作为p38amapk抑制剂的吡啶酮衍生物的制作方法

专利名称：：作为p38amapk抑制剂的吡啶酮衍生物的制作方法作为P38AMAPK抑制剂的吡咬酮书f生物4支术领域本发明涉及用作药物的吡咬酮化合物及其盐。
背景技术：
：风湿性关节炎(RA)是全身性炎症疾病，主要在关节滑膜中产生。现在通常使用甲氨蝶呤(MTX)作为疾病修饰类抗风湿药物(DMARD)，但是对于炎症响应或关节磨损的效果还不够。另一方面，近来已经发现，靶向细胞因子素(TNF、IL-1、IL-6)的生物制品对于RA有效，并且已经证明这些细胞因子在RA确诊中的重要性。特别是单克隆TNF抗体雷米凯德(Remicade)和抑制TNF功能的可溶TNF受体融合蛋白质依那西普值得关注，因为它们不仅对于炎症响应具有史无前例的效果，对关节磨损也有效。尽管上述事实暗示了未来治疗RA的重要性，但是这些生物制品有与下述有关的基本缺陷患者花费、生产效率、对皮下或静脉内注射用药的限制等。所以，期待下一代抗RA药物能克服这些问题，即成为可口服的小分子药物，其可选择性地阻断或调整这些因子的功能。特别地，p38a促细胞分裂剂蛋白激酶(p38aMAPK)属于细胞内磷酸化激酶，参与细胞因子(TNF、IL-1、IL-6)的产生和/或功能性表达，并且已经报道p38aMAPK在RA患者的关节滑膜中激活，从而过量产生细胞因子，使p38aMAPK作为抗RA药物的輩巴标而引人关注。已经描述了这些抗炎剂或具有细胞因子抑制活性的化合物(W098/22457、WO00/41698、WO00/43384、WO01/22965、WO02/07772、WO02/58695、WO03/041644等)，但是仅在WO2006/051826、WO2006/122154、WO2007/040208、WO2007/053610、WO2007053685中描述了具有这些活性的吡啶酮衍生物，据我们所知，其中不包括本发明的化合物。发明公开本发明涉及可用作药物的吡啶酮衍生物化合物及其盐；药物组合物，其中包含所述吡啶酮衍生物化合物或其医药上可接受的盐作为活性组分；所述吡啶酮衍生化合物或其盐作为药物的用途；和使用所述吡啶酮衍生化合物或其盐用于治疗目的的方法，包括对哺乳动物使用所述吡啶酮衍生化合物或其盐。吡啶酮衍生化合物及其盐是细胞因子的产生或其传导的抑制剂，并且通过抑制p38otMAPK，它们可进4亍药物作用，比如镇痛作用、抗炎、抗关节磨损作用等。它们可用作镇痛剂，特别是抗RA剂，用于治疗疼痛和与炎症相关的其他病症的药物，用于克罗恩病的药物，用于炎性肠疾病的药物，用于牛皮癣的药物等。本发明的吡啶酮衍生化合物或其盐是下面的式(I)所示的化合物(下文也简单称作化合物(I)):其中W是低级烷基、环烷基或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；W是卣原子、低级烷基、囟(低级)烷基或低级烷氧基；和R3是(1)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R"是低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳香族杂环、非芳香族杂环或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；其中(2)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中RS是低级烷基、环烷基、芳烃环、芳香族杂环或非芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；(3)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W是低级烷基、环烷基、芳烃环或非芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；或(4)选自下组的基团卣原子、羧基、羟基和低级烷氧基，或它们的盐。实施本发明的最佳模式可以通过下述过程制备本发明的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>过程1或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>上述过程中化学式中的符号如上所定义。在过程1和2的上述方案中，"DMF"表示N,N-二曱基曱酰胺，"HATU，，表示N-[(二曱基氨基)(3H-[l，2，3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚曱基]-N-曱基曱烷六氟磷酸铵，"iPr2NEt"表示N-乙基-N-异丙基-2-丙胺，"WSC-HC1"表示N-[3-(二曱基氨基)丙基]-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐，"HOBt"表示l-羟基苯并三唑，"Et3N，，表示三乙胺，而"rt"表示室温。在本说明书中，过程1由实施例1示例说明，而过程2由实施例18、20和25示例说明。然而，本发明不受到这些实施例的限制。上述过程，可以例如根据本说明的实施例中所阐述的过程或其相似方式制备化合物(I)和其盐。备起始化合物。也可以根据WO2004/071440中公开的方式制备起始化合物(iv)。应注意的是，本发明的范畴中还包括化合物(I)的所有溶剂合物形式(例如，水合物、乙醇合物等)、化合物(I)的所有立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、消旋化合物等)和化合物(I)的晶体形式。、'、，、、曰，、、、一、、，，_、，_生物，其适于生物研究。目的化合物(I)的合适的盐是常规医药上可接受的盐，并且包括金属盐，比如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如4丐盐、镁盐等)，铵盐，有机碱盐(例如三曱胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、曱基吡咬盐、二环己胺盐、N,N，-二苯曱基乙二胺盐等)，有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、曱磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)，无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，与氨基酸的盐(例如精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸等)，等。所有起始材料和产物化合物都可以是盐。上述过程的化合物可以根据常规方法转化成盐。下文中详细解释式(I)中的定义。(一般定义)在本说明和权利要求中，除非特别说明，术语"低级"意欲表示1至6个碳原子。"鹵原子"的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。"低级烷基"的实例包括直链或支链(Q-6)烷基，比如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中优选(CM)烷基，比如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。"卣素(低级)烷基"的实例包括其中上述(d-6)烷基由一个或多个上述卣原子取代的基团，其中优选卣素(Q-4)烷基，比如氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、四氟丙基、氟丁基、二氟丁基、三氟丁基、四氟丁基、氯曱基、二氯曱基、三氯曱基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、四氯乙基、氯丙基、二氯丙基、三氯丙基、四氯丙基、氯丁基、二氯丁基、三氯丁基、四氯丁基、溴曱基、二溴曱基、三溴曱基、溴乙基、二溴乙基、三溴乙基、四溴乙基、溴丙基、二溴丙基、三溴丙基、四溴丙基、溴丁基、二溴丁基、三溴丁基、四溴丁基、氯氟曱基、溴氯乙基等。"低级烷氧基"的实例包括直链或支链(CL6)烷氧基，比如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中优选的是(CM)烷氧基，比如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。"环烷基"的实例包括(Cw)环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其中优选(C3.6)环烷基，比如环丙基、环丁基、环烷基、环己基等。"芳烃环"的实例包括(C^6)芳基，比如苯基、萘基、蒽基、芘基、戊烯基、茚基、菲基、奧基、庚烯基、辛烯基等，优选(C^4)芳基，比如苯基、萘基等。"芳香族杂环，，的实例包括具有5至14个环原子的芳香族杂环，其在环形排列中共享兀电子，并除了碳原子外还包含1至4个选自下组的杂原子氮原子、氧原子和硫原子。"芳香族杂环"的合适的实例包括5-至14-元杂环，比如p塞卩分基、苯并p塞吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、p比p各基、咪唑基、p比峻基、p比咬基、他。秦基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、哺唑基、噻唑基、异嚅唑基、1，2,4-喁二唑基、1,3,4-嚅二唑基、1,2，5-嗜二唑基等，其中优选5-或6-元杂环，比如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、嗜唑基、噻唑基、异p恶唑基、1,3,4-^二唑基等。"非芳香族杂环"的实例包括具有5至14个环原子的非芳香族杂环，并且除了碳原子还包含选自下组的1至3个杂原子氮原子、氧原子和硫原子。"非芳香族杂环"的合适的实例包括5-至14-元杂环，比如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异嚅唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基(例如，哌啶子基等)、哌嗪基、吗啉基(例如，吗啉代等)、硫代吗啉基(例如，硫代吗啉代等)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氩塞吩基、1,2,3,4-四氩喹啉基等，其中优选5-或6-元杂环，比如吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、异哺、唑烷基、异噻嚅唑烷基、哌啶基(例如，哌啶子基等)、哌嗪基、吗啉基(例如吗啉代等)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉代等)、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。(W的定义)在化合物(I)中，W是低级烷基、环烷基或芳烃环，其各自可选地由一个或多个合适的取代基取代。对于R1,"低级烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(Cw)烷基，其中优选(Cw)烷基，比如乙基、叔丁基等。对于R1，"环烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(Cw)环烷基，其中优选(C3—6)环烷基，比如环己基等。对于R1,"芳烃环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(C6-i6)芳基，其中优选(C^4)芳基，比如苯基等。对于R1,"低级烷基，，、"环烷基"和"芳烃环"各自可选地由一个或多个取代基取代。"取代基"的合适实例包括(i)卣原子[例如，氟原子、氯原子等];(ii)(d-6)烷基[例如，(d-4)烷基,比如曱基等];(iii)(Cw4)芳基[例如，(<:6-14)芳基，比如苯基等];(iv)(d—6)烷氧基[例如，(d-4)烷氧基，比如甲氧基等];(v)羟基；(vi)氰基；(vii)(d-6)烷基氨基[例如，(d-4)烷基氨基比如曱氨基等];(viii)(Cw)环烷基[例如，(C3.6)环烷基比如环丙基等]，等。取代基的数目通常为1至4,优选1至3。在一个优选的实施方案中，R1是(l)(Ci-6)烷基，可选地由一个(Cw6)芳基取代，(2)(C3.7)环烷基，或(3)(C^6)芳基，可选地由1至3个选自下组的取代基取代卣原子、(d.6)烷基和(C^6)芳基。(R2的定义)在化合物(I)中，RS是卣原子、低级烷基、卣素(低级)烷基或低级烷氧基。对于R2，"卣原子，，的合适实例包括如"一般定义"中示例的那些，其中优选氯原子、溴原子等。对于R2,"低级烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(C^6)烷基，其中优选(CM)烷基，比如甲基等。