作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶的制作方法

专利名称：：作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(I)化合物，所述化合物用作人类硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)活性抑制剂。本发明进一步涉及式(I)化合物用于治疗其中调节SCD活性是有益的医学情况(medicalcondition)的用途，所述医学情况例如为心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症(immunedisorders)、癌症和各种皮肤病。
背景技术：
：调节细胞膜脂质成分可以维持膜的流动性。一种参与该进程的关键酶为微粒体的硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶；Δ9-去饱和酶；ECl.14.99.5)，其为细胞从饱和脂肪酸合成单不饱和脂肪酸的限速酶[例如参见Ntambi(1999)J.LipidRes.40，1549中的综述]。SCD的主要产物为油酰-辅酶A和棕榈油酰-辅酶A，其分别由硬脂酰-辅酶A和棕榈酰-辅酶A脱饱和形成。饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸的适当比例有助于膜的流动性。该比例的变化已经牵涉到各种疾病状态，包括心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、神经病、免疫病症、癌症和各种皮肤病(Ntambi(1999)J.LipidRes.40,1549；Sampath&Ntambi(2008)FutureLipidol.3，163-173)。由于已知SCD的表达及活性对例如饮食变化和激素平衡是敏感的，因此调节SCD具有生理学上相当的重要性。已经克隆了几种哺乳动物的S⑶基因。在小鼠中已鉴定出SCDlS⑶4的四种S⑶亚型。相比之下，已知在大鼠和人中只有两种亚型。人肝的S⑶1序列首次留存于1997年6月(GenBank登录号Y13647)，人SCDl的全长克隆后来被描述在WO00/09754和Zhang等(1999)Biochem.J.340，255中。另一种人SCD亚型命名为SCD5，因为它相对于互生的小鼠或大鼠亚型携带较少的序列同源性(W002/26944；Zhang等(2005)BiochemJ.388，135；Wang等(2005)Biochem.Biophys.Res.Comm.332,735)。在啮齿动物中的早期研究表明胰岛素以及含碳水化合物丰富的饮食是上调肝SCD活性的关键成分[Oshino和Sato(1972)Arch.Biochem.Biophys.149,369；Prasad和Joshi(1979)J.Biol.Chem.254，997；Waters和Ntambi(1994)J.Biol.Chem.269，27773]。果糖似乎在这一过程中发挥了关键作用，因为该碳水化合物不同于葡萄糖，不仅上调肝SCD的活性，而且还修正糖尿病动物中出现的不健全的脂肪生成(参见上述引用的参考文献和其中的参考文献)。后来的研究表明，肝细胞中主要SCD的亚型-SCDl的表达是果糖介导的脂肪生成酶升高的重要成分[Miyazaki等(2004)J.Biol.Chem.279，25164]，证实该酶在肝脂肪生成中具有关键作用。在2型糖尿病和肥胖的动物模型中还观察到升高的SCD活性[例如参见Enser(1975)Biochem.J.148,551；Legrand禾口Hermier(1992)Int.J.Obes.Relat.MetabDisord.16，289Jones等(1996)Am.J.Physiol.271，E44]，且增加SCD的活性也表明与人的肥胖有关[Pan等(1994)J.Nutr.124，1555]，这导致S⑶的活性在2型糖尿病和肥胖以及其它疾病中具有潜在作用的描述[NtambiJM.(1999)J.LipidRes.40，1549]。SCDl似乎主要有关于基于噻唑烷二酮选择性抑制分化的前脂肪细胞中这一亚型，该论据经体内代谢的有关组织中抑制SCDl得到强化[Kim等(2000)InAdipocyteBiology和HormoneSignaling,27thSteenbockSymposium,Madison,WI,1999M(J.M.Ntambi,||e),IOSPress,TheNetherlands,pp.69]。基于动物模型的最近研究，其中SCDl水平通过基因消融的方法或通过反义治疗得到抑制，已经证实了SCDl在与氧化相比的脂类合成的调控中以及饮食诱导肥胖的发展中具有关键的作用[Miyazaki等(2000)J.Biol.Chem.275,30132；WO01/62954；Ntambi等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99，11482;Cohen等(2002)Science297,240Jiang等(2005)J.Clin.Invest.115，1030;Gutierrez-Juarez等(2006)J.Clin.Invest.116，1686]。作为发展抗肥胖治疗的潜在靶标，因此对SCD活性的兴趣得到显著增强，并受到另外报告的鼓励，所述报告报道了小鼠和人的循环甘油三酯水平与SCDl活性的相关性[TO01/62954；Attie等(2002)J.LipidRes.43，1899]，以及证实观察到肥胖人的肌肉中具有升高的SCD活性[Hulver等(2005)CellMetab.2，251]。除了上面描述的发现外，携带缺失S⑶1基因的缺皮脂(asebia)小鼠(Zheng等(1999)NatureGenet.23，268)和SCDl基因敲除小鼠(Miyazaki等(2001)J.Nutr.131,2260)均产生皮肤和眼睛的畸形。这些变化包括脱发以及皮脂腺和睑板腺的萎缩。因此认为，调节S⑶的活性可能对治疗疾病状态是重要的，其中所述疾病状态与这些组织中脂质成分及其脂质分泌的变化以及影响这些组织的循环脂质成分的变化相关(例如参见Ntambi(1999)J.LipidRes.40，1549中的一般性描述和美国专利20020151018中更具体的描述)。与应用SCD的活性调节剂可能相关的皮肤病包括但不限于例如必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病和酒渣鼻。基于以上所述的表型，SCD调节剂的其他潜在性应用涉及选择性抑制或刺激毛发生长(例如参见欧洲专利申请EP1352627A2)。此外，本领域的技术人员还清楚这些调节剂的预期分布可能取决于治疗的适应症或疾病的状态或本文所述化合物的其他应用。因此，至于代谢性疾病如2型糖尿病和肥胖的治疗，可能期望不以消极方式影响皮肤腺、头发和眼睛，即如上面描述的缺乏SCDl表达的小鼠模型中观察到的内容。通过反义介导的抑制SCDl活性的药理学调节显示有益于影响2型糖尿病和肥胖参数，而没有头发或皮肤上的负面影响[Jiang等(2005)J.Clin.Invest.115，1030；Gutierrez-Juarez等(2006)J.Clin.Invest.116，1686]。与同型SCDl敲除相比，这可能是起因于抑制S⑶1表达降低的水平，但它也可能是由于通常出现在基于反义的抑制剂中的有限的组织分布。相反地，为了治疗皮肤或毛发的疾病，期望确保暴露在这些组织中，同时限制全身性暴露，使得例如直接应用于皮肤可能会更好。由此可见，取决于各自的组织分布状况，无论是由于其固有性质还是由于应用各种形式的给药或制剂，SCD的活性调节剂将适用于不同的治疗适应症。上面描述的论据用来说明硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性调节用于治疗病症和疾病的有效性，所述病症和疾病包括但不限于与代谢综合征相关的那些，例如2型糖尿病、月巴胖、和非酒精性脂肪肝病等。上述引用文献中也描述了存在一种以上SCD亚型，其数目和同一性随物种而不同。如同上述及其引用参考文献中列出的主要发现是指SCD1，而SCD5对人类新陈代谢所做的贡献还不是十分清楚。根据针对于调节硬脂酰_辅酶A去饱和酶活性治疗的病症或疾病的类型，因此可能涉及调节两种或任何一种的这些活性。因此，需要鉴别分子，其具有调节SCD活性并可潜在用于治疗例如肥胖、2型糖尿病、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏病、脂肪肝疾病如非酒精性脂肪性肝炎、脑血管疾病、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻，或用于治疗毛发过度生长例如多毛症。取代的吡唑并嘧啶化合物是本领域已知的，例如参见美国专利申请号11/244，628(出版号2006/0094706)。然而，它却未曾表明这种化合物能够调节SCD的活性。
