性SFC方法参数包括柱Zymor/Pegasus(150X21.2mm，5jam)，线形梯度5到50%洗脱液A(MeOH)在5min内。以56ml/min(140bar出口压力)。干燥产物，称量，以30mM溶解在DMSO。然后使用RP-HPLC(UV(260nm)/MSUPCI+)/ELSD检测)分析产物。HPLC方法参数包括柱PeekeScientific/HI-Q(C18，50X4.6mm，3jim)，线形梯度在1.75min内以3ml/min从100。/。洗脱液A(H20+0.05%TFA)到100%洗脱液B(乙腈+0.05°/。TFA)。所有的产物纯度至少为85%，利用具有NMR光谱的HPLC两次以上的检测，证实结构与分子量一致，可以获得用于筛选。实施例El-E14:所有的实施例E2-E14使用与上述的实施例5L相同的分析和纯化条件。44实施例Fl:^(5-{[(2&5v)-2，5-二甲基-4-(四氩-2^吡喃-4-基曱基)哌溱-l-基]羰基卜6，6-二曱基-l，4，5，6-四氬吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-曱基-1，3-噁唑-5-曱酰胺OCeC《"(I/10H3/C\_f乂CH3、。C^N^^、H3"广卢r^^。、Li。H.Me。H。々^5^HNYOvCH3THF.DIPEA^--/^HNYOwCH3^MH2F1(i)00F1(i")F1(ii)OH，XCH3semcia3W,0N、0^N>3-，'匕-、,、1)hatu,dipea'ldipea,thf0l、，n-/S:h3-^0、CH3"''2)4NHCI/二嗜烷F1H3C-F1(iv)中间体Fl(ii):5-{[(2S,5R)-2，5-二曱基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基}-3-[(乙氧基羰基)氨基]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙基酯向密封管加入(2A55)-2，5-二甲基-l-(四氢-2^吡喃-4-基曱基)哌嗪(piperizine)(2.1g，9.89mmol)，DIPEA(3.8mL，21.8mmo1)和THF(50mL),然后加入Fl(U(3.6g,9.89mmo1)。将管密封并放置在90。C的油浴中并加热16h。该反应冷却到室温并浓缩然后分两批用MeOH研磨以荻得标题化合物Fl(ii)(4.89g,93%),作为白色的固体。质谱计算值C"H"线(M+H):535。实测值535。中间体Fl(iii):5-{[(2S，5R)-2，5-二曱基-4-(四氬-2H-吡喃-4-基曱基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]p比哇-3-胺向密封管加入Fl(ii)(4.0g，7.54mmol)在MeOH(75mL)和LiOH(1.0g，42mmol)中的浆液。该反应在IO(TC加热16h。浓缩该反应然后溶解在THF(100mL)中。该混合物过滤通过硅藻土和MgS04然后用THF(100raL)洗涤。浓缩滤液以得到1.9g(65。/。)的Fl(iii)，作为黄色的固体。力NMR(300MHz，DMS0-cO5ppm0.82-0.92(m，1H),0.92-1.OO(m,6H)，1.00-1.14(m，2H)，1.48(s，3H)，1.57(s，3H),1.69(d，>14.32Hz,2H)，1.78-1.95(m,2H)，2.27-2.48(m，3H)，2.74-2.88(m，1H)，452.94-3.15(m，2H)，3.18-3.31(m,2H),3.70-3.93(m，2H)，4.26(s,2H)，4.96(br.s.，2H).质傳计算值C2。H"N602(M+H)391。实测值391。中间体Fl(iv):5-{[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嚷-l-基]羰基}-6,6-二甲基-1-{[2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基]甲基)-l，4,5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-胺向O'C的Fl(iii)(1.7g，4.35画1)在THF(30mL)中的溶液加入DIPEA(O.95mL，5.44mmo1)，然后加入[2-(氯曱氧基)乙基](三曱基)甲硅烷(O.81mL，4.57mmo1)。该反应緩慢温热到室温并搅拌16h。该反应用水(50mL)淬灭并用EtOAc(2xl00mL)提取。合并的提取物用盐水(50mL)洗涤然后干燥(MgS04)，过滤并浓缩以提供标题化合物Fl(iv)(1.7g，65%)，作为黄色的固体。质谱计算值C"H48N603Si(M+H):521。实测值521。实施例Fl:N-(5-{[(2S，5R)-2，5-二曱基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)哌"秦-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1，3-噁唑-5-甲酰胺向2-乙基-4-甲基-l，3-噁唑-5-羧酸(223mg，1.44mmo1)和Fl(iv)(500mg，0.960mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入DIPEA(0.52mL，2.88mmo1)，然后加入HATU(548mg，1.44mmo1)。在65'C搅拌该反应16h然后用NaHC03(饱和)(10mL)稀释并且用MTBE(2x20mL)提取。将合并的提取物用盐水(15mL)洗涤然后干燥(MgS04)，过滤并浓缩。该粗的固体溶解在CH2Ch(5mL)中并加入于二嚙烷中(SmL)的4NHC1。该反应在室温搅拌5h。浓缩该反应然后溶解到Et0Ac(15raL)和NaHC(h(饱和)(15mL)中，用EtOAc(2xl0mL)提取。用盐水(15mL)洗涤合并的提取物然后干燥(MgS0J,过滤并浓缩。通过使用5-50UCN/H2O(0.PMc0H)的制备性HPLC提供了标题化合物^i，作为白色固体(35mg，6%)。实施例F2-F60:实施例F2-F60采用与上述实施例Fl的相似的方法来制备。实施例Gl:5-氰基-N-(5-{[(2S，5R)-2,5-二曱基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氩吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡"定-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>中间体Gl(i):叔-丁基l-乙基3-{[(5-溴吡啶-2-基)羰基]氨基)-6，6-二曱基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-l，5-二羧酸酯向5-溴吡啶-2-羧酸(3.llg,15.4鹏ol)和5-叔-丁基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-l，5-二羧酸酯(5.OOg，15.4mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入DIPEA(5.37mL，30.8mmo1)，然后加入HATU(7.03g，18.5mmo1)。使该反应在22'C过夜。将反应混合物用NaHC03稀释，分离各层，千燥有机部分(MgS(M)，过滤并浓缩。该粗固体用Et20研磨得到产物Gl(i)，作为淡黄色固体(2.8g,15%)。质语计算值C21H27BrN505(M+H):509。实测值509。中间体Gl(ii):5-叔-丁基1-乙基3-{[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]氨基}-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑_1，5-二羧酸酯。向Gl(ii)(2.80g，5.51mmol)在DMF(40mL)中的混悬液加入Pd(PPh3)2(0.636g，0.551mmo1)和Zn(CN)2(0.647g，5.51mmo1)。该溶液用氩气x3排气/回填充，然后加热到80'C2小时，用水和Bt0Ac稀释反应混合物，水层用Et0Acx2提取，有机层用水和盐水洗涤，在MgS04上干燥并浓缩以得到亮黄色固体。该粗固体用Et20研磨得到Gl(ii),作为淡黄色固体(1.9g，76%)。质i瞽计算值C22H27N605(M+H):455。实测值455。中间体Gl(Ui):3-{[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]氨基}-6，6-二曱基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙基酯。向Gl(ii)(1.9g，4.18mmol)在DCM(20mL)的溶液中加入20mLHC1/二唾烷溶液。将反应混合物在22'C搅拌过夜。该混悬液浓缩获得Gl(iii)，为淡黄色固体(1.9g，100%)。质谱计算值C17H19N603(M+H):355。实测值355。中间体Gl(iv):5-(氯羰基)-3-{[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]氨基}-6,6-二甲基-5，6-二氩吡咯并[3，4-c]吡唑-l(4H)-羧酸乙基酯。向Gl(iii)(1.90g，4.45mmol)在DCM(50mL)的溶液中加入DIPEA(2.30mL，17.8mmo1)。反应混合物冷却到-78。C用加料漏斗逐滴加入三光气(O.924g，3.llmmol)在DCM(30mL)的溶液。在-70X:搅拌该反应15m然后用NaHC03(饱和水溶液)淬灭并温热到22。C。用水稀释反应混合物，水层用DCMx2提取。有才几层用水和盐水洗涤，在MgS04上干燥并浓缩以获得Gl(iv)作为亮黄色固体(l.9g,100%)。