对于R2，"卤素(低级)烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的那些，其中优选氟曱基、二氟甲基、三氟曱基等。对于R2,"低级烷氧基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(d.6)烷氧基，其中优选(Cw)烷氧基，比如曱氧基、乙氧基、异丙氧基等。在优选的实施方案中，！^是卣原子或(CL6)烷基。(R3、R4、115和116的定义)在化合物(I)中，W是(1)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R"是低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳香族杂环、非芳香族杂环或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；(2)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中RS是低级烷基、环烷基、芳烃环、芳香族杂环或非芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；(3)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中W是低级烷基、环烷基、芳经环或非芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；或(4)选自下组的基团卣原子、羧基、羟基和低级烷氧基，(1)对于R4，"低级烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(d—6)烷基，其中优选(d-4)烷基，比如甲基、乙基、异丙基等。对于R4，"低级烷氧基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(Q—6)烷氧基，其中优选(d—4)烷氧基，比如曱氧基等。对于R4，"环烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(C3-7)环烷基，其中优选(C3-6)环烷基，比如环丙基等。对于R4，"芳香族杂环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的"5-至14-元芳香族杂环，，，其中优选5-或6-元芳香族杂环，比如异嘈、唑基、吡啶基、吡唑基、1,3,4-嗜二唑基等。对于R4,"非芳香族杂环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的"5-至14-元非芳香族杂环"，其中优选5-或6-元杂环，比如吡咯烷基、哌啶基、四氬吡喃基等。对于R4,"芳烃环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(C6-!6)芳基，其中优选(C^4)芳基，比如苯基等。对于R4，"低级烷基"、"低级烷氧基"、"环烷基"、"芳香族杂环"、"非芳香族杂环"和"芳烃环"可选地由一个或多个取代基取代。"取代基"的合适实例包括(1)(C!—6)烷基[例如,(C"4)烷基，比如甲基等];(ii)(C3-7)环烷基[例如，(C3-6)环烷基，比如环丙基等];(iii)(C6.i6)芳基[例如，(C^4)芳基，比如苯基等];(iv)(C!-6)烷基氨基[例如，(d-3)烷基氨基比如曱氨基等〗；(v)卣素(d.6)烷基[例如，卤素(Cw)烷基，比如三氟甲基等];(vi)卣原子[例如，氟原子等]等。(vii)非芳香族杂环[例如，吗啉代等];取代基的数目通常为1至4，优选1至3。(2)对于R5，"低级烷基，，的合适实例包括如"一般定义"中示例的(CL6)烷基，其中优选(CM)烷基，比如甲基、乙基等。对于R5，"环烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(Cw)环烷基，其中优选(C3-6)环烷基，比如环丙基、环戊基等。对于R5,"芳烃环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(Cw6)芳基，其中优选(C6-M)芳基，比如苯基、萘基等。对于R5，"芳香族杂环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的"5-至14-元芳香族杂环"，其中优选5-或6-元杂环，比如异嚅唑基、吡啶基、吡唑基、1，3，4-哺二唑基等。对于R5，"非芳香族杂环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的"5-至14-元非芳香族杂环"，其中优选5-或6-元杂环，比如吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基等。对于R5,"低级烷基"、"环烷基，，、"芳烃环"、"芳香族杂环"和"非芳香族杂环"各自可选地由一个或多个取代基取代。"取代基"的合适实例包括(i)(CM)烷基[例如，(Q-4)烷基，比如曱基、叔丁基等];(ii)(C3-7)环烷基[例如，(C3-6)环烷基，比如环丙基等];(iii)(C^6)芳基[例如，(。6-14)芳基，比如苯基等],其可选地由(Cw)烷基[例如，(d-6)烷基，比如甲基等]取代；(iv)(d-6)烷基氨基[例如，(C!-3)烷基氨基比如曱氨基等];(v)卤素(C^)烷基[例如，卤素(d—3)烷基，比如三氟曱基等];(vi)卣原子[例如，氟原子等]等。(vii)非芳香族杂环[例如，吗啉代等],等；取代基的数目通常为1至4，优选1至3。(3)对于R6，"低级烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(d.6)烷基，其中优选(d—4)烷基，比如曱基、乙基、异丙基、叔丁基等。对于R6，"环烷基"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(Cw)环烷基，其中优选(C3-6)环烷基，比如环丙基等。对于R6,"芳烃环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的(Cw6)芳基，其中优选(C6—M)芳基，比如苯基、萘基等。对于R6,"非芳香族杂环"的合适实例包括如"一般定义"中示例的"5-至14-元非芳香族杂环"，其中优选5-或6-元杂环，比如吡咯烷基、哌咬基、四氢吡喃基等。对于R6，"低级烷基"、"环烷基"、"芳烃环"和"非芳香族杂环"可选地由一个或多个取代基取代。"取代基"的合适实例包括(i)(C!-6)烷基[例如，(d-4)烷基，比如曱基等];(ii)(C3-7)环烷基[例如，(C^6)环烷基，比如环丙基等];(iii)(Cw6)芳基[例如，(C^4)芳基，比如苯基等(iv)(C"6)烷基氨基[例如，(d-3)烷基氨基比如曱氨基等];(V)卤素(C!-6)烷基[例如，卤素(d-3)烷基，比如三氟甲基等];(vi)卣原子[例如，氟原子等]等。(vii)非芳香族杂环[例如，吗啉代等],等；取代基的数目通常为1至4，优选1至3。(4)对于R3，"卣原子，，的合适实例包括如"一般定义"中示例的卤原子，其中优选氟原子、氯原子、溴原子等。对于R3，"低级烷氧基，，的合适实例包括如"一般定义"中示例的(C^)烷氧基，其中优选(Q—4)烷氧基，比如曱氧基、乙氧基等。在优选的实施方案中，R是(1)由下式代表的基团〇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R4是(Cw)烷氧基、(Cw)环烷基、5-至14-元芳香族杂环或(<:6-16)芳基，其各自可选地由选自下组的1至3个取代基取代(Cw)烷基、(Cw)环烷基和(C^6)芳基，(2)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中115是((:3.7)环烷基、(Cw6)芳基或5-至14-元芳香族杂环，其各自可选地由1至3个选自下组的取代基取代(d-6)烷基和(C^6)芳基，其可选地由(Q-6)芳基取代，或(3)由下式代表的基团R6是(C3.7)环烷基。化合物(I)的一种优选的实施方案是W是低级烷基、环烷基或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；W是卣原子或低级烷基；和R3是(1)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R"是低级烷基、环烷基、芳香族杂环或芳烂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；(2)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中W是环烷基、芳烃环或芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；或(3)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中W是环烷基，其可选地由一个或多个取代基取代，或它们的盐。化合物(I)的更优选的实施方案是(1)(C^6)烷基，可选地由一个((:6_16)芳基取代；(2)(C3.7)环烷基，或(3)((:6_16)芳基，可选地由1至3个选自下组的取代基取代卤原子、(C-6)烷基和(C^6)芳基；R"是卣原子或(CL6)烷基，和R3是(1)由下式代表的基团R4是(d-6)烷氧基、(Cw)环烷基、5-至14-元芳香族杂环或(Cw6)芳基，其可选地各自由1至3个选自下组的取代基取代(Cw)烷基、(Cw)环烷基和(C6—16)芳基，(2)由下式代表的基团其中RS是(Cw)环烷基、(C6—16)芳基或5-至14-元芳香族杂环，其各自可选地由选自下组的1至3个取代基取代(d-6)烷基和(Cw6)芳基，其可选地由(d-6)芳基取代，或(3)由下式代表的基团其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中116是((:3-7)环烷基，或它们的盐。本发明的优选化合物的具体实例可以由后述实施例例证。为了表明本发明的化合物(I)的效果，本发明的代表性化合物的药物测试结果如下所示。测试1:THP-1细胞中TNF-a产生的抑制测试方法THP-1纟田胞，人类单核细胞系，在补加青霉素(50U/mL)、链霉素(50(ig/mL)和1()0/。胎牛血清(MoregateBioTech)的RPMI1640(SigmaR8758)中，在37°C,5%C02,在加湿培养箱中保持。测试化合物的初始保存溶液在DMSO中制备。所有细胞、试剂和测试化合物稀释在培养基中。将THP陽1细胞(终浓度为^105个细胞/孔)和脂多糖(LPS;终浓度为10pg/mL;SigmaL-4005，来自大肠杆菌血清型0.55:B5)加入至包含测试化合物或0.1%DMSO载体的96孔聚丙烯培养板(Sumilon，MS-8196F5;无菌)中。将细胞混合物在加湿培养箱中，在37°C、5%C02培养20小时。收集培养物上清液，并计算在存在100nM测试化合物时LPS刺激细胞TNF-a的水平，与存在0.1%DMSO时刺激的对照细胞相比较。