发明内容令人惊讶地，本文的通式化合物显示出具有作为S⑶活性抑制剂的活性。因此，它们潜在地用于调节SCD活性，从而可用于调节哺乳动物的血脂水平和成分。因此，它们潜在地用于治疗SCD相关的疾病，例如心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、脂肪肝疾病、神经病、免疫病症、癌症和各种皮肤病。在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物，^JrbwN.7XNN3/YR(I)及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、外消旋物、互变异构体、光学异构体、或N-氧化物，其中χ为0或1;W选自直接的键、-C(0)N(R5)-、-N(R5)C(0)-、-C(0)0_、-OC(0)-、_0_、-N(R5)C(0)N(R5)-JP-N(R5)-，其中各个R5独立地为氢、C1^3-烷基、或Cy-烷氧基-C2_4烷基；R1和R2独立地选自氢、CV3-烷基、和Cu-氟烷基，条件是R1和R2中至少一个为氢；Y选自-S-、-0-、-N-和Cp3-亚烷基，其中CV3-亚烷基任选被羟基或氧代单取代，或被部分或完全氟化；R3为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基残基任选在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基独立地选自(a)卤素，(Wcv6-烷基，(c)CV6-烷氧基，(d)氟-CV3-烷基，(e)氟-CV3-烷氧基，(f)C3_7_环烷基，(g)C3_7_环烷氧基，(h)亚甲二氧基，⑴羟基-CV3-烷基，(i)氰基,(k)羟基，(1)CV6-烷基硫基(thio)，(m)氟-CV6-烷基硫基，(n)CV6-烷基磺酰基，(ο)芳基-CV3-烷氧基，其中芳基任选在一个或两个位置被选自卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基(trifluororomethyl)的取代基取代；R4选自CV4-烷氧基-C2_6_烷基、羟基-CV6-烷基、Ch-烷基硫基-C2_6_烷基、氰基-Ch6-烷基、杂芳基氨基-c2_6-烷基、杂环基氨基-c2_6-烷基、杂环基-Ch6-烷基、芳基--烷氧基-_C2—4_焼基、._轻基_C3—4_焼執基_C2_4"-烷基、氰基--烷氧基-"C2-4~焼基、羟基_C2_4-烷氧基-C2_4-烷基、氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基、C1^4-烷氧基-C2_4-烷氧基-_C2—4_焼基、轻基_C2—4_焼執基_C2—4_焼執基_C2—4_焼基、C2_4"-烯基氧基-基氨基羰基-C^4-焼氧基-C2—4_焼基、二-(Cp2-焼基)氨基羰基-Ch-焼氧基"C2-4~焼基、芳基、芳基-Cu-烷基、杂芳基和杂芳基-Cu-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8取代；或R4为Cp6-亚烷基-V-R6；其中V选g-C(O)N(R7)_、-C(0)0_、-OC(0)-、-C(0)-、-N(R7)C(0)0_、-OC(0)N(R7)-、-N(R7)C(O)-,-N(R7)C(O)N(R7)">_S_、-S(O)-,-S(O)2-,-S(0)N(R7)-、-N(R7)S(O)-,-S(0)2N(R7)-和-N(R7)S(0)2-；和其中各个R6和各个R7独立地选自氢、C1^5-烷基、C36_环烷基(任选被氧代取代)、C3—6_环烷基-"Ci-4~焼基、轻基"C^4-焼基、C2_4~块基、Mi~Ci-5~焼基、方基、方基"C^4-焼基、杂芳基、和杂芳基-Ch-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8取代；条件是当V选自-S(0)-、-S(0)2_、-C(0)-、-N(R7)C(0)0_、-N(R7)S(0)-、或-N(R7)S(O)2-时，那么R6不是氢;R8独立地选自(a)CV4-烷基磺酰基，(b)CV4-烷基亚磺酰基，(c)CV4-烷基硫基，(d)羟基-C2_4_烷基磺酰基，(e)三氟甲基磺酰基，(f)-S(O)2NR9R9,(g)Ch-烷基磺酰胺基(sulfonamide))，(h)C2_4_酰氨基，(i)C2_4_酰氨基甲基，(j)-C(O)NR9R9,(k)-CH2-C(0)NR9R9(I)-NHC(0)OCH3,(Hi)CV4-烷氧基，(η)C3_5_环烷基氧基，(ο)-CN,(P)-0H,(q)CV6-烷基(r)羟基-CV2-烷基，(s)氰基-CV2-烷基，(t)C1^2-烷氧基-(V2-烷基，禾口(u)卤素；R9独立地选自(a)氢，(WCV3-烷基，(C)羟基-C2_4_烷基，(d)二羟基-C2_4_烷基，(e)氰基-CV3-烷基，(f)C1^2-烷氧基-C2_4_烷基，禾口(g)氨基羰基-CV2-烷基。本发明另一个实施方案涉及式(Γ)的化合物，^ΧNNR3-YR(Γ)其中χ为0或1；W选自直接的键、-C(0)N(R5)_、-N(R5)C(0)_、-C(0)0_、-OC(0)-、-N(R5)C(0)N(R5)-JP-N(R5)-，其中各个R5独立地为氢、C1^3-烷基、或Ch-烷氧基-C2_4烷基；R1和R2独立地选自氢、C1^3-烷基、和Cp3-氟烷基，条件是R1和R2中至少一个为氢；Y选自-S-、_0-、和Cp3-亚烷基，其中CV3-亚烷基任选被羟基或氧代单取代，或被部分或完全氟化；R3为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基残基任选在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基独立地选自(a)卤素，(WCV6-烷基，(c)CV6-烷氧基，(d)氟-(V3-烷氧基，(e)氟-CV3-烷基，(f)亚甲二氧基，(g)羟基-CV3-烷基，(h)氰基，⑴羟基，(G)CV6-烷基硫基，GOcv6-烷基磺酰基，(1)芳基-CV3-烷氧基，其中芳基任选在一个或两个位置被选自卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基的取代基取代；R4选自CV4-烷氧基-C2_6_烷基、羟基-CV6-烷基、Ch-烷基硫基-C2_6_烷基、氰基-Ch6-烷基、杂芳基氨基-c2_6-烷基、杂环基氨基-c2_6-烷基、杂环基-Ch6-烷基、芳基--烷氧基-_C2—4_焼基、._轻基_C3—4_焼執基_C2_4"-烷基、氰基--烷氧基-"C2-4~焼基、羟基_C2_4-烷氧基-C2_4-烷基、氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基、C1^4-烷氧基-C2_4-烷氧基-_C2—4_焼基、轻基_C2—4_焼執基_C2—4_焼執基_C2—4_焼基、C2_4"-烯基氧基-基氨基羰基-CV4-烷氧基-C24-烷基和二-((V2-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基-c2_4-烷基；或R4为Cp6-亚烷基-V-R6；其中V选自-C(0)N(R7)-、-C(0)0_、-OC(0)-、-C(0)-、-N(R7)C(0)0_、-OC(0)N(R7)-、-N(R7)C(O)-,-N(R7)C(0)N(R7)-、-S(0)-、-S(0)2_、-S(0)N(R7)-、-N(R7)S(O)-,-S(0)2N(R7)-和-N(R7)S(0)2"；和其中各个R6和各个R7独立地选自氢、C1^5-烷基、C36_环烷基(任选被氧代取代)、C3—6_环烷基-Ch-烷基、羟基-CV4-烷基、C2—4_炔基、芳基(任选被卤素、甲氧基、三氟甲基和甲基取代)、杂芳基、氟-Cu-烷基；条件是当V选自-S(0)_、-S(0)2_、-C(0)_、-N(R7)C(0)0_、-N(R7)S(0)-、或-N(R7)S(O)2-时，那么R6不是氢。在本发明优选的实施方案中，W选自-C(0)N(R5)-、-N(R5)C(O)-,-C(O)0-、-OC(0)-、-N(R5)C(0)N(R5)-和-N(R5)_，其中各个R5独立地为氢、C1^3-烷基、或C1^-烷氧基-"C2-4焼基。在另一个优选的实施方案中，Y为亚甲基、1，1-亚乙基或-S-，和R3为芳基，其任选在一个或多个位置被选自卤素、Cp6-烷基、Cp6-烷氧基、氟-Cu-烷氧基和氟-Cu-烷基的取代基取代。