专利名称：用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗各种炎性病症和/或纤维化病症，包括与激酶p38的增强 的活性有关的那些病症的化合物和方法。
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背景技术：
已经认识到大量的慢性和急性症状都与炎症响应的干扰状态有关。大量细胞因子参与该响应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNFa。似乎这些细胞因子在炎症调节作用中的活性可能与细胞信号途径酶的活化有关，称作P38的MAP激酶家族中的一员，还称作SAPK、CSBP和RK0已经对若干种p38 抑制剂，例如 NPC31169、SB239063、SB203580、FR-167653 和吡非尼酮进行了体外和/或体内试验，而且发现其能有效调节炎症响应。仍旧需要安全有效的药物来治疗各种炎症和/或纤维化病症，例如炎症性肺部纤维化和/或特发性肺部纤维化。发明概沭本发明的一个实施方案是一种调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，包括使化合物与P38促分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)接触，其中该化合物抑制至少一种P38MAPK时显示出的EC5tl为约I μ M-约1000 μ M ;而且其中该接触在SAPK-调节浓度小于该化合物抑制至少一种Ρ38ΜΑΡΚ时的EC3tl的条件下进行。本发明的另一个实施方案是一种治疗或预防主体的疾病状态的方法，包括确定有患病风险或已患病的主体，其中所述病症选自炎性病症和纤维化病症；将有效量的化合物给药于该主体以治疗或预防该病症；其中该化合物抑制至少一种Ρ38ΜΑΡΚ时显示出的EC5tl为约I μ M-约1000 μ M ;而且其中该有效量产生小于抑制该至少一种ρ38ΜΑΡΚ时的EC3tl的血液或血清或另一种体液的浓度。本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其对至少一种Ρ38ΜΑΡΚ的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在抑制该至少一种Ρ38ΜΑΡΚ时显示出的 EC50 为约 I μ M-约 1000 μ M0本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其在体内对体液中的TNFa分泌的抑制作用；和从该库中选择至少一种化合物，其中该所选化合物在体内抑制体液中的TNF α分泌时显示出的EC5tl为约I μ M-约1000 μ Μ。本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定在体外对培养细胞TNFa分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在体外抑制培养细胞TNF α分泌时显示出的EC5tl为约I μ M-约1000 μ M0本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定其在体内对体液中的TNF α分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一种化合物，其中该所选化合物在体外抑制培养细胞TNF α分泌时显示出的EC5tl为约I μ M-约1000 μ M0本发明的另一个实施方案是一种确定药物活性化合物的方法，包括提供化合物库；对该库中的多个化合物进行试验，以确定在体外对培养细胞TNFa分泌的抑制作用；和从该多个化合物中选择至少一个化合物，其中该所选化合物在体内抑制体液中的TNF α分泌时显示出的EC5tl为约I μ M-约1000 μ M0本发明的另一个实施方案是一种具有亚类III的结构式的化合物
权利要求
1.一种具有类Ia的结构的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R2选自H、取代的C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl卤代烷基、C1-C10硝基烷基、C1-C10硫代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基、苯基、取代的苯基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基和C1-Cltl烷氧基羰基。
3.权利要求2的化合物，其中R2选自H、取代的C1-Cltl烷基、C1-Cltl卤代烷基、C1-C10羟基烧基、C1-Cltl烧氧基、苯基、取代的苯基、齒素和轻基。
4.权利要求3的化合物，其中R2选自H、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中R2为取代的苯基。
6.权利要求1的化合物，其中R3为H或C1-Cltl烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R4为H。
8.权利要求1的化合物，其中XpX2、X3、XjP X5独立地选自H和卤素。
9.权利要求1的化合物，其中X1和X5各自独立地选自H或卤素。
10.权利要求1的化合物，其中X2和X4各自独立地选自H、卤素和C1-Cltl烷氧基。
11.权利要求1的化合物，其中X3选自H、卤素和C1-Cltl烷氧基。
12.权利要求1的化合物，其中 R2选自H、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基； R3为H或C1-Cltl烷基； R1和R4均为H ； X1和X5各自独立地选自H或卤素； X2、X3和X4各自独立地选自H、卤素和C1-Cltl烷氧基。
13.权利要求12的化合物，其中R2为苯基或取代的苯基。
14.权利要求13的化合物，其中R2为被卤素取代的苯基。
15.权利要求14的化合物，其中R2为被氟取代的苯基。
16.权利要求12-15中任一项的化合物，其中R3为H。
17.权利要求12-15中任一项的化合物，其中R3为甲基。
18.权利要求12-17中任一项的化合物，其中X1和X5均为H。
19.权利要求12-17中任一项的化合物，其中X1为H，以及X5为氟。
20.权利要求12-19中任一项的化合物，其中X2和X4均为H。
21.权利要求12-19中任一项的化合物，其中X2为氟，以及X4为H。
22.权利要求12-19中任一项的化合物，其中X2和X4均为甲氧基。
23.权利要求12-22中任一项的化合物，其中X3为H。
24.权利要求12-22中任一项的化合物，其中X3为卤素。
25.权利要求24的化合物，其中X3为氟。
26.权利要求24的化合物，其中X3为氯。