测试化合物^{2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氬-3-p比咬曱酰胺(实施例l)^{2-氯-5-[(甲氧基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氩-3-吡口定甲酰胺(实施例2)N-(2-氯-5-[(异喁唑-3-基氨基)羰基]苯基H-(2，6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-p比啶曱酰胺(实施例3)N-(2-氯-5-[(l-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)羰基]苯基)-l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酰胺(实施例5)N-(2-氯-5-[(l-曱基-lH-吡唑-5-基氨基)羰基]苯基)-l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酰胺(实施例6)N-(2-溴-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氬-3-p比咬甲酰胺(实施例15)N-(2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基》-l-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-他啶曱酰胺(实施例16)^{2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-p比啶曱酰胺(实施例17)N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基)-l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氬-3-p比啶曱酰胺(实施例18)N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基)-l-叔丁基-6-氧代-l,6-二氩-3-吡咬甲酰胺(实施例20)N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基》-l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氬-3-吡啶曱酰胺(实施例22)N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基)-l-(l-苯基乙基)-6-氧代-1,6-二氢-3-p比啶曱酰胺(实施例24)N-{5-[(环丙基羰基)氨基]-2-曱基苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氩-3-他啶曱酰胺(实施例25)N-(5-[(([3-叔丁基-l-(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-基]氨基》羰基)氨基]-2-曱基苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺(实施例26)[III]测试结果表1:100nM时对于THP-1细胞中TNF-a产生的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>测试2:在佐剂诱导的关节炎大鼠中对于后爪肺胀的抑制[I]测试方法通过向七周龄雌性Lewis大鼠的右后爪垫注入50|aL液体石蜡中的0.5mg结才亥分冲支才干菌(Afyco6a"en'wmfwZercw/o67、)(DifcoLaboratories,Detroit,Mich.)而诱导关节炎(第0天)。使用正常的未经处理大鼠为阴性对照。将动物随机分组(n^5),根据第15天时左后爪体积和体重的增加进行药物治疗。将测试化合物悬浮于载体(0.5%曱基纤维素)中，并从15至24天每天口服一次。在第25天，使用体积描记器(MK-550;MuromachiKikaiCo.,Ltd.,Tokyo,Japan),由水置换方法测定大鼠左后爪的体积。本发明的化合物(I)及其盐可用作细胞因子产生或其传导的抑制剂，并且通过抑制p38aMAPK,它们具有药物作用，比如镇痛剂作用、抗炎、抗关节磨损作用等，并且用于疼痛、类风湿性关节炎、与炎症有关的其他病症、克罗恩病、炎性肠疾病、牛皮癣等的预防和/或治疗。本发明的药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如，固体、半固体或液体形式，其包含化合物(I)或其医药上可接受的盐，作为活性组分与适于直肠、经肺(鼻或口腔吸入)、鼻、眼睛、外用(局部)、口服或非经肠(包括皮下、静脉内和肌肉内)给药或吹入的有机或无机载体或赋形剂混合。活性组分可以与例如常用的无毒、医药上可接受的载体结合形成片剂、丸剂、锭剂、胶嚢、栓剂、霜剂、软膏、气雾剂、用于吹入的粉末、溶液、乳液、悬浮液和适于使用的任何其他形式。此外，必要时可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。化合物(I)或其医药上可接受的盐以对疾病过程或病症足以产生期望的上述药物效果的量包括于药物组合物中。对于向哺乳动物(例如，人类、小鼠、大鼠、猪、狗、猫、马、牛等，特别是人类)应用组合物时，优选通过静脉内、肌肉内、经肺或口服用药，或吹入而应用组合物。尽管医疗有效量的化合物(I)的剂量根据待处理的每个个体患者的年龄和病症而不同，但是对于静脉内用药，化合物(I)的每日剂量为0.01-100mg每kg哺乳动物体重，对于肌肉内用药，化合物(I)的每日剂量为0.1-100mg每kg哺乳动物体重，并且对于口服，化合物(I)的每日剂量为0.5-100mg每kg哺乳动物体重，通常使用上述剂量预防和/或治疗上述疾病。在下文中，参照制备和实施例，更详细解释了制备本发明的化合物(I)的反应。然而，制备和实例仅为了阐述本发明的目的而给出，本发明不应该以任何方式受到制备和实施例的限制。制备和实施例中使用的缩略语、符号和术语具有下述含义。CH2C12:二氯曱烷EtOAc:乙酸乙酯MeOH:甲醇DMF:N,N-二曱基曱酰胺Et3N:三乙胺iPr2Net:N-乙基-N-异丙基-2-丙胺IPE:二异丙醚THF:四氢呋喃HOBt:1-羟基苯并三唑HATU:N-[(二甲基氨基)(3H-[l,2,3]三唑并[4,5-b]p比啶-3-基氧基)亚甲基]-N-曱基曱烷六氟磷酸铵Pd/C:碳载钯min:分钟hr:小时HC1:盐酸NaOH:氩氧化钠WSC-HC1:N-[3-(二曱基氨基)丙基]-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐MgS04:硫酸镁NaHC03:》友酸氩钠DMSO:二曱基亚砜制备1在氮气氛下在0°C向(2,6-二氯苯基)胺(12.8g)的THF(73mL)溶液中力卩入1,1,1,3,3,3-六曱基二硅烷基-2-氨基化锂(lithium1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan画2画ide)(79.8mL)的1MTHF溶液，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。立即向这个溶液中加入(2E，4Z)-4-(曱氧基亚甲基)-2-戊烯二酸二曱酯(14.52g)的THF(35mL)溶液，并在0。C将得到的混合物搅拌3小时。用EtOAc(150mL)稀释反应混合物并用1MHC1(200mL)和盐水(150mL)的混合物、饱和NaHC03水溶液(150mL)和盐水连续洗涤反应混合物，用MgS04干燥并过滤。在真空中将滤液蒸发，用EtOAc和己烷(l:2)的混合物研制残留物并通过过滤收集，得到(2￡，42)-4-{[(2，6-二氯苯基)氨基]亚曱基}-2-戊烯二酸二曱酯(9.28g)。在真空中蒸发滤液，并通过硅胶(200g)柱色谱(用EtOAc-己烷(l:2)洗脱)纯化残留物，然后用EtOAc-己烷(l:2)研制分离的材料，得到(2E,4Z)-4-([(2,6-二氯苯基)氨基]亚曱基}-2-戊烯二酸二甲酯(1.30g)。质量ESI(+)330(M+H)丄H-NMR(DMSO-d6)33.62(3H,s),3.80(3H，s),6.20(1H，d，J=15.7Hz),7.29-7.37(1H,m),7.60(2H,d,J=8.14Hz),8.00(1H,d,J=13.3Hz),10.27(1H,d,J=13.3Hz)制备2根据与制备1相似的方式获得(2E,4Z)-4-([(2，6-二曱基-4-氟苯基)氨基]亚曱基卜2-戊烯二酸二曱酯。质量ESI(+)330(M+Na)^-画R(CDC13)52.27(6H，s),3.73(3H,s)，3.86(3H，s),6.12(1H,d，J=15.72Hz),6.81(1H，d,J=8.84Hz),7.19(1H,d，J=13.23Hz)，7.39(1H,d,J=15.68Hz),10.08(1H,d，J=13.20Hz)制备3根据与制备1相似的方式获得(2E，4Z)-4-{[(2-二氯-6-氟苯基)氨基]亚曱基}-2-戊烯二酸二曱酯。质量ESI(+)336(M+Na)!H-NMR(CDC13)S3.76(3H，s),3.91(3H，s)，6.21(1H,d,J=15.88Hz),6.98-7.23(3H,m),7.44(1H,d，J=15,82Hz),7.97(1H，d,J=12.86Hz),10.96(m,d,J=12.78Hz)制备4根据与制备1相似的方式获得(26，42)-4-[(叔丁基氨基)亚曱基]-2-戊烯二酸二曱酯。质量ESI(+)264(M+Na)^-NMR(CDC13)51.36(9H,s)，3.73(3H,s),3.78(3H，s),6.02(1H,d，J=15.6Hz),7.35(1H，d，J=14.1Hz),7.40(1H，d,J=15.6Hz),9.23(1H，brd)制备5根据与制备1相似的方式获得(2E,4Z)-4-([(2，6-二曱基苯基)氨基]亚曱基卜2-戊烯二酸二曱酯。质量ESI(+)312(M+Na)iH-NMR(CDC13)32.23(6H,s),3.73(3H,s),3.86(3H,s)，6.12(1H,d，J=15.7Hz),7.02-7.16(3H,m),7.29(1H,d,J=13.9Hz),7.41(1H,d,J=15.7Hz)，10.24(1H，d，J=13.0Hz)制备6根据与制备i相似的方式获得(2E，4Z)-4-([(2,6-二氟苯基)氨基]亚曱基}-2-戊烯二酸二曱酯。质量ESI(+)320(M+Na)H-醒R(CDC13)S3.76(3H,s),3.94(3H，s)，6.20(1H,d,J=15.72Hz),6.76-7.04(3H,m)，7.44(1H,d,J=15.80Hz)，7.96(1H,d,J=12.86Hz),10.79(1H，d,J=11,68Hz)制备7向(2E,4Z)-4-([(2,6-二氯苯基)氨基]亚曱基〉-2-戊烯二酸二曱酉旨(7.3g)的MeOH(73mL)溶液中加入28%的曱醇钠的MeOH(4.3mL)溶液。在氮气氛下使混合物回流8小时。将反应混合物冷却至室温并在0。C倒入1MHC1(140mL)中。用EtOAc(70mLx2)提取得到的混合物。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水洗涤合并的提取物，在MgS04上干燥并过滤。在真空中将滤液蒸发，用EtOAc和己烷(l:3)的混合物研制残留物，得到l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡啶曱酸曱酯(4.3g)。质量ESI(+)300(M+H)力-NMR(CDC13)53.87(3H，s),6.68(1H，d,J=10.28Hz)，7.39(1H,dd,J=9.42和5.84Hz),7.49-7.53(2H，m)，7.94-8.01(2H,m)制备8根据与制备7相似的方式获得l-(2,6-二曱基-4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酸甲酯。质量ESI(+)298(M+Na)H-NMR(CDC13)52.08(6H，s),3.86(3H,s),6.68(1H,dd,J=8.32和2.44Hz),6.90(2H，d，J=8.80Hz),7.98(2H,dd，J=8.40和2.48Hz)制备9根据与制备7相似的方式获得1-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-p比。定曱酸甲酯。质量ESI(+)282(M+H)!H-画R(CDC13)53.87(3H,s),6.68(1H,d,J=9.38Hz),7.02-7.25(1H，m),7.40-7.46(2H,m)，7.93-8.04(2H,m)制备10根据与制备7相似的方式获得l-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡咬曱酸曱酯。质量ESI(+)288(M+Na)^-丽R(CDC13)53.87(3H,s),6.67(1H,d,J=9.84Hz),7.08-7.13(2H，m)，7.44-7.48(1H,m)，7.95(1H,dd,J=9.80和2.52Hz),8.09(1H,制备11向(2E，4Z)-4-[(叔丁基氨基)亚甲基]-2-戊烯二酸二曱酯(1.2g)的MeOH(lOmL)溶液中加入28%的曱醇钠的MeOH(1.9mL)溶液，并在氮气氛下将混合物加热至回流8小时。在真空中蒸发溶剂，并用EtOAc(20mL)稀释残留物。用1MHCl(20mL)、饱和NaHC03水溶液(20mL)和盐水连续洗涤得到的混合物，用MgS04干燥并在真空中蒸发，得到l-(叔丁基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶甲酸乙酯(657mg)。质量ESI(+)224(M+H)力陽NMR(CDC13)51.35(3H,t，J=7.15Hz)，1.70(9H,s),4,31(2H,q,J=7.14Hz)，6.44(1H,d,J=9.37Hz),7.77(1H,dd，J=9.45和2.44Hz),8.44(1H，d，J=2.38Hz)制备12根据与制备11相似的方式获得l-(2,6-二曱基苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-p比咬曱酸乙酯。