在再一个优选的实施方案中，R1为CV3-烷基和R2为H，或R1为H和R2为C^3-烷基，或R1和R2为H;本发明更优选的化合物包括以下这些化合物，其中χ为0和W为-C(0)NH-、-NHC(0)-、-C(0)0_或-NHC(0)NH-；Y为亚甲基、1，1-亚乙基或-S-，和R1为甲基和R2为H，或R1为H和R2为甲基，或R1和R2为H;R3为芳基，其任选在一个或多个位置被独立地选自Rw的取代基取代，所述Rw包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、和甲基硫基；R4选自CV4-烷氧基-C2_4_烷基、羟基-Ch-烷基、C1^4-烷基硫基_C2_4_烷基、氰基-Ch-烷基、杂芳基、杂芳基-CH-烷基、杂芳基-氨基-C2_4-烷基、杂环基-C1-4~焼基、方基--烷氧基-_C2—4_焼基、._轻基_C3—4_焼執基~C2-4~-烷基、氰基--烷氧基-"C2-4~焼基、氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基、羟基-C2_4-烷氧基-C2_4-烷基、C1^4-烷氧基-C2_4-烷氧基-_C2—4_焼基、轻基~C2-4'-烷氧基--烷氧基-_C2—4_焼基、C2—4--烯基氧基-"C2-4~焼基、C^4-焼基氨基羰基-CV4-烷氧基-c2_4-烷基和二-((V2-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基-c2_4-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8(如以上式(I)所定义)取代；或R4为Ch-亚烷基-V-R6；其中V选自-C(0)N(R7)_、-N(R7)C(O)-,-C(0)-、-S-、-S(0)-、-S(0)2_、-S(0)N(R7)-、-N(R7)S(0)-、-S(0)2N(R7)-、和-N(R7)S(0)2_；其中各个R6独立地选自氢、CV5-烷基、C36_环烷基(任选被氧代取代)、C36_环烷基-Ch-烷基、羟基-CV4-烷基、C24-炔基、芳基、杂芳基、杂芳基-CV4-烷基和氟-Cu-烷基；其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8取代；和其中各个R7独立地选自氢和Cp3-烷基；条件是当V选自-S(0)_、-S(0)2_、-C(0)_、-N(R7)S(0)_或-N(R7)S(0)2_时，那么R6不是氢。此外，当R4选自Cy-亚烷基-V-R6时，所述Cy-亚烷基-V-R6更优选地表示选自Ch5-酰氨基-C24-烷基、氨基羰基-C14-烷基、羟基-Ch-烷基羰基氨基-C2_4-烷基、c2—4_炔基羰基氨基_c2—4_烧基、C^4-烧基氨基羰基-C^4-烧基、二_(C^2-烧基)-氨基羰基-CV4-烷基、C1^4-烷基亚磺酰基-CV4-烷基、CV4-烷基磺酰基-CV4-烷基、杂芳基羰基氣基_C2—4_焼基、芳基幾基氣基_C2—4_焼基、轻基-C^4-烷基氨基羰基-C1—4_焼基、C1-4_焼基氨基亚磺酰基-CV4-烷基、C1^4-烷基氨基-磺酰基-Ch-烷基、C1^4-烷基亚磺酰胺基(sulfinamido)-C2_4-烷基、C1^-烷基磺酰胺基_C2_4_烷基、C2—5_酰基-(^4-烷基、C3—6_环烷基羰基-Ch-烷基和C36-环烷基-CV4-烷基-羰基-CH-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8(如以上式(I)所定义)取代；在本发明更优选的化合物中，R3为苯基，其任选在一个、两个或三个位置，且更加优选一个或两个位置被独立地选自如上定义的Rki取代基取代。在本发明特别优选的化合物中，R3选自苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯-苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基苯基、4-氟-3-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-三氟甲基苯基、和2-氯-5-三氟甲基苯基；R4选自2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、3-甲氧基丙基、3-羟基丙基、2-(2_羟基乙氧基)乙基、2-(2_氨基羰基乙氧基)_乙基、氰基甲基、2-(2_氰乙氧基(cyanoethoxy))乙基、2-(2_羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2-(甲酰氨基)乙基、2-(乙酰氨基)乙基、2-(丙酰氨基)乙基、2-(乙炔基羰基-氨基)乙基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基、2-(羟甲基羰基氨基)乙基、2-(甲基亚磺酰)乙基、2-(甲磺酰)乙基、2-(二甲氨基)-2_氧代乙基、2-(苄氧基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、2-[(1Η-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基、2-呋喃基甲基、2-(2_呋喃基)乙基、2-[(2_呋喃基甲基)-硫基]乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-[(吡嗪-2-基羰基)-氨基]乙基、2-(异烟酰氨基)乙基、吡啶-3-基、[6-(羟甲基)吡啶-2-基]-甲基和2-(2，3-二羟基丙氧基)乙基。本发明特别优选的化合物选自以下化合物·[2-({[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]羰基}-氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯；·6-(3，4_二氯苄基)-Ν-{2_[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲基亚磺酰)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲磺酰)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺；·6-(3，4_二氯苄基)-Ν-[2_(二甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4_二氯苄基)-Ν-[2_(甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(苄氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-(3-甲氧基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-(3-羟基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6_(3，4-二氯苄基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(异烟酰氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-[2_(吡啶_2_基氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-N-{2-[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺；·Ν_(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(4-溴苄基)-N-[2-(丙酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-(4-溴苄基)-N-{2-[(IH-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴苄基)-Ν_(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴苄基)-N-[2-(2，3-二羟基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴苄基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(3-氨基-3-氧代丙氧基)乙基]_6-(4_溴苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴苄基)-N-[2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·6-(4-溴苄基)-N-[2-(甲酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺；·6-(4_溴苄基)-Ν-[2_(乙醇酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3_氯-4-氟苄基)-Ν-{[6_(羟甲基)吡啶_2_基]甲基}吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3-氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3-氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3-氯-4-氟苄基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-[4_氯_3-(三氟甲氧基)苄基]-Ν_(2-羟乙基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(3_氨基-3-氧代丙基)-6-[4_氯_3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(乙酰氨基)乙基]-6_[4-氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(3_氨基-3-氧代丙基)-6-{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·6_苄基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6_[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]_5_甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6_苄基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]_7_甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-7-甲基-6-[3_(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；·N-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-甲基_6-[3_(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6_[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]_7_甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2_(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]-N-吡啶-3-基吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸2_(乙酰氨基)乙基酯；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸2_氨基_2_氧代乙基酯；·6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-羧酸2-(2_羟基乙氧基)乙基酯；·N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[3-(三氟甲基)苯基]硫基}吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·2-氰基-N-[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]乙酰胺；·Ν-[6_(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-基]-N'_(2_呋喃基甲基)脲；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，5-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·Ν-(2_氨基-2-氧代乙基)-6-[5_氯_2-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(2_氨基-2-氧代乙基)-6-[2_氯_5-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氯-2-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(5-氯-2-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(2_氨基-2-氧代乙基)-6-[2_甲基_5-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺；和·Ν_(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺。在另一方面，本发明涉及用于治疗的式⑴化合物(提及“式(I)”包括式I、I'等)。所述化合物用作硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性调节剂和脂质成分和水平的调节剂。它们优选用作人的硬脂酰-辅酶A去饱和酶调节剂和人的脂质成分和水平的调节剂。本发明特别涉及式(I)化合物，用于治疗或预防心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病(如阿尔茨海默氏病和多发性硬化)、免疫病症(包括但不限于眼病如格雷夫斯(Graves)眼病、肝炎、酒精性肝炎、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿关节炎和其它自身免疫性疾病)、癌症(包括但不限于S⑶活性失调的过增生性疾病，即恶性肿瘤、转移瘤、和肝瘤(h印atomes)等)、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻，或用于治疗毛发过度生长例如多毛症。在另一方面，本发明涉及式(I)化合物在制备硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性调节剂中的用途。本发明特别涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病(如阿尔茨海默氏病和多发性硬化)、免疫病症(包括但不限于眼病如格雷夫斯眼病、肝炎、酒精性肝炎、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿关节炎和其它自身免疫性疾病)、癌症(包括但不限于SCD活性失调的过增生性疾病，即恶性肿瘤、转移瘤、和肝瘤等)、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻，或用于治疗毛发过度生长例如多毛症。在再一方面，本发明涉及调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。本发明特别涉及方法，其用于治疗或预防心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病(如阿尔茨海默氏病和多发性硬化)、免疫病症(包括但不限于眼病如格雷夫斯眼病、肝炎、酒精性肝炎、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿关节炎和其它自身免疫性疾病)、癌症(包括但不限于SCD活性失调的过增生性疾病，即恶性肿瘤、转移瘤、和肝瘤等)、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻，或用于治疗毛发过度生长例如多毛症，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。在一个方面，根据本发明的方法治疗的哺乳动物为人。在另一个方面，根据本发明的方法治疗的哺乳动物为任何其他哺乳动物。其他哺乳动物的非限制性实例包括马、牛、绵羊、山羊、狗、猫、豚鼠、大鼠和其他的马科动物、牛科动物、绵羊科动物、犬科动物、猫科动物和啮齿动物的物种。