实施例Gl:5-氰基-N-(5-([(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1，4,5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡咬-2-甲酰胺。向Gl(iv)(0.250g，0.600mmol)和(2R，5S)-2，5-二甲基-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌溱(0.238g，1.20mmol)在THF(4mL)中的溶液加入DIPEA(0.5mL，3.00mmo1)。该反应在密封的管中加热到90。C过夜。在真空除去挥发物且残余物溶于MeOH(3mL)。加入TEA(3mL)且该溶液在45匸搅拌3小时。浓缩该溶液且该粗混合物通过制备性色镨法纯化获得^_作为白色粉末(0.130g,38%)。实施例G2-G3:48实施例^-!采用与上述实施例^!相似的方法来制备。实施例Hl:N-[5-(((2S，5R)-4-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)曱基]-2,5-二曱基哌嗪-1-基}羰基)-6，6-二曱基-1,4，5，6-四氬吡咯并[3，4-c]p比哇-3-基]p比咬-2-甲酰胺中间体Hl(i):1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷4-亚曱基四氲-2^~吡喃(1.OOg,10.2mmol)在CH2C12(30mL)的溶液放置在冰浴中然后分三次加入间-氯过氧苯曱酸(2.46g，14.3mmo1)。反应緩慢温热到室温并且搅拌3h然后用10%NaOH(aq)(lOmL)淬灭，并用CH2Cl2(2xl5mL)提取。干燥(MgS04)合并的提取物，过滤并浓缩以提供中间体HI(i)作为澄明的油(607mg，52%)。^NMR(300匪z,氖代氯仿)5ppm1.45-1.63(m，2H)，1.76-1.99(m，2H)，2.69(s，2H)，3.71-3.95(m，4H)。中间体Hl(ii):4-{[(2A55)-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪-l-基]曱基}四氢-2^~吡喃-4-醇向微波瓶中加入1，6-二氧杂螺[2.5]辛烷(259mg，2.3mmo1)，(2《5》-1-节基-2，5-二甲基哌"秦(464mg，2.3mmol)和5mLMe0H。将该瓶在微波中加热到150。C2h。粗反应浓缩以提供中间体Hl(ii)(723mg，100。/。)111NMR(300MHz，氖4戈氯仿)5ppm0.92(d，49/=6.22Hz，3H),1.13(d,/=5.84Hz，3H)，1.35-1.45(m，1H),1.46-1.68(m,4H)，1.83(dd，/-11.30，9.80Hz，1H)，2.12(d，/-13.94Hz，1H)，2.36-2.53(m，3H)，2.60-2.69(m，2H)，2.85(d，/-9.04Hz，1H)，3.08(d,/-13.38Hz，1H)，3.71-3.82(m，4H)，4.04(d，/-13.38Hz，1H)，7.10-7.47(m，5H).质镨计算值C19H3。N202(M+H):318。实测值318。中间体Hl(iii):4-([(2A55)-2,5-二曱基哌嗪-l-基]甲基}四氢-2#-吡喃-4-醇向氮气吹扫的Hl(ii)(723mg,2.3mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加入Pd/C(72mg，0.07mmo1)。反应用H2气体排气-回填充(3x),然后在H2下过夜。通过硅藻土垫过滤完成的反应混合物，用CH2Ch和Me0H洗涤然后浓缩以得到标题化合物(50Omg，97%)作为黄色-橙色的半固体。质谱计算值d2H"N2()2(M+H):229。实测值229。化合物Hl:N-[5-(U2S，5R)-4-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)曱基]-2，5-二曱基哌溱-1-基}羰基)-6，6-二甲基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]吡咬-2-曱酰胺。标题化合物通过使用与上述实施例AL相似的方法来制备，其中用4-{[(2i，55)-2，5-二甲基哌溱-l-基]曱基}四氢-2^吡喃-4-醇代替(3《8a5)-3-甲基八氢吡咯并[1，2-a]吡溱。表l提供了全部列出的本发明化合物，包括相关HNMR数据和可以获得的Ki值。上述定义的任何上述式I的化合物都可以通过标准化学操作转化为另一个类似化合物。除非另有说明，所有的起始原料、试剂、和溶剂都是市售的并且是本领域技术人员已知的。这些化学操作是本领域技术人员已知的，包括(a)通过在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ndEd.,JohnWileyandSons,NewYork,1991中所述的方法除去保护基；(b)用伯胺或仲胺、硫醇或醇置换离去基团(g素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等)，以便分别形成仲胺或叔胺、硫醚或醚；(c)用异氰酸酯、酰基氯(或其它活化的50羧酸衍生物)、烷基/芳基氯曱酸酯或磺酰氯处理伯胺和仲胺，以便提供相应的脲、酰胺、氨基曱酸酯或磺酰胺；(d)使用醛对伯胺或仲胺进行还原胺化。本发明的化合物可具有不对称碳原子。可以基于物理化学差异通过本领域技术人员已知的方法将非对映体混合物分离为个别的非对映体，例如通过色语法或分级结晶。可以如下分离对映异构体通过与适当的光学活性化合物(例如，醇)反应将对映异构体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体并且将单独的非对映体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。包括非对映体混合物和纯的对映异构体在内的所有这种异构体都被认为是本发明的一部分。性质上为碱性的式I的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样不同的盐。尽管这种盐对于对动物给药来说必需是药学可接受的，但是在实践中经常期望将式I的化合物最初作为药学不可接受的盐从反应混合物分离，然后通过用碱性试剂处理简单地将其转化为游离碱化合物，随后将游离碱转化为药学可接受的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐可以容易地通过在含水溶剂介质中或在适合的有机溶剂例如甲醇或乙醇中用基本上相当量的所选无机酸或有机酸处理碱化合物来制备。在小心地蒸发溶剂之后，容易地得到所需的固体盐。还可以通过加入适当的无机酸或有机酸而使所需的酸性盐从游离碱的有机溶剂溶液中沉淀出来。在性质上为酸性的那些式I的化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐全部都是通过常规方法制备的。作为用于制备本发明的药学可接受的碱盐的试剂的化学碱是与酸性的式I的化合物形成无毒碱盐的那些。这种无毒的碱盐包括衍生自药理学可接受的阳离子的那些，所述药理学可接受的阳离子如钠、钾、钙、和镁等。这些盐容易地通过用包含所需药理学可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将得到的溶液蒸发(优选在减压下)到干燥来制备。或者，还可以通过将酸性化合物的低级链烷醇(alkanolic)溶液与期望的碱金属醇盐混合在一起，然后以与前述相同的方法将得到的溶液蒸发到干燥来进行制备。在任一情况中，优选使用化学计量量的试剂，以便确保反应完全以及所需最终产品的最大收率。本发明的化合物是蛋白激酶c的抑制剂，并且优选选择性地抑制蛋白激酶C的|3-1、0-2和可选的ct同工酶。特别地，关于p-2同工酶，本发明的化合物具有低于200nM的Ki值。作为蛋白激酶C的抑制剂，所述化合物可用于治疗其中蛋白激酶C在病理学中起到作用的病况。本领域中已知的病况包括糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤学疾病。蛋白激酶C已经牵涉糖尿病的几个不同的方面。蛋白激酶C的过度活性已经牵涉胰岛素信号传导缺陷，因此牵涉II型糖尿病中可见的胰岛素抵抗。Karasik，A.等人，J.Biol.Chem.265:10226-10231(1990);Chen,K.S.等人，Trans.Assoc.Am.Physicians104:206-212(1991);Chin,J.E.等人，J.Biol.Chem.268:6338-6347(1993)。另外，研究已经证明，在已知在暴露于高血糖情况时易感染糖尿病并发症的组织中，蛋白激酶C活性显著升高。Lee,T.S.等人，J.Clin.Invest.83:90-94(1989);Lee，T.S.等人，Proc.Natl.Acad.SciUSA86:5141-5145(1989);Craven,P.A.和DeRubertis，F.R.J.Clin.Invest.83:1667-1675(1989);Wolf,B.A.J.Clin.Invest.87:1643-1648(1991)。蛋白激酶C活性长久以来与细胞生长、肿瘤诱发和癌症有关。Rotenberg,S.A.和Weinstein，I.B.Biochem.Mol.AspectsSel.Cancer1:25-73(1991)。Ahamd等人，MolecularPharmacology:43，858-862(1993)。已知的是，蛋白激酶C抑制剂在动物中在预防瘤生长方面是有效的。Meyer，T.等人，Int.J.Cancer43:851-856(1989);Akinagaka，S.等人，CancerRes.51:4888-4892(1991)。新近，蛋白激酶Cp抑制剂恩扎啕林(Enzastauring)(LY317615.HCl)表现出通过诱导凋亡和抑制增殖的培养的肿瘤细胞，特别是对于人成胶质细胞瘤和结肠癌而具有直接的肿瘤效果。