质量ESI(+)294(M+Na)^-NMR(CDC13)S1.35(3H,t,J=7.24Hz),2.10(6H，s),4.32(2H,q,J=7.10Hz)，6.70(1H,d,J=10.04Hz),7.17-7.32(3H,m),7.95-8.02(2H，m)制备13在氮气氛下在0°C向(2，6-二氟苯基)胺(15.5g)的THF(140mL)溶液中滴加1,1,1，3，3,3-六甲基二硅烷基-2-氨基化锂的1MTHF溶液(120mL),并在相同的温度搅拌混合物30分钟。在0。C向溶液中加入(2E，4Z)-4-(甲氧基亚曱基)-2-戊烯二酸二曱基(20g)的THF(60mL)溶液，并在相同的温度将得到的混合物搅拌2小时。用EtOAc(200mL)和0.5MHC1(200mL)的混合物将反应淬灭。用EtOAc(200mL)揭:取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。用MeOH(100mL)稀释残留物，并向得到的溶液加入28%的曱醇钠的MeOH溶液(38.6mL)。在氮气氛下将得到的混合物加热至回流6小时。在减压下浓缩反应混合物，并将残留物在EtOAc(200mL)和1MHC1(300mL)之间分配。分离水层并用EtOAc(200mL)提取。合并有机层，用饱和NaHC03水溶液(300mL)和盐水连续洗涤，用MgS04干燥并在真空中蒸发。用IPE研制残留物，并通过过滤收集产生的沉淀，得到1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶曱酸曱酯(5.34g)。质量ESI(+)288(M+Na)H-画R(CDC13)S3.87(3H,s),6.67(1H,d,J=9.76Hz)，7.08-7.13(2H，m),7.42-7.50(1H,m),7.94(1H,dd,J=9.72和2.64Hz)，8.09(1H,t,J=1.4Hz)制备14根据与制备13相似的方式获得l-(4-氯-2,6-二曱基苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-败啶甲酸曱酯。质量ESI(+)314(M+Na)!H-画R(CDC13)52.07(6H,s),3.86(3H,s),6.69(1H,dd,J=8.74和1.58Hz),7.19(2H,s),7.95-8.01(2H，m)制备15根据与制备13相似的方式获得l-(2，3-二氟苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡(1定曱酸曱酯。质量ESI(+)288(M+Na)丄H画NMR(CDC13)53.85(3H,s),6.66(1H,dd,J=9.68和0.56Hz)，7.13-7.17(1H，m)，7.22-7.27(1H，m),7.28-7.36(1H,m),7.94(1H，d,J=9.80Hz),8.14(1H,d,J=1.92Hz)制备16根据与制备13相似的方式获得6-氧代-l-(l-苯基乙基)-l,6-二氢-3-吡咬曱酸曱酯。质量ESI(+)280(M+Na)^-画R(CDC13)51.76(3H，d,J=7.18Hz)，3.77(3H,s),6.40(1H,q,J=7.12Hz),6.56(1H,d，J=9.50Hz),7.28-7.43(5H,m),7.80(1H,dd:J=9.52和2.50Hz),8.04(1H,d,J=2.46Hz)制备17在0。C向(2E,4Z)-4-(曱氧基亚曱基)-2-戊烯二酸二曱酯(1.23g)的DMF溶液(30mL)中加入环己胺(670mg)，并在氮气氛下在相同的温度搅拌混合物30分钟。将反应混合物加热至回流5小时。用水水浴冷却混合物并倒入水(100mL)中。用EtOAc(100mLx2)提取得到的混合物，并合并有才几相，用盐水洗涤两次，以MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱(用EtOAc-己烷(l:2-l:l)洗脱)純化残留物，得到l-环己基-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酸曱酯(520mg)。质量ESI(+)258(M+Na)^-画R(CDC13)51.22-1.27(1H,m),1.48-1.53(4H,m),1.75-1.79(1H，m)，1.91-1.95(4H),m)，3.86(3H,s),4.84-4.86(1H,m),6.53(1H,d,J=9.36Hz),7.80(1H,dd,J=9.4和2.44Hz)，8.21(1H,d，J=2.44Hz)制备18根据与制备17相似的方式获得l-(2-曱基苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡。定曱酸曱酯。质量ESI(+)266(M+Na)丄H-画R(CDC13)S2.16(3H,s)，3.85(3H，s),6.65(1H，d,J=9.94Hz)，7.16-7.22(1H，m),7.29-7.40(3H,m)，7.95(1H,dd,J=9.62牙口2.54Hz),8.11(1H,d，J=2.60Hz)制备19在氮气氛下向3-氨基-4-氯苯曱酸(3.99g)的THF溶液(35mL)中滴加1,1,1,3，3，3-六曱基二硅烷基-2-氨基化锂(46.5mL)的1MTHF溶液，同时保持内部温度低于-5。C,并在约-10。C搅拌混合物15分钟。立即向混合物中加入l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-p比啶甲酸曱酯(3.46g)的粉末，并在氮气氛下在相同的温度将得到的混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水(700mL)和1MHCl(lOOmL)的混合物中，并用EtOAc(150mLx3)提取得到的混合物。在提取期间，产生不溶材料，通过过滤将其去除。用盐水洗涤合并的有机层，用MgS04干燥并过滤。在真空中蒸发滤液，并用MeOH研制残留物，并通过过滤收集产生的沉淀，得到4-氯-3-({[1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶基]羰基}氨基)苯曱酸(1.74g)。质量ESI(-)437(M-H)'H-NMR(DMSO-d6)56.72(1H，d，J=9.74Hz),7.57-7.89(6H,m),8.08-8.17(2H,m),8.48(1H,d,J=2.42Hz),10.04(1H，s),13.3(1H,brs)制备20根据与制备19相似的方式获得3-({[1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶基]羰基}氨基)-4-曱基苯曱酸。质量ESI(-)415(M-H)'H-NMR(CD3OD)52.33(3H,s),6.77(1H，d,J=9,56Hz),7.39(1H,d,J=8.02Hz),7.54-7.69(3H，m),7.85(1H，dd,J=7.96和1.44Hz)，7.95(1H,s),8.19-8.28(2H,m)制备21根据与制备19相似的方式获得4-氯-3-({[1-(4-氯-2，6-二曱基苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-处啶基]羰基}氨基)苯曱酸。质量ESI(-)429(M-H)iH画NMR(DMSO-d6)52.05(6H,s),6.67(1H,d,J=9.76Hz),7.40(2H,s),7.67(1H，d,J-8.40Hz),7.80(1H,dd,J=8.36和2.08Hz)，8.05-8,31(2H,m),8.32(1H，s),9.98(1H,s),13.55(1H,brs)制备22根据与制备19相似的方式获得4-氯-3-({[1-(2,6-二曱基-4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氲-3-吡啶基]羰基}氨基)苯曱酸。质量ESI(-)413(M-H)丽R(DMSO-d6)52.49(6H,s),6.67(1H,d,J=9.72Hz),7.17(2H,d,J=9.32Hz)，7.67(1H,d,J=8.32Hz),7.80(1H,dd，J=8.32和2.00Hz)，8.05-8.10(2H,m),8.32(1H,d,J=2.40Hz),9.99(1H,s)，13.23(1H，brs)制备23根据与制备19相似的方式获得4-氯-3-({[(l-环己基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶基]羰基}氨基)苯曱酸。质量ESI(-)373(M-H)i關MR(DMSO-d6)51.21-1.26(1H,m),1.39-1.45(2H,m),1.65-1.73(3H,m),1.74-1.88(4H，m)，4,66-4.73(1H，m)，6.49(1H,d，J=9.52Hz),7.69(1H,d,J=8.36Hz),7,82(1H,dd，J=8.36和2.00Hz),7.91(1H,dd，J=9.52和2.52Hz),8.07(1H,d,J=2.00Hz),8.46(1H,d,J=2.48Hz),10.04(1H，s)，13.28(1H，s,brs)制备24在0°C向1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶曱酸甲酯(5,41g)在EtOH(108mL)和THF(54mL)的混合物中的溶液中加入1MNaOH水溶液(82mL)，并在相同的温度搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物，并用1MHCl(160mL)处理残留物。通过过滤收集产生的沉淀，并在减压下在60°C干燥，得到1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡咬曱酸(4.73g)。质量ESI(-)250(M-H)!H-NMR(DMSO-d6)56.62(1H,d,J=9.64Hz)，7.30-7.39(2H,m),7.55-7.67(1H，m),7.92-7.95(1H，dd,J=9.64和2.56Hz)，13.12(1H，brs)制备25根据与制备24相似的方式获得l-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-l,6-二氩-3-吡咬甲酸。质量ESI(-)266(M-H)iH-NMR(DMSO-d6)56.62(1H,d，J=9.68Hz)，7.43-7,51(1H，m),7.56-7.64(2H，m),7.94(1H,dd,J=9.80和2.56Hz)，8.38(1H，d，J=2.44Hz),13.06(1H,s)制备26根据与制备24相似的方式获得1-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡咬甲酸。质量ESI(-)250(M-H)tH-NMR(DMSO-d6)56.58(1H,d,J=9.68Hz),7.27-7.47(2H,m),7.59-7.66(1H,m)，7.78-7.93(1H，m),8.34(1H,d，J=2.4Hz)，13.05(1H,brs)制备27根据与制备24相似的方式获得1-(2，6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡淀曱酸。质量ESI(-)282(M-H)丄H-丽R(CDCl3+CD3OD)56.70(1H,dd，J=8.80和1.4Hz)，7,35-7.56(3H,m)，8.02-8,07(2H,m)制备28根据与制备24相似的方式获得l-(2-曱基苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡咬曱酸。质量ESI(-)228(M-H)'H-NMR(CD3OD)52.12(3H,s),6.65(1H,d,J=9.64Hz),7.24-7.49(4H,m),8.09(1H，dd，J=9.52和2.50Hz),8.21(1H，d，J=2.36Hz)制备29根据与制备24相似的方式获得l-叔丁基-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酸。质量ESI(-)194(M-H)^-NMR(CDCl3-CD3OD)51.71(9H,s)，6.46(1H,d,J=9.32Hz),7.82(1H，dd,J=9.44和2.42Hz),8.48(1H,d,J=2.34Hz)制备30根据与制备24相似的方式获得1-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氬-3-吡啶曱酸。质量ESI(-)242(M画H)^-NMR(CD3OD)S2.06(6H，s),6.70(1H，d，J=10.20Hz),7.21-7.35(3H,m)，8.08-8.15(2H,m)制备31根据与制备24相似的方式获得l-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-l,6-二氬-3-吡啶曱酸。