本文描绘的方法包括其中鉴定受试者需要特别指定治疗的那些内容。鉴定受试者需要这种治疗可属于受试者或卫生保健专业人才的判断，且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如由测试或诊断方法衡量的)。在另一方面，本文的方法包括那些还包含监测受试者对治疗给药的反应。这种监测可包括对受试者的组织、流体、标本、细胞、蛋白质、化学标记、遗传物质等的定期采样，作为治疗方案的标记或指标。在其他方法中，通过评估适合这种治疗的相关标记或指标，受试者被预筛选或鉴定为需要这种治疗。在一个实施方案中，本发明提供监测治疗进展的方法。该方法包括在遭受或易遭受本文所述的其病症或症状的受试者中，确定诊断标记(标记)(例如由本文化合物调节的本文所述的任何靶标或细胞类型)或诊断测量(例如筛选、测定)的水平的步骤，其中受试者被施用了足以治疗其疾病或症状的治疗量的本文化合物。该方法中确定的标记水平可以与健康正常对照组或其他受累患者中已知的标记水平进行比较，以确立受试者的疾病状态。在优选的实施方案中，在确定第一水平稍后的时间点，确定受试者中标记的第二水平，将这两种水平进行比较以监测疾病的过程或治疗的功效。在一些优选的实施方案中，在根据本发明开始治疗前，确定受试者标记的治疗前水平；然后可将这种标记的治疗前水平与治疗开始后受试者标记的水平进行比较，以确定这种治疗的功效。在一些方法的实施方案中，受试者标记的水平或标记的活性至少确定一次。将标记水平例如与以前或以后从同一患者、另一患者、或正常受试者中获得的另一测量的标记水平进行比较，可能有助于确定根据本发明的治疗是否具有预期的效果，从而允许适当调整剂量水平。标记水平的确定可以应用本领域已知的或本文所述的任何适合的采样/表达检测方法来进行。优选地，组织或液体样品首先从受试者中采取。合适样品的实例包括血、尿、组织、口或颊的细胞、含有根的毛发样品。其他适合的样品是本领域人员已知的。样品中蛋白质水平和/或mRNA水平(标记水平)的确定可以应用本领域已知的任何适当的技术来进行，包括但不限于酶联免疫测定、ELISA、放射性标记/检测技术、蛋白质印迹法/化学发光的方法、实时PCR等等。定义下列定义适用于整个说明书和所附权利要求书。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基”表示具有1至6个碳原子的直或分支的烷基。所述(V6-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基以及直链和支链的戊基和己基。对于“Cu-烷基”的所有子群的部分范围考虑为例如Ci_5-烷基、C1-4_焼基、C1-3_焼基、C1-2_焼基、C2-6_焼基、C2-「焼基、C2-4_焼基、C2-3_焼基、C3—6_焼基、C4-5_焼基等ο除非另有说明，“氟-Cp6-烷基”是指被一个或多个氟原子取代的如上定义的CV6-烷基。所述“氟-CV6-烷基”的实例包括2-氟乙基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3-氟丙基。除非另有说明或指示，术语“羟基-Cp6-烷基”表示被羟基取代的如上定义的CV6-烷基。所述“羟基-CV6-烷基”的实例包括羟甲基、2-羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基和2-羟基-2-甲基丙基。除非另有说明或指示，术语"(V6-亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直或分支的二价饱和烃链。亚烷基二根(diradicals)的实例包括亚甲基[-CH2-]、1，2_亚乙基[-CH2-CH2-]、1，1-亚乙基[-CH(CH3)_]、1，2-亚丙基[-CH2CH(CH3)_]、1，3-亚丙基[-CH2-CH2-CH2-]和1，4_亚丁基[-CH2-CH2-CH2-CH2-]。亚烷基可任选被取代。在说明书和所附权利要求书中的别处定义了亚烷基上的任选取代基。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷氧基”是指如上定义的CV6-烷基，其通过氧原子连接到分子的其余处。所述Cp6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及直链和支链的戊氧基和己氧基。对于“Cu-烷氧基”的所有子群的部分范围考虑为例如CV5-烷氧基、Cy-烷氧基、Cu-烷氧基、C"-烷氧基、-烷氧基、-烷氧基等。除非另有说明或指示，“氟-C"-烷氧基”是指被一个或多个氟原子取代的如上定义的Ci_3-烷氧基。所述氟-CV3-烷氧基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、单氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1,1,2,2-四氟乙氧基。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基硫基”是指如上定义的Cp6-烷基，其通过硫原子连接到分子的其余处。所述"(V6-烷基硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基以及直链和支链的戊基硫基和己基硫基。对于“(；_6-烷基硫基”的所有子群的部分范围考虑为例如Cu-烷基硫基、C1-4_焼基硫基、C^3-焼基硫基、C1^-焼基硫基、C2-Q-焼基硫基、c2—5-焼基硫基、c2—4-焼基硫基、C2—3_焼基硫基、C3—6_烷基硫基、烷基硫基等。除非另有说明或指示，术语“氟-CV6-烷基硫基”是指被一个或多个氟原子取代的如上定义的Ch6-烷基硫基。所述氟-CV6-烷基硫基的实例包括三氟甲基硫基和二氟甲基硫基。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷氧基-C2_6_烷基”表示与如上定义的具有2至6个碳原子的烷基相连的如上定义的CV4-烷氧基。所述CV4-烷氧基-C26-烷基的实例包括2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-异丙氧基乙基。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基硫基-C2_6_烷基”表示与如上定义的具有2至6个碳原子的烷基相连的如上定义的CV4-烷基硫基。所述CV4-烷基硫基-C2_6-烷基的实例包括2-甲基硫基乙基、2-乙基硫基乙基和2-异丙基硫基乙基。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基亚磺酰基”是指基团Cy-烷基-(SO)-。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基亚磺酰基-Ch-烷基”表示与如上定义的具有1至4个碳原子的烷基相连的如上定义的Cy-烷基亚磺酰基。所述Cy-烷基亚磺酰基-Ch-烷基的实例包括2-甲基亚磺酰基乙基、2-乙基亚磺酰基乙基和2-异丙基亚磺酰基乙基。除非另有说明或指示，术语“Cm-烷基磺酰基”是指基团Cy-烷基-(SO2)_。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基磺酰基-Ch-烷基”表示与如上定义的具有1至4个碳原子的烷基相连的如上定义的Cy-烷基磺酰基。所述CV4-烷基磺酰基-C1+烷基的实例包括2-甲基磺酰基乙基、2-乙基磺酰基乙基和2-异丙基磺酰基乙基。除非另有说明或指示，术语“二羟基-C3_4_烷氧基”是指被羟基二取代的C3_4_烷氧基。除非另有说明或指示，术语“二羟基-C3_4_烷氧基-C2_4_烷基”表示与如上定义的具有2至4个碳原子的烷基相连的如上定义的二羟基-C3_4-烷氧基。示例性的二羟基_C3_4-烷氧基-C2_4-烷基包括2-(2，3-二羟基丙氧基)乙基和2-(2，3-二羟基丁氧基)乙基。除非另有说明或指示，术语"(V6-酰基”是指原子团Ra(C=0)-，其中Ra选自氢或如上定义的具有1至5个碳原子的烷基，且与羰基键合。对于"(V6-酰基”的所有子群的部分范围考虑为例如Ch5-酰基、Ci_4-酰基、CV3-酰基、CV2-酰基、c2_6-酰基、c2_5-酰基、c2_4-酰基、c2_3-酰基、c3_6-酰基、c4_5-酰基等。示例性的酰基包括甲酰基(即C1酰基)、乙酰基(即C2酰基)、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。除非另有说明或指示，术语“氰基-Cu-烷基”表示被氰基取代的如上定义的CV6-烷基。示例性的氰基-CV6-烷基包括2-氰基乙基和3-氰基丙基。