Graff等人，CancerRes.16:7462-7469(2005)。本发明的化合物还作为多药耐药逆转(MDR)药起作用，使得它们在与其它化疗剂共同给药时是有效的。蛋白激酶C抑制剂已经表现出阻断炎性应答，例如嗜中性粒细胞氧化猝发(oxidativeburst)、T-淋巴细胞中的CD3向下调节、和佛波醇诱导的爪水肺。Towemy，B.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.171:1087-1092(199));Mulqueen，M.J.等人，AgentsActions37:85-89(1992)。因此，作为PKC的抑制剂，本发明的化合物可用于治疗炎症。蛋白激酶C活性在中枢神经系统的功能中起着重要作用。Huang，LP.TrendsNeurosci.12:425-432(1989)。另外，蛋白激酶C抑损害。Hara，H.等人，J.Cereb,.BloodFlowMetab.10:646-653(1990);Shibata,S.等人，BrainRes.594:290-294(1992)。还测定到蛋白激酶C与阿尔茨海默氏病有牵连。Shimohama，S.等人，Neurology43:1407-1413(1993)。因此，本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病和缺血性脑损伤。蛋白激酶C活性还在心血管疾病中起重要作用。脉管系统中的增加的蛋白激酶C活性已经表现出引起增加的血管收缩和高血压。已知的蛋白激酶C抑制剂预防这种增加。Bilder，G.E.等人，J.Pharmacol.Exp.Ter.252:526-430(1990)。因为蛋白激酶C抑制剂显示对嗜中性粒细胞氧化猝发的抑制作用，蛋白激酶C抑制剂还可以用于治疗心血管性缺血和在缺血后改善心脏功能。Muid，R.E.等人，FEBSLett.293:169-172(1990);Sonoki，H.等人，Kokyu-ToJunkan37:669-674(1989)。蛋白激酶C在血小板功能中的作用也得到研究，并且表明，蛋白激酶C水平升高与对激动剂的应答增加有关。BastyrIII，E.J.和Lu，J.Diabetes42:(Suppl.1)97A(1993)。PKC已经涉及在微管渗透性的血小板活动因子调节中的生物化学通道。Kobayashi等人，Amer.Pjus.Soc.H1214-H1220(1994)。有效的蛋白激酶C抑制剂已经显示影响激动剂诱导的血小板聚集。Toullec，D.等人，J.Biol.Chem.266:15771-15781(1991)。蛋白激酶C抑制剂还阻断激动剂诱导的平滑肌细胞增殖。Mats画to，H.和Sasaki,Y.Biochem.Biophys，Res.Commun.158:105-109(1989)。因此，本发明的化合物可用于治疗心血管疾病、动脉粥样硬化和再狭窄。蛋白激酶C的异常活性还涉及皮肤学病症，例如银屑病。Horn,F.等人，J，Invest.Dermatol.88:220-222(1987);Raynaud,F.和Evain-Brion，D.Br.J.Dermatol.124:542-546(1991)。4艮屑病的特征在于角化细胞的异常增殖。已知的蛋白激酶C抑制剂已经表现出以其类似于作为PKC抑制剂的效力平行的方式抑制角化细胞增殖。Hegemann，L.等人，Aarch.Dermatol.Res.283:456-460(1991);Bollag，W.B.等人，J.Invest.Dermatol.100:240-246(1993)。因此，PKC抑制剂可用于治疗银屑病，本发明的化合物还具有同工酶选择性。所述化合物择优地抑制蛋白激酶C(3-l和p-2同工酶和可选的ot同工酶，对前迷同工酶的选择性优于对其余的蛋白激酶C同工酶(即，y、&、s、g和n)的选择性。本发明的化合物在比对于最小抑制其它PKC同工酶所需浓度低得多的浓度抑制蛋白激酶C的P-I、P-2同工酶和可选的a同工酶。本发明的化合物特别地可用于治疗其中涉及蛋白激酶C同工酶p-1、&-2、和可选的a的那些疾病状态。例如，糖尿病中所见的血糖水平升高导致脉管组织中P-2同工酶的同工酶特异性升高。Proc.NatlAcad.Sci.USA89:11059-11065(1992)。在人血小板中的与糖尿病相关的P同工酶升高已经涉及其对激动剂的应答发生变化。BastyrIII，E.J.和Lu，J.Diabetes42:(Suppl1)97A(1993)。人维生素D受体已经表现出选择性被蛋白激酶Ce磷酸化。这种磷酸化作用已经涉及受体功能的变化。Hsieh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:931509319(1991);Hsieh等人，J.Biol.Chem.268:15118-15126(1993)。另外，最近的工作表明，P-2同工酶负责红白血病细胞增殖，而oc同工酶涉及这些前述细胞的巨核细胞分化.Murray等人，J.Biol.Chem.268:15847-15853(1993)。除了上述讨论的(3-1和p-2同工酶之外，蛋白激酶Ca同工酶已经表现出可能用于治疗肾病患有STZ诱导的糖尿病的PKC-a敲除小鼠表现出肾病改善。Menne等人，Diabetes53:2101-2109(2005)。PKCa与心脏收缩力有关，Braz等人，NatureMedicine10:248-254(2004);并且与内皮细胞的Akt活化和eNOS磷酸化的调节有关。Partovian&Simons,CellularSignalling16:951-957(2004)。测定法蛋白激酶C02(PKC(3II)催化从ATP产生ADP，伴随着磷酰基转移到PKC假底物肽上(A-〉S，RFARKGgLRQKNV)。这种转移是偶合至通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的活性进行氧化的P-NADH。通过使用MolecularDevicesSPECTRAmaxPLUS分光光度计观察的在340nm的吸光度降低(e=6.22cn^mM-1)监控P-NADH转化为NAD+。典型的测定法在MolecularDevices分光光度计中在96孔透明微:量滴定板上在0.1mL的测定緩冲液中在30'C测量20分钟来进行，所述测定緩冲液包含50mMHEPES,pH7.4，5nMPKC、23单位的丙酮酸激酶、33单位的乳酸脱氢酶、0.15mM肽、0.1mMATP、1mMDTT、4mMPEP、8mMMgCl2、0.3mMNADH、60mMCaCl2、10mg/mLPS、50ng/mLPMA、7.5%DMSO和约10，000nM至0.169nM化合物抑制剂。在添加测定緩冲液之前将3-sn-磷脂酰基-L-丝氨酸(PS)和佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)超声处理30秒，并且通过添加100jiMATP引发试验。通过将初始速度数据对Michaelis-Menten方程进行拟合来测定在饱和磷酸-受体肽底物浓度(O.15mM)的W激酶反应的稳态动力学参数。y=US]/(KM+[S])55其中v为测量的起始速度，乙x为最大的酶速度，[S]为ATP底物浓度，和KM为ATP的米氏常数。根据kw=Vmax[E]测定酶转换数值(keat)，其中[E]为总的酶浓度。通过基于Morrison方程将不同抑制剂浓度的初始速度对ATP竟争性抑制模型进行拟合测定酶抑制常数(表观Ki值)。Morrison,J.F.，Biochim.BiophysActa185:269-286(1969).药物组合物/制剂、剂量和给药方式制备含有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的，或者是本领域技术人员显而易见的。另外，本领域技术人员熟知制剂和给药技术o这种主题在例如Goodman和Gil,'sThePharmaceuticalBasisofTherapeutics,最新版本，PergamonPress;和Remington'sPharmaceuticalSciences,最新版本，MackPublishing,Co.，Easton,PA中讨论。这些技术可用于本文中所述的方法和组合物的适当的方面和实施方案中。提供以下实施例只是用于说明性的目的，而非意味着限制本发明。式I的化合物可以作为适合的局部、口服和非肠道药物制剂提供，用于治疗PKCPII介导的疾病。本发明的化合物可以口服给药，作为片剂或胶嚢、作为油性或水性悬浮液、锭剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂、乳液、糖浆或酏剂的形式。用于口服应用的组合物可以包括一种或多种调味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂，以便生产药学上精致和适口的制备物。片剂可以包含药学可接受的赋形剂以便生产这种片剂。作为本领域中的惯例，这些片剂可以用药学可接受的肠溶衣进行包衣，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，以提供更长的持续作用时间。用于口服使用的制剂可以是硬胶嚢的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钾、磷酸钙或高呤土混合。它们还可以是软胶嚢的形式，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水性悬浮液通常包含与适合于生产水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂可以是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂、环氧乙烷和长链脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷和长链脂族醇的缩合产物例如十七(氧化乙烯)十六烷醇(heptadecaethylenoxycetanol)、环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷和脂肪酸己糖醇酐的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。