质量ESI(-)266(M-H)iH-NMR(DMSO-d6)56,62(1H，d,J=9.68Hz)，7.43-7.51(1H,m),7.56-7.64(2H，m),7.94(1H,dd，J=9.80和2.56Hz),8.38(1H,d,J=2.44Hz),13.06(1H,s)制备32根据与制备24相似的方式获得6-氧代-l-(l-苯基乙基)-l，6-二氢-3-吡。定曱酸。质量ESI(-)242(M-H)力-NMR(CD3OD)51.78(3H，d,J=7.14Hz),6,29(1H,q,J=7.10Hz),6.57(1H,d,J=9.46Hz),7.28-7.45(5H，m)，7.92(1H,dd,J=9.36和2.40Hz),8.19(1H,d，J=2.40Hz)制备33在氮气氛下在0°C向l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酸(795mg)的CH2C12(8mL)悬浮液中加入DMF(0.025mL)和乙二酰氯(ethanedioyldichloride)(8mL)，并在室温搅拌混合物2小时。通过在真空中蒸发而去除挥发性材料，得到1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氬-3-p比啶碳酰氯(810mg)。iH-NMR(CDC13)56.68-6.72(1H，m)，7.09-7.17(2H,m),7.44-7.55(1H,m),7.92-7.97(1H,m)，8.31(1H,dd，J=2.72和0.56Hz)制备34根据与制备33相似的方式获得l-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-p比啶碳酰氯。工H-NMR(CDC13)S6.71(1H,d,J=9.84Hz),7.23-7.27(1H，m),7,41-7.52(2H,m),7.95(1H，dd,J=9.88和2.72Hz)，8.12(1H，s)制备35在氮气氛下向3-氨基-4-氯苯曱酸(509mg)的THF(8mL)溶液中滴加1,1,1,3,3,3-六曱基二硅烷基-2-氨基化锂的1MTHF溶液(6mL)，同时保持内部温度低于-5。C,并在约-5。C搅拌混合物30分钟。向溶液中滴力口l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶碳酰氯(800mg)的THF(8mL)溶液，并在约-5。C搅拌得到的混合物1小时。将反应混合物在EtOAc(16mL)和1MHC1(16mL)之间分配。用EtOAc(8mL)提取水层。合并有机层，用盐水洗涤两次，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。用CH2Cl2研制残留物，并通过过滤收集产生的沉淀。用MeOH研制分离的产物，并通过过滤收集得到4-氯-3-({[1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶基]羰基)氨基)苯曱酸(288mg)。质量ESI(-)403(M-H)iH-NMR(DMSO-d6)56.70(1H,d,J=9.76Hz),7.34-7.44(2H，m)，7.64-7.71(2H,m),7.82(1H,dd,J=6.88和4.80Hz),8.08(1H,s),8.10(1H,dd,J=7.32和2,64Hz),10,04(1H,s)，13.27(1H，brs)制备36根据与制备35相似的方式获得4-溴-3-({[1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-p比啶基]羰基)氨基)苯曱酸。质量ESI(-)403(M-H)工H-丽R(DMSO-d6)56.70(1H,d，J=9.76Hz),7.34-7.44(2H,m),7.64-7.71(2H,m)，7.82(1H,dd，J=6.88和4.80Hz),8.08(1H，s)，8.10(1H,dd,J=7.32和2,64Hz)，10.04(1H，s),13.27(1H,brs)制备37根据与制备35相似的方式获得4-氯-3-({[1-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基]羰基}氨基)苯曱酸。质量ESI(-)419(M-H)iH陽NMR(DMSO-d6)56.71(1H，d，J=9.84Hz),7.53-7.69(4H,m),7.81(1H,dd，J=8.32禾口2.04Hz)，8.09-8.13(2H,m),8.53(1H,d,J=2.44Hz),10.04(1H,s)，13.25(1H,s)制备38在氮气氛下在0。C向l-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酸(1.24g)和DMF(0.124mL)的CH2C12(124mL)悬浮液中加入乙二酰氯(940mg)，并在环境温度搅拌混合物1小时。另外加入DMF(0.124mL)，并继续搅拌混合物30分钟。通过蒸发去除挥发性材料，并将残留物悬浮于THF(12.4mL)中并冷却至-78。C。在氮气氛下在0°C向3-氨基-4-氯苯甲酸(847mg)的THF(18mL)溶液中加入1，1，1,3，3,3-六曱基二硅烷基-2-氨基化锂(9.9mL),并在室温搅拌混合物30分钟。将溶液冷却至-78°C,并向溶液中加入如上所述制备的1-(2，3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3』比啶碳酰氯的THF(12.4mL)悬浮液。在氮气氛下在-78。C将得到的混合物搅拌2小时，然后倒入EtOAc(30mL)和1MHC1(20mL)的混合物中。用EtOAc(30mL)提取水层并合并有机层，用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。用MeOH研制残留物，并通过过滤收集产生的沉淀，得到4-氯-3-({[1-(2,3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶基]羰基)氨基)苯曱酸(780mg)。质量ESI(-)403(M-H))H-NMR(DMSO-d6)56.66(1H,d,J=9.64Hz),7.41-7.47(1H，m),7.50-7.54(1H,m),7.63-7.70(2H，m),7.81(1H，dd,J=8.36和2.04Hz),7.91(1H，d，J=2.56Hz)，7.93(1H，d,J=2.52Hz),8.53(1H,s),10.05(1H，s),13.27(1H,brs)制备39向(4-甲基-3-硝基苯基)胺(304mg)的DMF(3mL)溶液中连续加入环丙烷曱酸(258mg)、HATU(1.14g)和iPr2NEt(1.55g)，并在氮气氛下在室温搅拌混合物16小时。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，并用1MHC1(15mLx2)、饱和NaHC03水溶液(15mLx2)和盐水洗涤得到的混合物，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱(用EtOAc-己烷(l:2)洗脱)纯化残留物，得到N-(4-曱基-3-硝基苯基)环丙烷甲酰胺(413mg)。质量ESI(+)243(M+Na)'H-NMR(CD3OD)S0.82-0.88(2H，m),0.90-1.00(2H，m)，2.49(3H，s),7.34(1H,d,J=8.37Hz),7.66(1H,dd、J=8.38和2.29Hz),8.32(1H，d,J=2，18Hz)制备40在MeOH(20mL)中在氢气为大气压力下，用10%Pd/C(50%湿，80mg)使N-(4-曱基-3-硝基苯基)环丙甲酰胺(409mg)氢化5小时。通过由。61"6@垫过滤而去除催化剂，并在真空中蒸发滤液，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)环丙烷曱酰胺(335mg)。质量ESI(+)213(M+Na)]H-NMR(CD3OD)S0.75-0.84(2H,m),0.87-0.95(2H,m),1.65-1.78(1H，m),2.09(3H,s)，6.73(1H,dd,J=8.04和2.04Hz),6.89(1H，d,J=8.06Hz),7.00(1H，d,J=1,98Hz)制备41在氮气氛下在0°C向3-叔丁基-l-(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-胺盐酸盐(2.5g)的EtOAc(18mL)溶液中加入2.94MNaOH水溶液(8mL),并在相同的温度搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(2.79g)，并在室温将得到的混合物搅拌6小时。分离有机层并用盐水(10mLx2)连续洗涤，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。用IPE研制残留物，并通过过滤收集产生的沉淀，得到[3-叔丁基-1-(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-基]氨基曱酸2,2,2-三氯乙基酯(1.96g)。质量ESI(+)406(M+H)iNMR(CDC13)51.34(9H,s),2.40(3H,s),4.81(2H，s),6.41(1H，s),6.80(1H,brs)，7.31-7,37(4H,m)。制备42在氮气氛下向[3-叔丁基-l-(4-甲基苯基)-lH-吡唑-5-基]氨基甲酸2，2,2-三氯乙基酯(101mg)和(4-曱基-3-硝基苯基)胺(38mg)的DMSO(lmL)溶液中加入iPr2NEt(44jiL),并在60。C搅拌混合物4小时。用EtOAc(2mL)稀释反应混合物，并用1MHC1(2mLx2)、饱和NaHC03水溶液(2mL)和盐水(2mL)连续洗涤，用MgS04干燥并过滤。在真空中蒸发滤液，并通过硅胶柱色谱(用CH2C12中的2%MeOH洗脱)纯化残留物，得到l-[3-叔丁基-l-(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-基]-3-(4-曱基-3-硝基苯基)脲(96mg)。质量ESI(+)408(M+Na)H-NMR(CDC13)51.30(9H,s)，2.31(3H，s)，2.52(3H,s),6.40(1H,s),6.75(1H,s)，7.12-7.27(4H，m),7.52(1H,dd,J=8.32和2.26Hz),7.70(1H,s)，7.90(1H,d,J=2.20Hz).制备43在MeOH(2mL)中在氩气为大气压力下，用10%Pd/C(50%湿，10mg)使l-[3-叔丁基-l-(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-基]-3-(4-曱基-3-硝基苯基)脲(93mg)氢化4小时。通过由〔61^@垫过滤而去除催化剂，并在真空中蒸发滤液。用IPE研制残留物，并通过过滤收集产生的沉淀，得到l-(3-氨基-4-曱基苯基)-3-[3-叔丁基-l-(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-基]脲(74mg)。质量ESI(+)378(M+H)^-NMR(CDC13)31.37(9H,s)，2.32(3H,s),2.43(3H，s),7.11(1H，dd，J=8.34和2.18Hz),7.24-7.32(2H,m)，7.38(4H，s),7.81(1H,d,J=2.32Hz)制备44在氮气氛下在0°C向(4-曱基-3-硝基苯基)胺(152mg)的CH2C12(15mL)溶液中连续加入iPr2NEt(1,29g)和三氯乙酸酐(370mg),并在0。C搅拌混合物3小时。向溶液中加入苯胺(930mg),并在室温将得到的混合物搅拌16小时。在真空中蒸发挥发性材料。用EtOAc(lOmL)稀释残留物，并用1MHC1(5mLx2)、饱和NaHC03水溶液(5mLx2)和盐水连续洗涤得到的混合物，用MgS04千燥并过滤。在真空中蒸发滤液，并用IPE研制残留物。通过过滤收集产生的沉淀，得到1-(4-曱基-3-硝基苯基)-3-苯基脲(270mg)。质量ESI(+)294(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)52.45(3H，s),6.95-7.02(1H,m)，7.25-7.57(6H,m),8.29(1H,d,J=2.24Hz),8.81(1H，s),9.08(1H,s)制备45'根据与制备44相似的方式获得l-环丙基-3-(4-曱基-3-硝基苯基)脲。