除非另有说明或指示，术语“氰基-CV4-烷氧基”表示如上定义的Cy-烷氧基其中烷基部分被氰基取代。除非另有说明或指示，术语“氰基-Ch-烷氧基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4_烷基相连的如上定义的氰基-CV4-烷氧基。示例性的氰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基包括2-(2_氰乙氧基)乙基和3-(2_氰乙氧基)丙基。除非另有说明或指示，术语“C2_4_烯基”表示包含至少一个碳_碳双键且具有2至4个碳原子的直或分支的烃链原子团。所述C2_4_烯基实例包括乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、和1-甲基丙-2-烯-1-基。除非另有说明或指示，术语“C2_4_烯基氧基-C2_6_烷基”表示C2_4_烯基-0-C2_6-烷基，其中c2_6-烷基和c2_4-烯基如本文所定义。示例性的c2_4-烯基氧基-c2_6-烷基包括2-(乙烯基氧基)乙基和2-(2-丙烯基氧基)乙基。除非另有说明或指示，术语“芳基”是指一个、两个、或三个环的优选一个或两个环的烃环系统，其包含至少一个芳环和具有6-14个优选6-10个碳原子。芳基的实例为苯基、茚基、茚满基(即2，3-二氢茚基)、1，2，3，4-四氢萘基、1-萘基、2-萘基、芴基和蒽基。芳基可通过任何可用的环碳连接到分子的其余处，所述环碳位于芳环或位于部分饱和的环内。芳基可任选被(例如多环时被1-10个取代基；单环时被1-4个取代基)取代。在说明书和所附权利要求书中的别处定义了芳基上的任选取代基。除非另有说明或指示，术语“芳基羰基”是指与羰基相连的芳基，即芳基-(C=0)-。除非另有说明或指示，术语“芳基-CV4-烷氧基”表示如上定义的Cy-烷氧基，其中烷基部分被芳基取代。示例性的芳基-Ch-烷氧基包括苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基或3-苯基丙氧基。芳基-Cy-烷氧基可任选被取代。在说明书和所附权利要求书中的别处定义了芳基-Ch-烷氧基上的任选取代基。除非另有说明或指示，术语“芳基-Ch-烷氧基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4_烷基相连的如上定义的芳基-CV4-烷氧基。示例性的芳基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基包括2-苄氧基乙基和2-(2-苯基-乙氧基)乙基。除非另有说明或指示，术语"(V5-酰氨基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4_烷基相连的如本文定义的CV5-酰氨基。示例性的Cu-酰氨基-C2_4-烷包括2-甲酰基氨基乙基和2-乙酰基-氨基乙基。此外，所述Ci_5-酰氨基-C2_4-烷基可任选用CV3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“杂芳基”是指单或双环的烃环系统，其包含至少一个芳环并具有510个环原子且其环系统包含至少一个诸如0、N或S的杂原子。所述杂芳基部分可以经由任何环中的碳或氮(条件是形成的氮不是四价的)原子连接到分子的其余处。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、色满基、喹唑啉基、吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喷唑基、吡唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、和苯并三唑基。杂芳基可任选被(例如多环时被1-10个取代基；单环时被1-4个取代基)取代。在说明书和所附权利要求书中的别处定义了杂芳基上的任选取代基。如果二环的杂芳基环被取代，其可在任何环内被取代。除非另有说明或指示，术语“杂芳基羰基”表示与羰基相连的杂芳基，即杂芳基-(C=ο)-。除非另有说明或指示，术语“杂芳基羰基氨基”表示与氨基相连的杂芳基羰基，即杂芳基-(C=0)ΝΗ-。除非另有说明或指示，术语“杂芳基羰基氨基_C2_4-烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的杂芳基羰基氨基。示例性的杂芳基羰基氨基-c2_4-烷基包括2-[(吡啶-3-基羰基)氨基]乙基、2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基、2-[(1Η-吡咯-2-基-羰基)氨基]乙基、和2-[(异噁唑-5-基羰基)氨基]乙基。此外，所述杂芳基_羰基氨基_C2_4-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“芳基羰基氨基”是指与氨基相连的如上定义的芳基羰基，即芳基-(C=0)ΝΗ-。除非另有说明或指示，术语“芳基羰基氨基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4_烷基相连的如上定义的芳基羰基氨基。示例性的芳基羰基氨基-C2_4-烷基包括2-(苯甲酰基氨基)乙基和3-(苯甲酰基氨基)丙基。所述芳基羰基氨基_C2_4-烷基的芳基部分可任选被取代。在说明书和所附权利要求书中的别处定义了所述芳基上的任选取代基。此外，所述芳基羰基氨基_C2_4-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“杂芳基氨基”表示与氨基相连的如本文定义的杂芳基，即杂芳基-NH-。除非另有说明或指示，术语“杂芳基氨基-C2_6_烷基”是指与如上定义的C2_6_烷基相连的如上定义的杂芳基氨基。示例性的杂芳基氨基-C2_6-烷基包括2-(吡啶-2-基氨基)乙基、2-(吡嗪-2-基氨基)乙基、2-(吡啶-3-基氨基)乙基和3-(卩比啶-2-基氨基)丙基。此外，所述杂芳基氨基_C2_6-烷基可在环外氮原子上任选用C"-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“杂环基”是指非芳香性的完全饱和或部分不饱和的(优选完全饱和的)单环的环系统，具有至少一个诸如0、N、或S的杂原子和其余环原子为碳的47个环原子。杂环基团的实例包括哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环庚烯基(azepinyl)、氮杂环丁烷、吡咯烷基、吗啉基、咪唑啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、批喃基、1，3_二氧戊环基、1，4_二氧杂环己基、哌嗪基。当存在时，硫原子可以为氧化的形式(即S=0或0=S=0)。示例性的包含氧化形式硫的杂环基团为硫代吗啉1，1-二氧化物。杂环基团可任选被(例如多环时被1-10个取代基；单环时被1-4个取代基)取代。在说明书和所附权利要求书中的别处定义了杂芳基上的任选取代基。除非另有说明或指示，术语“杂环基氨基”表示如本文定义的杂环基，其通过杂环基的环碳与氨基相连。示例性的杂环基氨基包括哌啶-4-基氨基、吡咯烷-3-基氨基、四氢呋喃-2-基氨基和四氢吡喃-4-基氨基。除非另有说明或指示，术语“杂环基氨基-C2_6_烷基”是指与如上定义的C2_6_烷基相连的如上定义的杂环基氨基。示例性的杂环基氨基-C2_6-烷基包括2-(哌啶-4-基-氨基)乙基、3-(吡咯烷-3-基氨基)丙基、2-(四氢呋喃-2-基氨基)乙基和2-(四氢吡喃-4-基氨基)乙基。当杂环基氨基-C2_6-烷基的杂环基部分选自含氮杂环基基团时，所述杂环基部分可任选用甲基或乙基进行N-取代。示例性的其中杂环基部分任选被甲基或乙基N-取代的杂环基-氨基-C2_6-烷基，包括2-(1_甲基哌啶-4-基氨基)乙基和3-(1_甲基吡咯烷-3-基氨基)丙基。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基磺酰胺基”是指基团Cy-烷基-S02NH_。除非另有说明或指示，术语“Cm-烷基磺酰胺基-C2_4_烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的CV4-烷基磺酰胺基。示例性的Ci_4-烷基磺酰胺基-c2_4-烷基包括2-(甲烷-磺酰胺基)乙基和3-(甲烷磺酰胺基)丙基。此外，所述Ch-烷基-磺酰胺基_C2_4-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基亚磺酰胺基”是指基团Cy-烷基-S0NH-。