所述药物组合物可以是无菌的可注射水性悬浮液或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知的方法配制，使用上述那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂。无菌的可注射制备物还可以配制为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如配制为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。为此可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可以将脂肪酸例如油酸用于可注射的制备物中。式I的化合物还可以以栓剂的形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在大约25X:为固体，但是在直肠温度为液体，因此在直肠中融化以便释放药物。这种材料包括可可脂和其它甘油酯。对于局部用制备物来说，可以使用包含本发明化合物的例如霜剂、软膏剂、胶体溶液、或悬浮液。式I的化合物还可以作为脂质体递送系统的形式给药，例如小单层嚢泡、大单层嚢泡、和多层嚢泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。本发明化合物的剂量水平为约0.5mg/kg体重至约100mg/kg体重的量级。优选的剂量比例为约30mg/kg体重至约100mg/kg体重。然而，应该理解，用于任何特定患者的具体剂量水平取决于许多因素，包括要给药的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合和所治疗的特定疾病的严重程度。为了增强本发明化合物的治疗活性，可以将它们与其它57口服活性的抗糖尿病化合物并行给药，例如磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲)等。对于向眼睛给药而言，在药学可接受的眼科媒介物中递送本发明的化合物，使得化合物保持与眼睛表面接触充分的时间段，以允许化合物渗透角膜和/或巩膜和眼睛的内部区域，包括例如前房、后房、玻璃体、眼房水、玻璃体液、角膜、虹膜/睫状体、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药学可接受的眼科媒介物可以是软膏剂、植物油、或包嚢材料。还可以将本发明的化合物直接注射到玻璃体液或眼房水中。本发明化合物以及其药学可接受的盐可以给予用于治疗眼疾病例如与年龄相关的黄斑变性(湿和干'AMD，)，青光眼，糖尿病性视网膜病(包括糖尿病性黄斑水肺)，脉络膜新生血管膜(CNV)，葡萄膜炎，近视性变性，目艮瘤，视网膜中央静脉闭塞(entralretinalveinoulusion)，潮红，眼新生血管形成，浆液性中心性一见网膜病，眼表面盘症(ocularsurfacediscus)例如干眼症，视网膜中央动脉闭塞，嚢样黄斑水肿以及其它视网膜变性性疾病。化合物可以配制为储库制备物。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)、肌肉注射或通过上述眼球筋膜嚢下或玻璃体内注射。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造。在特别优选的本发明实施方案中，化合物可以制备为用于在盐水中局部给药(与任何通常用于眼睛制备物的防腐剂和抗微生物剂组合)，并且以滴眼剂形式给药。溶液或悬浮液可以制备为其纯的形式并且每天给药几次。或者，如上所述制备的本发明组合物还可以直接对角膜给药。在优选实施方案中，用结合于角膜的粘膜粘合性聚合物制备组合物。因此，例如，化合物可以与适合的聚合物材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者作为微溶的衍生物(例如微溶的盐)配制。用于疏水性化合物的药用载体为包括千醇、非极性表面活性剂、与水可互溶的有机聚合物、和水相的共溶剂系统。所述共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD为3。/。w/v苄醇、8。/。w/v非极性表面活性剂聚山梨酸酯80、和65%w/v聚乙二醇300制得的定容无水乙醇溶液。VPD共溶剂系统(VPD:5W)包含用5%葡萄糖水溶液以1:1稀释的VPD。这种共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，并且本身在系统给药时产生低的毒性。当然，共溶剂系统的比例可以显著变化而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂的组分可以变化例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨酸酯80;聚乙二醇的级分大小可以变化；可以使用其它生物相容的聚合物代替聚乙二醇，例如，聚乙烯基吡咯烷酮；以及可以使用其它糖或聚糖代替葡萄糖。或者，可以使用用于疏水性药用化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是已知用于疏水性药物的媒介物或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂(例如，二曱基亚砜)，尽管通常是以更大的毒性为代价。另外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基体。已经确定了各种持续释放材料并且是本领域技术人员已知的。取决于化学性质，持续释放胶嚢可以释放化合物达几周直到超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用用于蛋白质稳定化的另外的策略。所述药物组合物还可以包括适合的固相或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物例如聚乙二醇。一些本发明的化合物可以作为与药学相容的平衡离子形成的盐提供。药学相容的盐可以与许多酸类形成，包括盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于比相应的游离碱形式更易溶解于含水或其它质子性溶剂中。在以下实施例中详细描述本发明的优选化合物的制备，但是技术人员会认识到，所述的化学反应可以容易地加以改造，以便制备许多其它的本发明化合物。例如，本发明的未举例说明的化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的改变进行，例如，适当地保护干扰基团、更换为本领域中已知的其它适合的试剂、或进行反应条件的常规改变。或者，应该认识到，本文中公开的或本领域中已知的其它反应可用于制备本发明的其它化合物。以下表1描述了本发明进一步实施方案的进一步的Kiapp、结构、命名、和NMR数据。除非另作说明，表1中的化合物从市售的材料开始合成或者使用上述实施例的常规修饰通过已知的方法合成。尽管已经参考具体的实施方案对本发明进行了说明，但是本领域技术人员会认识到，通过常规的实验和实践本发明可以进行改变和修饰。因此，本发明意在不受前述说明书的限制而是由权利要求及其等价物来限定。给出前述的详细说明和实施例只是用于清楚的理解。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>实施例No.A17结构ChiralN-(5-((3S,8aS)-3-千基-八氛吡咯并[1,2-a吡嗪-2-羰基)-6,6-二曱基-1,4,5,6-四氪吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氣基苯曱酖胺PKCbKi(nM)16.11H腿lH服R(500MHz，D20)dppm1.47(s，1H)1.52(s,1H)1.59(s,3H)1.64(s,3H)1.76(s，2H)2.04(s,2H)2.90(d'J。4.94Hz,1H)3.08(s,1H)3.77(d,J=15."Hz,4H)3.84(s,1H)4.48(s,2H".09-7.20(m,5H)7.22-7.29(m,3H)7.34-7.40(迈，3H)7.49(dd，J=12.50,8.65Hz,3H)10.87(s,1H).A18Chiral30.20_CH3N-(5-((3S,8aS)-3-千基-八氛吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二曱基-1,4,5,6-四氩吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-曱氣基苯曱酰胺1HNMR(500MHz，D2O)dppm1.47(s,1H)1.51(s,1H)1.59(s,3H)1.63(s,3H)1.76(s,2H)2.03(s,2H)2.90(s,lH)3.08(s，1H)3.78(d,K59Hz,6H)4.48(d，J=14.28Hz,2H)6.98(dd,J=11.81,8.79Hz,3H)7.18(d，J=7.42Hz,3H)7.21-7.29(m,3H)7.84(d,J=8.52Hz，1H)7.94(t，J=9.34Hz,2H)9.83(s，IH)IO.70(s，1H).A19Chiral91.4N-(5-((3S,8aS)-3-千基-八氛吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二曱基-1,4,5,6-四氪吡咯并[3,4-c吡唑-3-基)-2-氣笨曱酰胺lH腿(500MHz，D20)dppm1.49(d,J=16.21Hz，2H)1."