质量ESI(+)258(M+Na)iH-NMR(CDC13)50.46-0.54(2H,m)，0.70-0.79(2H,m)，2.47(3H,s),2.52-2.63(1H,m)，7.28(1H,d,J=8.40Hz),7.50(1H，dd,J=8.34和2.30Hz),8.16(1H,d,J2.32Hz)制备46根据与制备43相似的方式获得l-(3-氨基-4-曱基苯基)-3-苯基脲。质量ESI(+)264(M+Na)t關MR(DMSO-d6)51.97(3H，s),4.79(2H,s)，6.53(1H,d,J=7.85Hz),6.76-6.79(2H,m)，6.94(1H,d,J=7.33Hz),7,25(2H,t,J=7.74Hz),7,42(2H,d,J=7.75Hz),8.32(1H,s),8.55(1H，s)制备47根据与制备43相似的方式获得l-(3-氨基-4-曱基苯基)-3-环丙基脲。质量ESI(+)228(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)50.31-0.39(2H,m),1.95(3H,s),4.69(2H，s),6.21(1H,d,J=2.54Hz),6.49(1H,dd，J=7.96和2.10Hz),6.67-6.74(2H,m),7.87(1H,s)实施例1在0°C向4-氯-3-({[1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基]羰基}氨基)苯曱酸(1,74g)的DMF(17mL)溶液中连续加入HATU(3.03g)、环丙胺(680mg)和iPr2NEt(3.08g)，并在氮气氛下在室温搅拌混合物16小时。使混合物在EtOAc(50mL)和1MHC1(50mL)之间分配，并通过过滤除去产生的沉淀。分离滤液的有机层，并用1MHC1(50mL)、饱和NaHC03水溶液(50mLx2)和盐水连续洗涤得到的混合物，用MgS04干燥并过滤。在真空中蒸发滤液，并用IPE和MeOH的混合物研制残留物。通过过滤收集沉淀，用EtOH研制并通过过滤收集，得到N-(2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基)-l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3^比啶曱酰胺(89011^)。质量ESI(+)498(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)50.52-0.59(2H,m),0.61-0.74(2H，m),2.78-2.91(1H，m)，6.72(1H,d,J=9.74Hz),7.58-7.79(4H,m),7.97(1H,d，J=1.96Hz),8.14(1H，dd，J=9.66和2.56Hz),8.47(1H,d，J=2.46Hz),8.52(m，d,J=4.14Hz),10.03(1H,s)实施例2根据与实施例1相似的方式获得N-(2-氯-5-[(曱氧基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶甲酰胺。质量ESI(+)490(M+Na)丄H-NMR(DMSO-d6)53.70(3H，s)，6.71(1H,d，J=9.80Hz)，7.60-7.68(3H,m)，7.76-7.78(2H,m)，7.92(1H,d，J=1.52Hz)，8.13(1H,dd,J=9.72,口2.64Hz),8.48(1H,d，J=2.40Hz)，10.04(1H,s)，11.86(1H,s)实施例3根据与实施例1相似的方式获得N-(2-氯-5-[(异嗜唑-3-基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶甲酰胺。质量ESI(+)526(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)56.72(1H，d,J=9.80Hz),7.04(1H，d，J=1.64Hz),7,60-7.64(2H,m),7.71-7.78(3H,m),7.94(IH，dd,J=8.44和2.16Hz)，8.15(1H，dd，J=9.68和2.56Hz)，8.23(1H,d,J=2.20Hz),8.50(IH,d,J=2.40Hz),8.86(1H，d,J=1.68Hz),10.07(IH，s)实施例4根据与实施例l相似的方式获得N"2-氯-5-[(吡啶-3-基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶甲酰胺。质量ESI(+)537(M+Na)i詞MR(DMSO-d6)56,72(1H,d，J=9.72Hz)，7.41(1H,dd，J=8.32和4.88Hz)，7.62(IH,dd,J=8.68和7.44Hz),7.73-7.78(3H,m),7.93(IH,dd,J=8.44和2.08Hz),8.16-8.20(3H,m),8.33(IH,dd,J=4,76和1.48Hz),8.53(IH,d,J=2.44Hz)，8.93(IH,d,J=2.56Hz),10.18(1H，s),10.58(1H，s)实施例5根据与实施例1相似的方式获得N-{2-氯-5-[(l-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)540(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)53.78(3H,s),6.58(1H,d，J=2.0Hz),6.72(1H,d,J=9.6Hz)，7.60-7.67(3H,m),7.77(2H,d,J=8,0Hz),7.91(1H,dd,J=8.0禾口1.6Hz)，8.17(1H,dd,J=10.0禾口2.8Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz),8.49(IH,d,J=2.8Hz)，10.04(1H,s)，10.93(1H，s)实施例6根据与实施例i相似的方式获得N-(2-氯-5-[(l-甲基-lH-吡唑-5-基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-处啶曱酰胺。质量ESI(+)538(M+Na)ifi-NMR(DMSO-d6)53.68(3H,s)，6.23(1H,d，J=2,0Hz)，6.72(1H,d,J=9.6Hz)，7.39(1H,d,J=2.0Hz),7.62(1H,dd,J=8.8和7.6Hz)，7.73-7.78(3H，m),7.88(1H，d,J=2.0Hz)，8.13-8.16(2H,m),8.50(1H,d,J=2.4Hz),10.09(1H,s),10.40(1H,s)实施例7根据与实施例i相似的方式获得N-口-氯-5-[(l-苯基-lH-吡唑-5-基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶甲酰胺。质量ESI(+)602(M+Na)H陽丽R(DMSO-d6)56.48(1H，s)，6.71(1H，d,J=9.64Hz)，7.32-7.79(IIH，m),8.04(1H,s)，8,13(1H,dd，J=9.76牙口2.64Hz)，8.48(1H,d,J=2.36Hz),10.06(1H,s),10.49(1H，s)实施例8根据与实施例1相似的方式获得N-口-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯-4-曱基苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)492(M+Na)1H-NMR(DMSO-d6)S0.54-0.58(2H，m)，0,66-0.71(2H,m),2.04(6H,s)，2.82-2.86(1H,m),6.67(1H,d,J=9.64Hz),7.41(2H，s),7.62(1H，d,J=8,39Hz),7.72(1H,dd,J=8.39和2.08Hz)，7.97(1H，d,J=2.10Hz)，8.08(1H，dd,J=9.63和2.65Hz),8.32(1H，d，J=2.60Hz),8.53(1H,s),9.99(1H，s)实施例9根据与实施例1相似的方式获得N-口-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-环己基-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)436(M+Na)iNMR(DMSO-d6)50.56-0.59(2H,m)，0.67-0.70(2H，m)，1.20-1.28(1H,m),1.36-1.47(2H,m),1.63-1.74(3H,m),1.73-1.88(4H,m)，2.83-2.89(1H,m),4.67-4.74(1H，m)，6.50(1H，d,J=9.52Hz)，7.63(1H,d，J=8.40Hz)，7.75(1H,dd,J=8.40和2.20Hz),7.91(1H,dd,J=9.40和2.48Hz),7.96(1H,d,J=1.88Hz),8.46(1H，d,J=2.48Hz),8.54(1H,d,J=4.16Hz),10.04(1H,s)实施例10根据与实施例l相似的方式获得N-(2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二曱基-4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)476(M+Na)iNMR(DMSO-d6)50.54-0.58(2H，m),0.66-0.71(2H,m),2.05(6H，s),2.83-2.85(1H，m),6.67(1H，d,J=9.60Hz),7,17(2H，d,J=9.31Hz),7.62(1H，d,J=8.36Hz)，7.72(1H,dd,J=8.35和2.01Hz)，7.97(1H,d，J=2.08Hz)，8.08(1H,dd，J=9.57和2，54Hz)，8.32(1H,d，J=2.56Hz)，4.14Hz),9.99(1H，s)实施例11根据与实施例1相似的方式获得N-(2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基〗苯基}-1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)466(M+Na)H画NMR(DMSO-d6)S0.54-0.58(2H,m)，0.67-0.71(2H，m)，2.81-3,31(1H，m),6.70(1H,d，J=9.76Hz)，7.42(2H，t，J=8.28Hz)，7.62-7.74(3H,m),7.97(1H,d，J=2.12Hz)，8.10(1H,dd,J=9.72和2.76Hz)，8.53(1H,d，J=4.16Hz)，8.58(1H，d,J=2.48Hz),10.03(1H，s)实施例12根据与实施例i相似的方式获得N-(2-氯-5-[(l-曱基-lH-吡唑-5-基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)506(M+Na)力匿醒R(DMSO-d6)3.69(3H，s)，6.23(1H,d,J=1.92Hz),6.71(1H,d,J=9.64Hz),7.39-7.44(3H,m),7.66-7.70(2H,m),7.74(1H,d，J=8.40Hz),7.90(1H,dd,J=8.40和2.04Hz),8.10-8.14(2H，m),8.60(1H,d,J=2.52Hz),10.1(1H,brs),10.42(1H,brs)实施例13根据与实施例i相似的方式获得N-口-氯-5-[(环丙基曱氧基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-他啶甲酰胺。质量ESI(+)496(M+Na)JH画NMR(DMSO-d6)0.24-0.27(2H,m),0.51-0.55(2H,m)，1.08-1.12(1H,m),3.65-3.71(2H,m),6.71(1H,d,J=9.84Hz),7.42(2H,t，J=8.20Hz),7.64-7.71(3H，m)，7.92(1H,d，J=1.60Hz),8.10(1H，dd,J=9.72和1.60Hz),8.58(1H,d,J=2.52Hz)，10.04(1H,s),11.75(1H,s,J=11.76Hz)实施例14根据与实施例i相似的方式获得N-口-氯-5-[(l-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶甲酰胺。质量ESI(+)506(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)53.78(3H,s),6.58(1H,d,J=2.20Hz)，6.71(1H,d,J=9.72Hz),7.40-7.45(2H,m),7.61-7.70(3H,m)，7.91(1H,dd,j=S.44和2.16Hz),8.12(1H，dd,J=9.72和2.60Hz)，8.19(1H,d,J=2.16Hz),8.60(1H,d,J=2.52Hz)，10.05(1H,s)，10.94(1H，s)实施例15根据与实施例1相似的方式获得N-口-溴-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-p比啶甲酰胺。