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基亚磺酰胺基-C2_4_烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的Ci_4-烷基亚磺酰胺基。示例性的CV4-烷基亚磺酰胺基-c2_4-烷基包括2-(甲烷-亚磺酰胺基)乙基和3-(甲烷亚磺酰胺基)丙基。此外，所述Ch-烷基亚磺酰胺基_C2_4-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“Cm-烷基氨基磺酰基”是指基团CH-arkyl-NHSOf。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基氨基磺酰基-Ch-烷基”是指与如上定义的CV4-烷基相连的如上定义的Ci_4-烷基氨基磺酰基。示例性的CV4-烷基氨基磺酰基-CV4-烷基包括2-(甲基-氨基磺酰基)乙基和3-(甲基氨基磺酰基)丙基。此外，所述Ch-烷基氨基_磺酰基-Ch-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基氨基亚磺酰基”是指基团CV4-烷基-NHS0-。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基氨基亚磺酰基-Ch-烷基”是指与如上定义的(V4-烷基相连的如上定义的Cy-烷基氨基亚磺酰基。示例性的(V4-烷基氨基亚磺酰基-Cy-烷基包括2-(甲基-氨基亚磺酰基)乙基和3-(甲基氨基亚磺酰基)丙基。此外，所述Cy-烷基氨基-亚磺酰基-Ch-烷基可任选用CH-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基磺酰胺基”是指基团C3_6_环烷基-S02NH-。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基磺酰胺基-C2_4_烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的c3_6-环烷基磺酰胺基。示例性的c3_6-环烷基磺酰胺基-c2_4-烷基包括2-(环丙基磺酰胺基)乙基和3-(环戊基磺酰胺基)丙基。此外，所述c3_6-环烷基磺酰胺基_C2_4-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-CV4-烷基磺酰胺基”是指基团C3_6_环烷基-Ch4-烷基-SO2NH-。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-Ch-烷基磺酰胺基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4-烷基相连的如上定义的c3_6-环烷基-CV4-烷基磺酰胺基。示例性的c3_6-环烷基-Ch-烷基-磺酰胺基-C2_4-烷基包括2-(环丙基甲烷磺酰胺基)乙基和3-[(2-环戊基乙基)磺酰胺基]丙基。此外，所述C3_6-环烷基-CV4-烷基-磺酰胺基-c2_4-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基氨基磺酰基”是指基团C3_6_环烷基-NHSO2-。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基氨基磺酰基-Ch-烷基”是指与如上定义的CV4-烷基相连的如上定义的c3_6-环烷基氨基磺酰基。示例性的c3_6-环烷基氨基磺酰基-Cy-烷基包括2-(环丙基氨基磺酰基)乙基和3-(环戊基氨基磺酰基)丙基。此外，所述C3_6-环烷基氨基磺酰基-Ch-烷基可任选用CH-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-Ch-烷基”是指与Cy-烷基相连的C3_6_环烷基。示例性的C3_6_环烷基-CV4-烷基包括环丙基甲基、环己基甲基和2-环己基乙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-CV4-烷基氨基磺酰基”是指基团C3_6_环烷基-Ch4-烷基-NHSO2-。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-CV4-烷基氨基磺酰基-CV4-烷基”是指与如上定义的(V4-烷基相连的如上定义的c3_6-环烷基-CV4-烷基氨基磺酰基。示例性的c3_6-环烷基-CV4-烷基氨基磺酰基-Ch-烷基包括2-(环丙基甲基氨基磺酰基)乙基和3-[(2-环戊基乙基)氨基磺酰基]丙基。此外所述c3_6-环烷基-Ch-烷基-氨基磺酰基-Ch-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基磺酰基-Ch-烷基”是指基团C3_6_环烷基-(SO2)-Ch-烷基。示例性的c3_6-环烷基磺酰基-Cy-烷基包括2-(环丙基磺酰基)乙基和3-(环戊基磺酰基)丙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-Ch-烷基磺酰基-CH-烷基”是指基团C3_6_环烷基-CV4-烷基-(SO2)-C1^4-烷基。示例性的C3_6_环烷基-CV4-烷基磺酰基-Ch-烷基包括2-(环丙基甲基磺酰基)_乙基和3_[(2-环戊基乙基)磺酰基]丙基。除非另有说明或指示，术语“C2_5_酰基-Ch-烷基”是指基团CV4-烷基-(C=0)-CV4-烷基。示例性的“c2_5-酰基-Ch-烷基”包括2-乙酰基-乙基和3-乙酰基丙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基羰基”是指与羰基相连的C3_6_环烷基，即c3_6-环烷基-(C=0)-。示例性的c3_6-环烷基羰基包括环丙基羰基、环丁基-羰基、环戊基羰基和环己基羰基。除非另有说明或指示，术语“C3_6-环烷基羰基-Ch-烷基”是指基团C3_6_环烷基-(C=O)-Ch-烷基。示例性的“C3_6-环烷基羰基-CV4-烷基”包括2-(环丙基羰基)乙基和3-(环戊基羰基)丙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-CV4-烷基羰基-CV4-烷基”是指基团C3-6-环烷基-Ch-烷基-(C=0)-CV4-烷基。示例性的“c3_6-环烷基-Ch-烷基羰基-Ch-烷基”包括2-[(2_环丙基乙基)-羰基]乙基和3-(环戊基甲基羰基)丙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基羰基氨基”表示与氨基相连的如上定义的C3_6-环烷基羰基，即C3_6-环烷基-(C=0)ΝΗ-。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基羰基氨基-C2_4_烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的c3_6-环烷基羰基氨基。示例性的c3_6-环烷基羰基氨基-c2_4-烷基包括2-(环丙基羰基氨基)乙基和2-(环丁基羰基氨基)乙基。除非另有说明或指示，术语“杂环基-CV6-烷基”是指与如上定义的C^6-烷基相连的如本文定义的杂环基。示例性的杂环基-CV6-烷基包括1，3-二氧戊环-2-基甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、2-(四氢呋喃-2-基)乙基和2-(卩比咯焼—1-基)乙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-Ch-烷基羰基氨基”是指基团“C3_6_环烷基-Ch4-烷基-(C=0)NH-”。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-Ch-烷基羰基氨基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4-烷基相连的如上定义的c3_6-环烷基-CV4-烷基羰基氨基。示例性的c3_6-环烷基-CV4-烷基羰基氨基-C2_4-烷基包括2-(环丙基甲基羰基氨基)乙基和2-[(2-环戊基乙基)羰基氨基]乙基。此外，所述C3_6-环烷基-Cu-烷基羰基氨基-C2_4-烷基可任选用CV3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“氨基羰基”是指原子团NH2(C=0)-。除非另有说明或指示，术语“氨基羰基-CV4-烷基”表示被氨基羰基取代的如上定义的CV4-烷基。