(s3H)1.65(s,3H)1.78(s,1H)2.03(s,2H)2.90(slH)2.94(s,lH)3.66(s，1H)3.79(s，1H)4.48(s,2H)7.17(d,J::7.69Hz,3H)7.21-7.29(m,3H)7.36-7.42(m，2H)7.45(s,2H)7.49(dJ-2.20Hz,3H)7.73(d,J=7.69Hz,1H)9.82(s1H)10.99(s，1H).A20ChiralCH3CHJ3A50.8N-(5-((3S,8aS)-3-千基-八氢吡咯并[1,2-a]钛唤-2-羰基)-6,6-二曱基-i，4，5,6-四氛*咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2，3-二氟笨曱酰胺1HNMR(500MHz，D2O)dppm1.47(s,1H)1.51(s,IH)I.59(s,3H)1.64(s，3H)1.77(s,2H)2.03(s,2H)2.56(s,1H)2.88(d，J-13.73Hz,1H)2.95(d,J=8.52Hz，lH)3.07(s,1H)3.80(s,1H)4.48(s,2H)7.18(t,卜8.24Hz,3H)7.23(s,1H)7.24-7.30(m,4H)7.39(s,1H)7.5"s,1H)7.63(d,J=8.24Hz,1H)9.83(s,1H)11.03(s,1H).A21Chiral53.2N-(5-((3S,8aS)-3-卡基-八氪吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-叛基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-象苯曱酰胺lH服R(500MHz,D20)dpp迈1.47(s，1H)1.51(s,1H)1.59(s,3H)1.64(s,3H)1.77(s,2H)2.04(s,2H)2.56(s,lH)2.90(s，1H)3.47(s,2H)3.66(s,1H)3.80(s,lH)4.44(s，1H)4.50(d,J-14.01Hz,1H)7.18(t,J=7.83Hz,3H)7.24(s，1H)7.26(dd,J=12.77，5.63Hz,5H)7.53(s,1H)7.59(s,1H)9.83(s,lH)10.84(s，1H).64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实施例No.结构PKCbiCi(nM)1H隱A52Chiral149N-(6,6-二曱基-5-((3S，8aS)-3-曱基-八氢吡咯并[1,2-a]吡唤-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1，5-二曱基-lH-吡唑-3-曱酰胺1HNMR(400MHz,3H)1.35-1.46(迈6H)2.03-2.15(m2H)3.01-3.13(m2H)3.44-3.65(m,2H)6.55(s,1H).MeOD)dppm1.10-1.22(m,，2H)1.64-1.82(m,,2H)2.18-2.25(m,,3H)3.29-3.43(m,3H)3.82-3.90(m,6H)4.72(s,A53Chiral66.3N-(6,6-二曱基-5-((3S，8aS)-3-曱基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4，5,6-四氦吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-4-乙基吡啶酰胺1H服R(憎MHz,DMS0-d6)dppm0.99-1.16(m,3H)1.16-1.32(m,6H)1.50-1.82(m,2H)1.85-2.06(m，2H)2.07-2.19(m,3H)2.62-2.84(m,2H)2.86-3.15(m,4H)3.36-3.63(m，2H)3.98-4.13(m,2H)7.81-7.98(m,1H)8.04-8.16(m,幽.61(d,J=1.52Hz，1H).A54Chiral49.9N-(6，6-二曱基-5-((3S,8aS)-3-曱基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5，6-四氛吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm0.98-1.11(m,3H)1.17-1.40(m,2H)1.84-2.09(m，4H)3.42-3.63(m,2H)7.44-7.77(m,2H)10.64-11.47(m,2H).2H)1.61--1.78(m6H)2.83--3.18(m4H)5.18--5.46(m2H)7.94--8.37(mA55Chiral177N-(6,6-二曱基-5-((3S，8aS)-3-曱基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-异丙基噻唑-2-曱跣胺1HNMR(400MHz，DMS0-d6)dppm0.80-0.92(m,IH)I.00-1.14(m,2H)1.15-1.39(m,9H)1.50(s,2H)1.57-1.85(迈，2H)1.86-2.09(迈，2H)2.83-3.22(m,4H)3.33-3.7"m，2H)3.96-4.29(m,3H)4.37-4.80(m,2H)5.24(s,1H)5.30-5.81(m,1H)7.51-7.83(m,1H).A56Chiral,N、C,H:18.1N-(5-"3S,8aS)-3-(环己基曱基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二曱基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c〗吡唑-3-基)吡啶酰胺lHUMR(500MHz,D20)dppm0.84(s,2H)1.09(s,2H)1.38(s，1H)1.57(s,9H)1.62(s,9H)1.78(s,2H)2.0"s,3H)3.03(s，2H)3.74(s,1H)4.01(s，1H)4.65(s,lH".65(s，1H)8.07(s,3H)8.69(s,1H)10.77(d,J=2,75Hz,1H).71<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例No.结构PKCbKi(nM)1H纖A71Chiral49.93-氯-N陽(5-((3S，8aS)-3-乙基-八氳吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二曱基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯曱酰胺1H腿(400MHz,CD30D)dppm0.95(t,J=7.43Hz,3H)1.33-1.49(m,1H)1.65-2.02(m,12H)2.11(q,J=8.81Hz,1H)2.37(dd,J=11.20,3.90Hz,1H)2.89-3.07(m,3H)3.47-3.56(m,1H)3.66-3.82(m,1H)4.48-4.60(m,1H)4.72-4.82(m,1H)7.52(t,J=7.93Hz,1H)7.62(d,J=7.93Hz,1H)7.89(d,J=7.93Hz,1H)7.98(s,1H).A72CH9H3Chiral105N-(5-((3S,8aS)-3-乙基-八氛吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-氟笨曱酰胺1HNMR(500MHz,DMS0-d6)dppm0.85(t,J。7.42Hz,3H)1.26(d，J=10.16Hz,IH)I.57(s,3H)1.64-1.73(m,7H)1.88(s,2H)1.9"d,J=8.79Hz，1H)2.18(dd,J=10.71,3.30Hz,1H)2.70-2.79(m,2H)2.90(d，J=10.71Hz，3H)2.99(s,1H)3.40(s,1H)4.43(d,J=12.64Hz,1H)4.61(d,J=12.64Hz,1H)7.31(q,J=7.33Hz,2H)7.57(d,J=2.20Hz,1H)7.67(s,1H).A73Chiral115N-(5-((3S,8aS)-3-乙基-八氳吡咯并[l,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二曱基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氣笨曱跣胺1H腿(500MHz,DMS0-d6)dppm0.85(t,卜7.42Hz,3H)1.27(s,IH)I.58(s,4H)1.62—1.69(m，6H)1.72(d，J=7.14Hz,2H)1.79(s，1H)1.90(s,2H)1.97(d,J=8.52Hz,1H)2.19(d,J=10.71Hz,1H)2.90(d,J=10.99Hz,2H)3.59(s,2H)4.43(s,lH)"O(d，J=12.91Hz,1H)7.29-7.37(m,2H)8.06(dd,J=8.24,5.49Hz,2H).A74Chiral10.44，5-二氯-N-(6,6-二曱基-5-((3S，8aS)-3-曱基-八氢吡咯并[1,2-a]吡漆-2-羰基)-l，4,5,6-四氛吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)漆唑-2-曱酰胺'HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm1.21(d，J。