质量ESI(+)512(M+Na)1H-NMR(DMSO-d6)50.55-0.58(2H,m),0.67-0.70(2H,m),2.83-2.86(1H,m),6.71(1H,d,J=9.76Hz)，7.40-7.44(2H，m),7.64-7,68(2H，m)，7.79(1H,d,J=8.40Hz),7.92(1H,d,J=2.08Hz),8.11(1H,dd,J=9.72和2.60Hz),8.54(1H,d,J=4.20Hz)，8.57(1H,d,J=2.92Hz),10.02(1H,s)实施例16根据与实施例1相似的方式获得N-(2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶甲酰胺。质量ESI(+)482(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)50.54-0.58(2H,m),0.67-0.71(2H,m),2.82-2.87(1H,m)，6.71(1H,d,J=9.76Hz),7.53-7.58(1H,m)，7.62-7.67(3H,m)，7.73(IH，dd,J=8.40和2.04Hz),7.97(1H,d,J=2.04Hz),8.12(1H,dd,J=9.72和2.60Hz),8.52(2H,d，J=2.76Hz),10.02(1H,s)实施例17根据与实施例l相似的方式获得N-(2-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2，3-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)466(M+Na)iH-NMR(DMSO-d6)50.54-0.58(2H,m),0.67-0.71(2H,m),2.82-2.87(1H,m),6.66(1H,d,J=9,52Hz)，7.43-7.47(2H,m)，7.50-7.74(3H,m),7.96(1H,d，J=2.08Hz),8.08(1H,dd,J=9.68和2.60Hz),8.52(1H,s),8.54(1H,d，J=5.20Hz),10.03(1H,s)实施例18向l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡啶曱酸(56mg)的DMF(0.76mL)溶液中加入3-氨基-N-环丙基-4-曱基苯曱酰胺(45mg)、WSC-HC1(57mg)、HOBt(35mg)和Et3N(27mg),并在氮气氛下在室温搅拌混合物16小时。用EtOAc(2mL)稀释反应混合物，用水(4mLx2)和盐水连续洗涤，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型薄层色谱(用CH2C12中的10%MeOH洗脱)纯化残留物，得到N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基H-(2，6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-他啶曱酰胺(60mg)。质量ESI(+)480(M+Na)1H-NMR(CDC13)50.54-0.62(2H,m),0.76-0.86(2H，m)，2.29(3H,s)，2.77-2.84(1H,m),6.61(1H，s)，6.70(1H,d,J=10.24Hz),7.18(1H，d,J=7.96Hz)，7.34-7.52(4H,m),7.68(1H,s),8.00-8.06(2H,m),8.41(1H，s)实施例19根据与实施例18相似的方式获得N"5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基}-l-(2-曱基苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-p比啶曱酰胺。工H-NMR(CDC13)50.53-0.61(2H，m),0.76-0.88(2H，m)，2.17(3H,s)，2.35(3H,s)，2.76-2.84(1H,m)，6.49(1H，s)，6.69(1H,d,J=9.56),7.18-7.46(6H,m),7.74(1H,s),7.97(1H,dd,J=9.76和2.72Hz),8.18(1H,d，J=2.44Hz),8.25(1H,s)实施例20向1-叔丁基-6-氧代-1，6-二氬-3-吡啶曱酸(30mg)的DMF(0.6mL)溶液中加入3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯曱酰胺(44mg)、HATU(88mg)和iPr2NEt(89mg),并在氮气氛下在室温搅拌混合物3小时。用EtOAc(3mL)稀释反应混合物，用1MHC1(3mLx2)、水(3mL)、饱和NaHC03水溶液(3mL)和盐水连续洗涤得到的混合物，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型薄层色谱(用CH2Cl2中的10%MeOH洗脱)纯化残留物，得到N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基卜l-叔丁基-6-氧代-l，6-二氢-3-p比啶曱酰胺(27mg)。质量ESI(+)390(M+Na)iH匿NMR(CD3OD)S0.58-0.66(2H，m),0.75-0.85(2H,m),1.74(9Hs)，2.79-2.87(1H,m),4.60(2H，s)，6.51(1H，d,J=9.34Hz),7.37(1H,d,J=7.98Hz),7.63(1H，dd,J=7.94和1.86Hz)，7.74(1H，d，J=1.72Hz),7.98(1H，dd,J=9.42和2.48Hz)，8.55(1H,d，J=2.42Hz)实施例21根据与实施例20相似的方式获得N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基}-1-(2，6-二曱基苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)438(M+Na)iH-NMR(CD3OD)S0.57-0.64(2H,m),0.74-0.84(2H，m),2.11(6H,s),2,77-2.85(1H，m)，6.78(1H,d，J=10.44Hz),7,23-7.37(4H,m),7.62(1H，dd，J=7.96和1.88Hz),7.73(1H，d,J=1.84Hz)，8.19-8.25(2H,m)实施例22根据与实施例20相似的方式获得N-《5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基}-1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)446(M+Na)力-NMR(CD3OD)50.57-0.67(2H，m),0.70-0.84(2H，m)，2.77-2.88(1H,m),6.75(1H，d,J=9.72Hz),7.22-7.37(3H，m)，7.55-7.70(2H,m),7.74(1H,d，J=1.60Hz),8.18(1H,dd,J=9.72和2.56Hz),8.39(1H,d,J=2.22Hz)实施例23根据与实施例20相似的方式获得N-(5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-1-(2-氯-6-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)462(M+Na)'H-NMR(CD3OD)50.57-0.65(2H,m)，0.70-0.84(2H,m)，2.77-2.98(1H,m),6.75(1H，d,J=9.62Hz),7.34-7.43(2H,m),7.54-7.65(3H,m),7.74(1H,d,J=1.74Hz)，8.20(1H,dd,J=9.64和2.58Hz)，8.33(lH,d,J=2.46Hz)实施例24根据与实施例20相似的方式获得N-《5-[(环丙基氨基)羰基]-2-曱基苯基}-1-(1-苯基乙基)-6-氧代-l,6-二氬-3-吡啶甲酰胺。质量ESI(+)438(M+Na)1H-NMR(CD3OD)S0.56-0.66(2H,m)，0.69-0.83(2H，m),1.82(3H,d，J=7.16Hz),2.25(3H,s)，2.76-2.87(1H，m),6.33(1H,q，J=7.11Hz)，6.64(1H，d，=9.50Hz),7.32-7.39(5H,m)，7.62(1H，dd,J=8.02和1.40Hz),7.68(1H,s)，8.03(1H,dd，J=9.47和2.43Hz)，8.27(1H，d,J=2.35Hz)实施例25向l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶曱酸(30mg)的DMF(0.6mL)溶液中连续加入1\[-(3-氨基-4-曱基苯基)环丙烷曱酰胺(30mg)、HATU(60mg)和iPr2NEt(62mg),并在氮气氛下在室温搅拌混合物16小时。用EtOAc(3mL)稀释反应混合物，并用1MHC1(3mLx2)、饱和NaHC03水溶液(3mLx2)和盐水连续洗涤得到的混合物，用MgS04干燥并在真空中蒸发。用CH2Cl2中的10。/。MeOH研制残留物，并通过过滤收集产生的沉淀，得到^{5-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲基苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3』比啶甲酰胺(25mg)。质量ESI(+)478(M+Na)!H-NMR(DMSO-d6)50.76(4H,d，J=6.08Hz),1,70-1.80(1H,m)，2,13(3H，s),6.68(1H,d,J=9.70Hz),7.15(1H,d,J=8.34Hz),7.33(1H,dd,J=8.20和2.02Hz)，7.57-7.65(2H，m)，7.74(1H,s)，7.78(1H,d,J=1.48Hz),8.13(1H,dd，J=9.66和2.54Hz),8.40(1H，d,J=2.42Hz)，9.69(1H，s),10.16(1H，s)实施例26在氮气氛下向1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-处啶甲酸(35mg)和l-(3-氨基-4-曱基苯基)-3-[3-叔丁基-l-(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-基]脲(70mg)的DMF(lmL)溶液中连续加入HATU(71mg)和iPr2NEt(96mg)，并在室温搅拌混合物16小时。用EtOAc(5mL)稀释反应混合物，并用1MHC1(5mLx2)、饱和NaHC03水溶液(5mLx2)和盐水连续洗涤得到的混合物，用MgS04干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱(用CH2Cl2中的5。/。MeOH洗脱)纯化残留物。用CH2C12研制分离的材料，并通过过滤收集产生的沉淀，得到N-(5-[(([3-叔丁基_1_(4-曱基苯基)-lH-吡唑-5-基]氨基}羰基)氨基]-2-曱基苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-p比啶曱酰胺(34mg)。质量ESI(+)665(M+Na)!關MR(DMSO-d6)31,26(9H,s),2,12(3H,s),2.36(3H,s),6.34(1H，s)，6.69(1H,d，J=9.72Hz),7.06-7.15(2H，m),7.32(2H,d，J=8.52Hz)，7.39(2H,d，J=8.62Hz)，7.53(1H，d,J=1.52Hz),7,61(1H,dd,J=9,16和6.90Hz),7.74(1H，s),7,78(1H,d,J=1.56Hz),8.13(IH，dd,J=9.68和2.60Hz)，8.31(1H,brs),8.40(1H,d，J=2.34Hz)，9.00(1H,brs),9.65(1H,s)实施例27根据与实施例26相似的方式获得N-《5-[(苯胺基羰基)氨基]-2-甲基苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)531(M+Na)]H-NMR(DMSO-d6)52.13(3H,s)，6.70(1H，d,J=9.64Hz),6.95(1H,t，J=7,40Hz)，7.15-7.30(4H，m),7.41-7.65(4H，m),7.74-7.78(2H，d，J=7.54Hz),8,14(IH，dd,J=9.94和2.44Hz),8.41(1H,d，J=2.10Hz),8.63(2H，d,J=4.32Hz),9.70(1H,s)实施例28根据与实施例26相似的方式获得N-(5-([(环丙基氨基)羰基]氨基}-2-甲基苯基)-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶曱酰胺。