27.权利要求12-22中任一项的化合物，其中X3为C1-Cltl烷氧基。
28.权利要求27的化合物，其中X3为甲氧基。
29.权利要求27的化合物，其中X3为乙氧基。
30.权利要求27的化合物，其中X3为异丙氧基。
31.一种具有如下结构的化合物
32.权利要求31的化合物，其中&选自H、取代的烷基、苯基、取代的苯基、卤素、羟基、烧氧基和齒代烧基。
33.权利要求31的化合物，其中X4为H。
34.权利要求31的化合物，其中X3为H或烷基。
35.权利要求31的化合物，其中R1为H、烷基或卤素。
36.权利要求35的化合物，其中R1为甲基。
37.权利要求31的化合物，其中R2选自H、烷基、卤素和烷氧基。
38.权利要求37的化合物，其中R2为甲基。
39.权利要求31的化合物，其中X2选自H、苯基、取代的苯基、卤代烷基和烷氧基；X3为H或烷基；X1和X4均为H ；R1和R5各自独立地选自H、烷基和卤素；R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、卤素和烷氧基。
40.权利要求31-39中任一项的化合物，其中X2为苯基或取代的苯基。
41.权利要求40的化合物，其中X2为被卤素取代的苯基。
42.权利要求41的化合物，其中X2为被氟取代的苯基。
43.权利要求39-42中任一项的化合物，其中X3为H。
44.权利要求39-42中任一项的化合物，其中X3为甲基。
45.权利要求39-44中任一项的化合物，其中R1为H，而R5为甲基。
46.权利要求39-45中任一项的化合物，其中R2为H，而R4为甲基。
47.权利要求39-46中任一项的化合物，其中R3为H。
48.权利要求39-46中任一项的化合物，其中R3为C1-Cltl烷氧基。
49.权利要求48的化合物，其中R3为乙氧基。
50.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自如下
51.权利要求31的化合物，其中所述化合物选自如下
52.选自如下的化合物
53.权利要求1-52中任一项的化合物在制备治疗炎性病症或纤维化病症的药物中的用途。
54.权利要求1或31的化合物在制备治疗炎性病症或纤维化病症的药物中的用途，其中所述化合物选自
55.权利要求53或54的用途，其中所述炎性病症或纤维化病症选自纤维化、慢性阻塞性肺部疾病、炎性肺部纤维化、特发性肺部纤维化、闭塞性细支气管炎综合症、慢性同种异体移植物纤维化、类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风；脓毒症；感染性休克；内毒素休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合症；肌筋膜疼痛综合症(MPS);细菌性痢疾；哮喘；成人呼吸窘迫综合症；炎性肠病；克罗恩氏病；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；GraVe’ s病；奥蒙德病；自体免疫性胃炎；重症肌无力；自体免疫性溶血性贫血；自体免疫性嗜中性白细胞减少症；血小板减少症；胰腺纤维化；慢性活动性肝炎；肝纤维化；肾病；肾纤维化、过敏性肠综合症；PyreSiS ;再狭窄；脑型疟；中风和局部缺血性损伤；神经损伤；阿尔茨海默氏病；亨庭顿病；帕金森病；急性和慢性疼痛；变态反应；心脏肥大、慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合症；恶病质淹疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔综合征；急性滑膜炎；肌肉变性；粘液囊炎；腱炎；腱鞘炎；疝性、破裂性或脱垂性椎间盘综合症；骨硬化症；血栓形成；硅沉着病；肺肉瘤病；骨吸收疾病 ’癌;多发性硬化、狼疮；纤维素肌痛;AIDS ;带状疱疹、单纯疱疹；流感病毒；严重的急性呼吸综合症(SARS);巨细胞病毒；和糖尿病。
56.权利要求53或54的用途，其中该化合物抑制SAPK信号途径中的激酶。
57.权利要求53或54的用途，其中所述炎性病症或纤维化病症选自纤维化、特发性肺部纤维化、炎性肺部纤维化、平滑肌瘤、心肌膜纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、胰腺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、粘液囊炎、腱炎和纤维素肌痛。
58.权利要求57的用途，其中所述炎性病症或纤维化病症选自纤维化、特发性肺部纤维化、炎性肺部纤维化、胰腺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、平滑肌瘤、心肌膜纤维化和纤维素肌痛。
59.权利要求53或54的用途，其中所述炎性病症或纤维化病症为闭塞性细支气管炎综合症。
60.权利要求53或54的用途，其中所述炎性病症或纤维化病症为慢性同种异体移植物纤维化。
61.权利要求53或54的用途，其中所述炎性病症或纤维化病症为特发性肺部纤维化。
62.权利要求53或54的用途，其中所述炎性病症或纤维化病症为慢性阻塞性肺部疾病。
63.化合物在制备治疗纤维化病症的药物中的用途，其中所述化合物具有类Ia的结构
64.权利要求63的用途，其中父1、&、&、\和&中的至少一个不是H。
65.权利要求63的用途，其中R2选自C1-Cltl卤代烷基、C1-C10烷氧基、苯基和取代的苯基。
66.权利要求65的用途，其中R2为取代的苯基。
67.权利要求63的用途，其中R3为H或C1-Cltl烷基。
68.权利要求63的用途，其中R4为H。
69.权利要求63的用途，其中乂1、\、&、乂4和&独立地选自H和卤素。
70.权利要求63的用途，其中X1和X5各自独立地选自H或卤素。
71.权利要求63的用途，其中XjPX4各自独立地选自H、卤素和C1-Cltl烷氧基。
72.权利要求63的用途，其中X3选自H、卤素和C1-Cltl烷氧基。
73.—种药物组合物，其包含权利要求1-52中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
公开了用活性化合物调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统的方法，其中该活性化合物在抑制至少一种p38MAPK时显示低的效力；而且其中在SAPK-调节浓度为该化合物抑制至少一种p38MAPK时的低抑制百分浓度的条件下进行接触。还公开了吡非尼酮衍生物。这些衍生物可以调节应激活化蛋白激酶(SAPK)系统。
文档编号A61P35/00GK103012254SQ20121052941
公开日2013年4月3日 申请日期2006年5月9日 优先权日2005年5月10日
发明者L.M.布拉特, S.D.塞维尔特, L.贝格尔曼, R.拉达克里什南 申请人:英特芒尼公司