6.57Hz,3H)1.24-1.3"ni,1H)1.57(s,3H)1.61(s,3H)1.77(迈，2H)1.84(s，1H)1.98(d,J=7.83Hz,1H)2.21(d,J=8.34Hz，1H)2.70-2.85(m,2H)2.92(t,J=7.71Hz,1H)3.27-3.44(m，2H)3.75-3.88(迈，1H)4.37-4.60(m,2H).75<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实施例No.A85结构ChiralN-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-曱基-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺PKCbKi(nM)15.21H,1HNMR(400MHz,DMS0-d6)dppm1.23(d,J=6.57Hz,3H)1.24-1.3"m，1H)1.58(s,3H)1.62(s,3H)1.63-1.78(m,4H)1.78-1.87(m,1H)1.90-2.02(m,1H)2.21(dd,J=10.61,3.28Hz,1H)2.67-2.82(m,2H)2,92(t,1H)3.83(d,J=8.59Hz,1H)4.48-4.66(m,2H)8.37(d,J=8.59Hz,1H)8.79(dd,J=8.59，2.53Hz,1H)9.44(d,J=2.53Hz,IH).A860\XT3V~^Chiral▽N74.1N-(6,6-二曱基-5-((3S，8aS)-3-曱基-八氩吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-l,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3，5-二氟吡啶酰胺1HNMR(400MHz，DMS0-d6)dppm1.23(d,J=6.57Hz,3H)1.30(dd,J=10.61,6.57Hz,lH)1.60(s，3H)1.63(s,3H)1.68-1.77(m,3H)1.80-1.88(a),IH)1.95-2.04(边，1H)2,22(dd,J=10.61，3.54Hz,1H)2.68-2.85(m,2H)2.85-3.01(in,IH)3.70-3.90(m,1H)4."-4.69(m,2H)8.03-8.28(m,1H)8.65(d,J=l.77Hz,IH)10.86(s,IH)11.98-12.37(m，IH).A87ChiralN、C、H332.3N-(6，6-二曱基-5-((3S,8aS)-3-曱基-八氩吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5，6-四氛'比咯并[3,4-c]吡唑-3-基)+(二甲基氨基)吡咬酰胺IHNMR(400MHz,DMSO-d6)dppm1.22(d,J=6.82Hz,3H)1.24-1.37(m,J=10.74,6.69Hz,IH)I.57(s,3H)1.62(s,3H)1.65-1.77(m,2H)1.78-1.87(m，1H)1.97(q,J=8.59Hz,1H)2.23(dd，J=10.48,3.41Hz,IH)2.71-2.82(m,2H)2.86-2.98(m,2H)3.05(s,6H)3.31(s,1H)3.84(d，J=2.78Hz,IH)4.40-4.75(m,2H)6.81(dd,;1=5.81，2.78Hz，1H)7.34(d,J=2.78Hz,1H)8.22(d,J—5.81Hz,IH).A88Chiral17.8N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氨吡咯并[1,2-a]吡嗪-2_羰基)-1，4,5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺NMR(400MHz,DMSO-di)dppm1.25(d,J=6.57Hz,3H)1.27-1.38(ra，1H)1.61(s,3H)1.65(s，3H)1.66-1.79(m,J=10.36Hz,2H)1.80-1.89(m,1H)1.94-2.07(m,1H)2.24(dd，J=10.61,3.79Hz，1H)2.75-2.86(m,2H)2.93(t,J=9.35Hz,1H)3.34-3.43(m，2H)3.87(s,1H)4.52-4.75(m,2H)7.73-7.81(m，1H".92(t，J=7.45Hz,1H)8.14(d，J=8.34Hz,1H)8.21-8.30(m,2H)8.65(d，J=8.59Hz,IH).78<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>结构PKCbKi(nM)1H腿A9919.9N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二曱基-1,4，5,6-四氢吡咯并〖3,4-c]吡峻-3-基)吡^酰胺'H服R(4画Hz，DMSO-di)dppm0.94—0.98(m，2H)1.00(d,J=6.06Hz,3H)1.04(d,J=6.06Hz,3H)1.58(s，3H)1.67(s，3H)2.00-2.18(m,2H)2.32-2.46(m，2H)2.80-2.90(m,1H)3.05-3.17(n，2H)3.67-3.79(m，1H)4.65(s,2H)7.70(dd,幽.03-8.12(m,1H)8.17(d,J=7.58Hz，1H)8.73(d,JH.29Hz,1H).A1001H腿(400MHz,CD30D)dppm0.97(d,J=6.纖z,14.16H)1,33-1.48(m10H)1.99-2.21(m2H)2.90-3.07(m1H)3.44-3.51(ffl1H)4.48-4.64(mIH)I.63-1.99(m1H)2.26-2.39(m2H)3.19-3.27(m1H)3.55-3.63(m1H)4.89-4.94(mN-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a)吡漆-2-羰基)-6,6-二曱基-l,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-cl吡峻-3-基)吡呔酰胺1H)7.57-7.67(m,1H)7.98-8.06(m，1H)8.20(d,J=7.81Hz,1H)8.70(d,J=4.78Hz,1H).A1011482,4-二氣-N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-羰基)-6，6-二曱基-1,4，5,6-四氩吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)笨甲酜胺1HNMR(400MHz,CD30D)dppm0.97(dd,J-6.553.27Hz,6H)1.34-1.46(m，1H)1.65-1.96(m10H)2.C7-2.16(m，1H)2.27-2.39(m2H)2.92-3.07(m,2H)3.21-3.27(m1H)3.44-3.51(m，1H)3.56-3.63(m1H)4.4.56(m，1H)4.79-4.87(m1H)7.07-7.21(m,2H)7.84-7.95(m,1H).A102lHNMR(400MHz,CDC13-d)dppm0.89(t,J=7Hz,3H),1.14(d,JHHz,3H),1.25-1.35(m,1H)，O入.2,4-二氣-N-(5-((2R，5S)-2-(2-轻基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-l，4,5,6-四氢吡咯并[3,4墨c吡唑-3-基)45.91.40-1.60(m,2H)，1.60-1.90(m，1H),1.71(s,3H),1.77(s,3H),1.85-2.OO(ra,1H),2.05-2.20(m,1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.70-2.85(m,2H),2.89-2.93(m,1H),3.OS-3.25(ffl'2H),3.40-3.50(m,1H),S'65-3.90(迈,2H),4.05-4.25(m,1H)，4.60-4.85(m,2H)，6.93(dd，J=8.5Hz,J=11.6Hz,1H),7.01-7.10(m,1H)，8.05-8.20(m,1H),9.00-9.lO(m,1H).81<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>实施例No.结构AU72,4-二氟-N-(5-((+/-)-反式-l-(3-甲氣基丙基)-2，5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6，6-二曱基-l,4,5,6-四氩吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)苯曱酰胺PKCbKi(nM)1311HNMR'H腿(楊MHz，DMS0-di)dppm0.95(d,J=5.31Hz,3H)0.98(d，J=6.06Hz,3H)1.58(s，3H)1,59-1.64(迈，2H)1.67(s,3H)1.90-2.01(m，1H)2.13-2.2S(m,1H)2.32-2.44(m,2H)2.58-2.72(m,1H)2.72-2.82(m,1H)2.99-3.11(m，2H)3.22(s,3H)3.27-3.39(m,2H)4.59(s,2H".21(t,1H".39(t,J=9.35Hz,1H)7.70-7.84(m,1H)10.92(s,1H)12.46(s,1H).ChiralA118149;V~(5-([(2J，5》-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4,5,6_四氢吡咯并[3,4-cl吡唑-3-基)吡1^-2-曱酰胺1H頭R(400MHzJ=7.07Hz,3H)0,J".57Hz,3H)1.3H)2.09-2.36(m1H)2.57-2.74(m1H)3.45-3.6"旭2H)7.50-7.69(m1H)8.05-8.160n,儒0-d6)dppm0.8"t,9"d,J=6.06Hz,3H)1.10(d,52(s,3H".56(s,3H)1.83(s,3H)2.49(dd,J=11.24,3.41Hz，2H)2.93(dd,J=12.51,2.40Hz,，1H)4.44-4.66(in,,IH".89-8.03(m，1H)8,67(d,JH.04Hz，1H).ChiralQCHVCH3A11952.5([(2&55)-2,5-二甲基-4-丙基哌嗪-1-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4，5,6-四氣吡咯并[3,4-cl吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺1HNMR(400MHz,DMSO—d6)pp迈0.77(t,J=7.33Hz，3H)0.94(d,J=6.06Hz，3H)l.ll(d,J。