质量ESI(+)493(M+Na)JH-NMR(DMSO-d6)50.34-0.42(2H，m),0.57-0.66(2H,m),2.10(3H,s)，6.34(1H，d，J=2.32Hz),6.68(1H，d,J=9.70Hz),7.00-7.17(2H,m)，7.43(1H,d，J=1.72Hz)，7.61(1H,dd,J=9.14和6.94Hz),7.74(1H,s),7.78(1H,d,J=1.48Hz)，8.13(1H,dd,J=9.72和2.54Hz)，8.24(1H,s)，8.39(1H，d,J=2.32Hz),9.65(1H，s)可以用与制备、实施例和对于本领域技术人员显而易见的方法或其修正方法相似的方式获得下述化合物。实施例291^-(2-溴-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶曱酰胺实施例30N-(2-溴-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基)-l-(2-氯-6-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺实施例31N-(2-溴-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基^l-(2,6-二曱基苯基)-6-氧代-1，6-二氩-3-吡啶曱酰胺实施例32^(2-溴-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氬-3-p比。定曱酰胺实施例33,(2-溴-5-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二曱基-4-氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-p比啶曱酰胺实施例34N-[5-(苯胺基羰基)-2-溴苯基]-l-(2，6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡。定甲酰胺实施例35N-[5-(苯胺基羰基)-2-溴苯基]-l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡啶曱酰胺实施例36N-[5-(苯胺基羰基)-2-溴苯基]-l-(2,6-二曱基苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡咬曱酰胺实施例37N-[5-(苯胺基羰基)-2-氯苯基]-l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡吱甲酰胺实施例38N-[5-(苯胺基羰基)-2-氯苯基]-l-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-。比。定曱酰胺实施例39N-[5-(苯胺基羰基)-2-氯苯基]-l-(2,6-二曱基苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡咬曱酰胺实施例40N-[5-(苯胺基羰基)-2-曱基苯基]-l-(2，6-二曱基苯基)-6-氧代-l,6-二氫-3-吡淀曱酰胺实施例411{2-溴-5-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-(2，6-二氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-p比咬曱酰胺实施例42>1-{2-溴-5-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氩-3-卩比。定甲酰胺实施例43N-(2-溴-5-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3-他啶甲酰胺实施例44N-(2-氯-5-[(环丙基羰基)氨基]苯基卜l-(2,6-二氯苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-。比啶曱酰胺实施例45N-(2-氯-5-[(环丙基羰基)氨基]苯基)-l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氲-3-吡啶甲酰胺实施例46N-(2-氯-5-[(环丙基羰基)氨基]苯基)-l-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢-3』比啶曱酰胺实施例47N-(2-溴-5-[(lH-吡唑-3-基氨基)羰基]苯基)-l-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-吡啶甲酰胺实施例48N-{2-溴-5-[(l-曱基-lH-吡唑-5-基氨基)羰基]苯基pi-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-口比啶曱酰胺实施例49N-(2-溴-5-[(l-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)羰基]苯基)-l-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-l，6-二氢-3-吡啶曱酰胺实施例50N-(2-溴-5-[(5-曱基-l,3,4-嗜、二唑-2-基氨基)羰基]苯基)-l-(2,6-二氟苯基)—6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺实施例51^{2-溴-5-[(曱氧基氨基)羰基]苯基}-1-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氬-3-他咬曱酰胺实施例52N-"-溴-5-[(异嚅唑-3-基氨基)羰基]苯基}-1-(2，6-二氟苯基)-6-氧代-1，6-二氬-3』比啶曱酰胺实施例53N-(2-溴-5-[(吡啶-3-基氨基)羰基]苯基)-l-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氩-3-吡啶曱酰胺实施例541-(2，6-二氟苯基)-^(2-曱基-5-[(111-吡唑-3-基氨基)羰基]苯基}-6-氧代-l,6-二氩-3-p比啶曱酰胺实施例55l-(2,6-二氟苯基)-N-(2-曱基-5-[(l-甲基-lH-吡唑-5-基氨基)羰基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶甲酰胺实施例56l-(2,6-二氟苯基)-N-(2-曱基-5-[(1-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)羰基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺实施例57l-(2,6-二氟苯基)-N-(2-曱基-5-[(5-甲基-l,3,4-P恶二唑-2-基氨基)羰基]苯基}-6-氧代-1,6-二氢-3-吡啶曱酰胺实施例58l-(2,6-二氟苯基)-N-(5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-曱基苯基)-6-氧代-1,6-二氩-3-吡啶曱酰胺实施例591-(2，6-二氟苯基)-仏(5-[(异^唑-3-基氨基)羰基]-2-曱基苯基}-6-氧代-l,6-二氢-3-p比啶甲酰胺实施例60l-(2，6-二氟苯基)-N-(2-曱基-5-[(吡啶-3-基氨基)羰基]苯基)-6-氧代-l,6-二氢-3-p比啶曱酰胺本发明的化合物列于下表中。No.:实施例编号<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>权利要求1.由式(I)代表的化合物其中R1是低级烷基、环烷基或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；R2是卤原子、低级烷基、卤(低级)烷基或低级烷氧基；和R3是(1)由下式代表的基团其中R4是低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳香族杂环、非芳香族杂环或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；(2)由下式代表的基团其中R5是低级烷基、环烷基、芳烃环、芳香族杂环或非芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；(3)由下式代表的基团其中R6是低级烷基、环烷基、芳烃环或非芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；或(4)选自下组的基团卤原子、羧基、羟基和低级烷氧基，或它们的盐。2.权利要求1的化合物，其中W是低级烷基、环烷基或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；W是卣原子或低级烷基；和R3是(1)由下式代表的基团其中R"是低级烷氧基、环烷基、芳香族杂环或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代，(2)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中RS是环烷基、芳烃环或芳香族杂环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；或(3)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>W是环烷基，其可选地由一个或多个取代基取代，或它们的盐。3.权利要求2的化合物，其中W是(1)可选地由一个(C6-!6)芳基取代的(C!")烷基，(2)(C3—7)环烷基，或(3)(Cw6)芳基，其可选地由1至3个选自下组的取代基取代卤原子、(CL6)烷基和(C^6)芳基;!^是卣原子或(Q-6)烷基，和R3是(1)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R"是(d-6)烷氧基、(C3—7)环烷基、5-14元芳香族杂环或(CV16)芳基，其各自可选地由选自下组的1至3个取代基取代(C!-6)烷基、(C3-7)环烷基和(C6—16)芳基，(2)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W是(Cw)环烷基、(C^6)芳基或5-至14-元芳香族杂环，其各自可选地由选自下组的1至3个取代基取代(d-6)烷基和(C^6)芳基，其可选地由(d.6)烷基取代，或(3)由下式代表的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R6是(C3—7)环烷基，或它们的盐。4.药物组合物，其包含与医药上可接受的载体混合的权利要求1的化合物或其医药上可接受的盐。5.权利要求4的药物组合物，其用于预防或治疗选自下组的疾病疼痛、风湿性关节炎，与炎症有关的其他病症、克罗恩病，炎性肠疾病和牛皮癣。6.用于预防或治疗选自下组的疾病的方法疼痛、风湿性关节炎，与炎症有关的其他病症、克罗恩病，炎性肠疾病和牛皮癣，所述方法包括对有需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其医药上可接受的盐。7.权利要求1的化合物或其医药上可接受的盐用于产生药物组合物的用途，所述组合物用于预防或治疗选自下组的疾病疼痛、风湿性关节炎，与炎症有关的其他病症、克罗恩病，炎性肠疾病和牛皮裤。全文摘要由式(I)代表的化合物其中R¹是低级烷基、环烷基或芳烃环，其各自可选地由一个或多个取代基取代；R²是氢原子、卤原子、低级烷基、卤(低级)烷基或低级烷氧基；和R³是(1)由下式代表的基团其中R⁴是低级烷基等；(2)由下式代表的基团其中R⁵是低级烷基等；(3)由下式代表的基团其中R⁶是低级烷基等；或(4)选自下组的基团卤原子、羧基、羟基和低级烷氧基，或它们的盐。文档编号A61P29/00GK101675034SQ20088001462公开日2010年3月17日申请日期2008年5月2日优先权日2007年5月3日发明者山崎齐,笠原千义申请人:安斯泰来制药有限公司;湧永制药株式会社