6.57Hz,3H)1.24-1.38(m，3H)1.44-1.61(m,6H)1.97-2.10(m,1H)2.16-2.35(a'2H)2.52(dd,J=10.86,3.28Hz,2H)2.59-2.75(m,1H)2.94(dd,J=12.51，2."Hz，1H)3.48-3.66(m,IHM.31-4.63(m，2H)7.49-7.70(m,lH)7.93-8,05(m，1H)8.08-8.15(m，1H)8.67W,J=4.04Hz,IH)IO.74(s，1H)12.09(s,1H).ChiralA12019.5N-(5-((2R,5S)-l-乙基-2,5-二甲基哌唤-4-浆基)-6,6-二甲基-1，4,5，6-四氢吡咯并13，4-c]吡唑-3-基)吡啶执胺'HNMR(400MHz,DMSO-d,)dppm0.9卜1.03(m，9H)1.58(s,3H)1.67(s,3H)1.99(dd,=10.99，9.73Hz,1H)2.32(dd,J=12.88,6.82Hz，1H)2.37-2.44(m,2H)2.66-2.82(m,2H)3.00-3.11(m,2H)4.66(d,J=2.53Hz，2H)7.65-7.73(m，1H)8.03-8.12(m,1H)8.12-8.22(m，1H)8.73(d,J=4.29Hz,1H).ChiralA12114.6N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-l-丙基'尿嗪-4-羰基)-6，6-二甲基-1,4,5,6-四氳吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡焚耽胺'HNMR(400MHz,DMSO—d')dppra0.85(t，J=7,33Hz，3H)0.93-1.04(m，6H)1.33-1."(m,2H)1.58(s,3H)1.67(s,3H)1,96-2.02<m,1H)2.09-2.25On,J=5.31Hz,節.37-2.46(孤，2H)2.79(dd,Wl.37,2.78Hz,1H)3.00-3."(迈,3H)4.65(s,2H)7.70(dd,J=6.82,5.31Hz，1H)8.01-8.12(m,1H)8.13-8.24(m,1H)8.73W,J=4.55Hz,1H).85<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>实施例No.结构PKCbKi(nM)1H腿A15276.N-(5'-{[(2S,5R)-2，5-二曱基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基曱基)哌嗪-l-基]羰基}-4',5'-二氢-l'H-螺[环丙烷-l，6'-吡咯并[3,4-c]吡唑]-3'-基)吡啶-2-曱酰胺1HNMR(300MHz,DMSO-必)50.94(d,/=5.84Hz,6H)0.98-1.08(m,5H)1.08-1.23(m2H)1.49-1.59(m,1H)1.59-1.76(m3H)1.92-2.04(m1H)2.71-2.86(m1H)3.19-3.29(m2H)4.69—4.88(m2H)2.17-2.31(m1H)3.08-3.19(m3H)3.76-3.92(m2H)7.64-7.78(m1H)8.03-8.12(迈，1H)8.12-8.23(m,1H)8.73(d风14Hz,1H)11.OO(br.s.,1H)12.01(br.s.1H).A153'HN、》01HNMR(300MHz,氯仿-c051.04(d,/=6.22Hz,3H)1.14(d,/=6.22Hz，3H)1.39(s,3H)1.72(s,3704(m,1H)2.41-2.51(m1H)2.52-2.65(m1H)2.76-2.85(m1H)3.41-3.53(mN-[5-(((2S,5R)-2，5-二曱基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)曱基]哌唤-1-基}羰基)-6，6-二曱基-1，4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]吡咬-2-曱酰胺3H)1.81(s,3H)1.92-21H)2.52-2.65(m,1H)2.68-2.76(m,1H)3.13-3.24(m,1H)4.28-4.38(迈，2H)4.48(d,/=5.65Hz1H)4.55(d,/=5.65Hz,1H)4.65-4.75(m2H)7.49-7.58(m,1H)7.89-8.00(m,1H)8.28(d/=7,91Hz,1H)8.64(d,/=4.52Hz,1H)10.33(s1H).A154HO1H腿(400MHz，Me0D)51.00-1.02(m,6H)1.08-1.18(m,3H)1.50-1.60(m,2H)1.6"s,3H)1.69(s,3H)2.07-2.10(m,1H)2.41-2.49(m,25.1N-[5-({(2S，5R)-4-[(1R)-3-轻基-1-甲基丙基]-2,5-二曱基哌嗪-l-基)羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]吡咬-2-曱耽胺1H)2.51-2.52(m2H)3.05-3.11(m1H)3.70-3.76(ra2H)7.51-7.54(m2H)2.72-2.82(m1H)3.12-3.22(m朗.71-4.72(迈1H)7.91—7.95(迈1H)8.10-8.12(m，1H)8.60-8.61(m，1H).A155OH3C、CH343.M5-a(2《5"-4-[(15)-3-羟基-l-甲基丙基]-2,5-二曱基哌嗪-l-基)羰基)-6，6-二甲基-1，4，5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]吡咬-2-曱酰胺1HNMR(400MHz,6H)1.15-1.17(m,3H)1.60(s，3H)1.1H)2.43-2.50(迈2H)3.04-3.10(m1H)4.68-4.84(mlH)7.90-7.94(m1H)8.59-8.60(m,MeOD)&0.99-1.01(m,3H)1.44-1.56(m，2H)1.58(s,91-1.99(ra,1H)2.23-2.29(迈,,2H)2.89-2.96(m，,2H)3.69-3.77(m，，2H)7.50-7.53(m,,1H)8.10-8.ll(m,1H).93<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>权利要求1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中，X是C或N；R1选自芳基或者id="icf0002"file="A2008800147790002C2.tif"wi="20"he="16"top="116"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z是O，S或N杂原子，其与连接点毗邻，且其中R1任选地进一步用0至3个R9基团取代，并且其中R9基团中的两个可以任选环化形成芳基或含有N或S的5-6元杂环，其稠合到其所连接的所述的芳基或杂环基上；R2是H或任选进一步用0至3个R9基团取代的C1-C6烷基，；R3可以连接到环上的任何不饱和碳上，并且选自H，C1-C6烷基或卤素，或全氟烷基；R4和R5各自独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)，-(Rd)m-卤素，-(Rd)m-CN，-(Rd)m-C(O)Ra，-(Rd)m-C(O)ORa，-(Rd)m-C(O)NRaRb，-(Rd)m-ORa，-(Rd)m-OC(O)Ra，-(Rd)m-OC(O)NRaRb，-(Rd)m-O-S(O)Ra，-(Rd)m-OS(O)2Ra，-(Rd)m-OS(O)2NRaRb，-(Rd)m-OS(O)NRaRb，-(Rd)m-NO2，-(Rd)m-NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb，-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb，-(Rd)m-SRa，-(Rd)m-S(O)Ra，-(Rd)m-S(O)2Ra，-(Rd)m-S(O)NRaRb，-(Rd)m-S(O)2NRaRb，-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4和R5可以一起环化形成3-至-5-元螺-环烷基；其中所述的C3-C12环烷基，芳基，杂环基，或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个R9基团取代；R6选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)，-(Rd)m-卤素，-(Rd)m-CN，-(Rd)m-C(O)Ra，-(Rd)m-C(O)ORa，-(Rd)m-C(O)NRaRb，-(Rd)m-ORa，-(Rd)m-OC(O)Ra，-(Rd)m-OC(O)NRaRb，-(Rd)m-O-S(O)Ra，-(Rd)m-OS(O)2Ra，-(Rd)m-OS(O)2NRaRb，-(Rd)m-OS(O)NRaRb，-(Rd)m-NO2，-(Rd)m-NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb，-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb，-(Rd)m-SRa，-(Rd)m-S(O)Ra，-(Rd)m-S(O)2Ra，-(Rd)m-S(O)NRaRb，-(Rd)m-S(O)2NRaRb，-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可以与R4一起环化形成4-至7-元杂环，其稠合到它们所连接的哌嗪或哌啶(piperadine)上；且其中所述的烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基，和杂芳基中的任何基团可以独立地进一步用0至3个R9基团取代；R7和R8各自独立地是C1-C2烷基或可以一起环化形成环丙基或环丁基；R9各自独立地选自H，Ra-O-Rb，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-(Rd)m-(C3-C12环烷基)，-(Rd)m-芳基，-(Rd)m-(3-15元杂环基)，-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)，-(Rd)m-卤素，-(Rd)m-CN，-(Rd)m-C(O)Ra，-(Rd)m-C(O)ORa，-(Rd)m-C(O)NRaRb，-(Rd)m-ORa，-(Rd)m-OC(O)Ra，-(Rd)m-OC(O)NRaRb，-(Rd)m-O-S(O)Ra，-(Rd)m-OS(O)2Ra，-(Rd)m-OS(O)2NRaRb，-(Rd)m-OS(O)NRaRb，-(Rd)m-NO2，-(Rd)m-NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb，-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb，-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb，-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb，-(Rd)m-SRa，-(Rd)m-S(O)Ra，-(Rd)m-S(O)2Ra，-(Rd)m-S(O)NRaRb，-(Rd)m-S(O)2NRaRb，-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述的烷基，链烯基，炔基，Rd，Re，C3-C12环烷基，芳基或3-15元杂环基的任何基团独立地任选进一步被1-3个基团取代，所述基团选自-卤素，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，CN或氧代；Ra，Rb和Rc各自独立地选自H，C1-C6全氟烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)，-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环链烯基)，C2-C8炔基，-(C1-C3亚烷基)m-芳基，或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且Ra，Rb和Rc各自独立地任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基；或者，当连接于相同的氮时，Ra和Rb可以任选形成-(3-8元杂环基)，且所述的环任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，-CN，C1-C6烷基，C1-C6全氟烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基；Rd和Re各自独立地是-(C1-C3亚烷基)-，-(C2-C5亚烯基)-，或者-(C2-C5亚炔基)-；m各自独立地是0或1；且条件是R2，R3，R4和R5不全是H。2.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中R'和R8都是甲基。3.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中X为N。4.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中W是吡啶或哌溱。5.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐，其中t是5-元杂环基。6.权利要求5的化合物或其药物可接受的盐，其中W选自噁唑，异鳴峻，蓉哇或咪喳。7.前述权利要求中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中W或R4是曱基。8.前述权利要求中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中W是-(Rl-(3-15元杂环基)。9.权利要求中8的化合物或其药物可接受的盐，其中Re是-(Rl四氢吡喃。10.权利要求9的化合物或其药物可接受的盐，其中W是四氢-2F吡喃-4-基甲基。11.前述权利要求中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中W是(S)构型的-CH3。12.前述权利要求中任一项的化合物或其药物可接受的盐，其中116是-(Rd)n-0Ra。13.选自下述的化合物或其药物可接受的盐，N-(5-((2R，5S)-2，5-二甲基-l-((四氢-2H-吡喃-4-基)曱基)哌嗪-4-羰基)-6，6-二甲基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)吡咬酰胺；N-(5-{[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌溱-l-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡咬-2-甲酰胺；^(5-{[(2《5i)-2，5-二甲基-4-(四氢-2#-吡喃-4-基甲基)哌溱-1-基]羰基}-6，6-二曱基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-曱酰胺；f(5-{[(2&57)-2，5-二曱基-4-(四氢-2#-吡喃-4-基曱基)哌溱-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2，4-二甲基-l，3-碌，唑-5-曱酰胺；^(5-{[(2《5A)-2，5-二甲基-4-(四氢-2#-吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基)-6，6-二甲基-1,4，5，6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-曱基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；^(5-{[(2《5"-2，5-二曱基-4-(四氩-2^吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-l，3-嚙唑-5-甲酰胺；l-环丁基-A^(5-{[(2《5"-2，5-二曱基-4-(四氢-2^吡喃-4-基曱基)哌嗪-l-基]羰基}-6，6-二曱基-1，4,5，6-四氢吡咯并[3，4-c〗吡唑-3-基)-1#-咪唑-4-甲酰胺；iV~(5-{[(2《5"-2，5-二曱基-4-(四氢-2#-吡喃-4-基甲基)哌噪-1-基]羰基}-6，6-二甲基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-l-异丙基-lF咪唑-4-甲酰胺；^(5-{[(2《5"-2，5-二甲基-4-(四氢-2^"吡喃-4-基曱基)哌溱-l-基]羰基}-6，6-二甲基-1,4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-l，3-嚙唑-4-甲酰胺；^(5-{[(2《5i)-2，5-二甲基-4-(四氢-2〃-吡喃-4-基)哌溱-l-基]羰基)-6，6-二甲基-l，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-吗淋-4-基吡咬-2-甲酰胺；以及(5-{[(2&5j)-2，5-二甲基-4-(四氢-2^"吡喃-4-基甲基)哌溱-l-基]羰基}-6，6-二甲基-1,4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。14.药物组合物，包括有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。15.治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病压力、病毒病、炎性病症、或其中肝脏为靶器官的疾病的方法，所迷方法包括对哺乳动物给予有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其药学可接受的盐。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物及其药学可接受的盐，其中X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸如说明书中定义的。本发明另外涉及包括所述化合物和药学可接受的盐的药物组合物以及治疗糖尿病及其并发症(特别是包括糖尿病性视网膜病、肾病和神经病)、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病压力、病毒病、炎症性病症、或其中肝脏为目标器官的疾病的方法。文档编号A61K31/496GK101675052SQ200880014779公开日2010年3月17日申请日期2008年4月10日优先权日2007年4月12日发明者E·V·汤普金斯,I·伯特鲁斯,K·K-C·刘,尹春风,辉李,洪玉峰,敏滕,贯井齐治申请人:辉瑞大药厂