示例性的“氨基羰基-Cp4-烷基”包括2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基-羰基)丙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基磺酰基”是指基团C3_6_环烷基-(SO2)_。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基亚磺酰基”是指基团C3_6_环烷基_(SO)_。除非另有说明或指示，术语-烷基氨基羰基”是指基团CV4-烷基-NH(C=0)-。除非另有说明或指示，术语“Cm-烷基氨基羰基-CH-烷基”是指与如上定义的(V4-烷基相连的如上定义的Ci_4-烷基氨基羰基。示例性的“Ci_4-烷基氨基羰基-CV4-烷基”包括2-(甲基-氨基羰基)乙基和3-(乙基氨基羰基)丙基。此外，所述Ch-烷基氨基-羰基-Ch-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“羟基-Ch-烷基氨基羰基”是指基团HO-CV4-烷基-NH(C=0)-。除非另有说明或指示，术语“羟基-CV4-烷基氨基羰基-CV4-烷基”是指与如上定义的Ci_4-烷基相连的如上定义的羟基-CV4-烷基氨基羰基。示例性的“羟基-CV4-烷基氨基羰基-Cu-烷基”包括2-[(2-羟乙基)氨基羰基]乙基和3-[(2-羟乙基)-氨基羰基]丙基。此外，所述羟基-Cu-烷基氨基羰基-Ch-烷基可任选用CV3-烷基优选甲基进行N-取代。术语“二-((V2-烷基)氨基”是指基团((V2-烷基)2N-，其中两个烷基部分可以相同或不同。示例性的二-(C"-烷基)氨基包括N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N，N-二乙基氨基。除非另有说明或指示，术语“二-(Cf烷基)氨基羰基”是指基团沁_2-烷基)2N(C=0)-，其中两个烷基部分可以相同或不同。除非另有说明或指示，术语“二-(Cu-烷基)氨基羰基-CV4-烷基”是指与如上代用定义的Ci_4-烷基相连的如上定义的二-(Cu-烷基)氨基羰基。示例性的“二-(Ch2-烷基)氨基羰基-Ch-烷基”包括2-(二甲基氨基羰基)乙基和3-(二乙基氨基羰基)丙基。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基氨基羰基”是指基团C3_6-环烷基-NH(C=0)-。除非另有说明或指示，术语“C3_6-环烷基氨基羰基-CV4-烷基”是指与如上定义的Cy-烷基相连的如上定义的C3_6-环烷基氨基羰基。示例性的“C3_6-环烷基氨基羰基-Cy-烷基”包括2-(环丙基氨基羰基)乙基和3-(环戊基氨基羰基)丙基。此外，所述C3_6-环烷基氨基羰基-CV4-烷基可任选用Cu-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-CV4-烷基氨基羰基”是指基团C3_6_环烷基-Ch4-烷基-NH(C=0)-。除非另有说明或指示，术语“C3_6_环烷基-CV4-烷基氨基羰基-CV4-烷基”是指与如上定义的Ci_4-烷基相连的如上定义的c3_6-环烷基-Ch-烷基氨基羰基。示例性的“C3_6-环烷基-Ch-烷基-氨基羰基-CV4-烷基”包括2-(环丙基甲基氨基羰基)乙基和3-[(2_环戊基乙基)氨基羰基]丙基。此外，所述C3_6-环烷基-Cu-烷基-氨基羰基-Ch-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“氨基羰基-Ch-烷氧基”是指如上定义的C^4-烷氧基，其中烷基部分被氨基羰基取代。除非另有说明或指示，术语“氨基羰基-CV4-烷氧基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4_烷基相连的如上定义的氨基羰基-Ch-烷氧基。示例性的氨基羰基-CH-烷氧基_C2_4-烷基包括2-(2-氨基羰基乙氧基)乙基和3-(2-氨基羰基乙氧基)丙基。除非另有说明或指示，术语“二_沁_2-烷基)氨基羰基-CV4-烷氧基”表示如上定义的Ci_4-烷氧基，其中烷基部分被如上定义的二-(Cu-烷基)氨基羰基取代。除非另有说明或指示，术语“二-((V2-烷基)氨基羰基-CV4-烷氧基-C2_4_烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的二-(Cu-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基。示例性的二-(C"-烷基)氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4-烷基包括2-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙氧基]乙基和3-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙氧基]丙基。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基氨基羰基-Ch-烷氧基”表示如上定义的(V4-烷氧基，其中烷基部分被如上定义的(V4-烷基氨基羰基取代。除非另有说明或指示，术语“Cu-烷基氨基羰基-Ch-烷氧基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4-烷基相连的如上定义的Ci_4-烷基氨基羰基-CV4-烷氧。示例性的Ci_4-烷基氨基羰基-Ch-烷氧基-c2_4-烷基包括2-[2-(甲基氨基羰基)乙氧基]乙基和3-[2-(甲基-氨基羰基)乙氧基]丙基。除非另有说明或指示，术语“羟基-CV4-烷基羰基氨基”是指基团Cp4-烧基(C=0)NH-，其中烷基部分被羟基取代。除非另有说明或指示，术语“羟基-CV4-烷基羰基氨基-C2_4_烷基”是指与如上定义的C2_4_烷基相连的如上定义的羟基-Ch-烷基羰基氨基。示例性的羟基-CV4-烷基羰基氨基-C2_4_烷基包括2-[(羟甲基)羰基氨基]乙基和2-[(2-羟乙基)_羰基氨基]乙基。此外，所述羟基-Ch-烷基羰基氨基-C2_4_烷基可任选用CH-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“C2_4_炔基”表示包含至少一个碳_碳叁键且具有2至4个碳原子的直或分支的烃链原子团。所述C2_4-炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、和1-甲基丙-2-炔-1-基。除非另有说明或指示，术语“C2_4-炔基羰基氨基”是指基团C2_4-炔基(C=0)ΝΗ-。除非另有说明或指示，术语“C2_4_炔基羰基氨基-C2_4_烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的c2_4-炔基羰基氨基。示例性的c2_4-炔基羰基氨基-c2_4-烷基包括2-(乙炔基羰基氨基)乙基和3-(乙炔基羰基氨基)丙基。此外，所述C2_4-炔基羰基氨基_C2_4-烷基可任选用Cp3-烷基优选甲基进行N-取代。除非另有说明或指示，术语“羟基-C2_4_烷氧基”是指如上定义的C2_4_烷氧基，其中烷基部分被羟基取代。除非另有说明或指示，术语“羟基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷基”是指与如上定义的c2_4-烷基相连的如上定义的羟基-c2_4-烷氧基。示例性的羟基-c2_4-烷氧基-c2_4-烷基包括2-(2-羟基乙氧基)-乙基、3-(2-羟基乙氧基)丙基和2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基。除非另有说明或指示，术语“C1^4-烷氧基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷基”是指基团(V4-烷基-o-c2_4-烷基-o-c2_4-烷基。示例性的CV4-烷氧基-c2_4-烷氧基-c2_4-烷基包括2-(2-甲氧基乙氧基)乙基和3-(2-甲氧基乙氧基)丙基。除非另有说明或指示，术语“羟基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷氧基-C2_4_烷基”是指基团HO-(C2_4-烷基)-0-(C2_4-烷基)-0-(C2_4-烷基)-。示例性的羟基-C2_4-烷氧基-C2_4-烷氧基_C2_4-烷基包括2-[2-(2-羟基乙氧基)-乙氧基]乙基和3-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]丙基。除非另有说明或指示，术语“氧代”表示=0(即氧原子通过双键与碳原子结合)。除非另有说明或指示，术语‘％_5-酰氨基”是指原子团Rb(C=0)ΝΗ-，其中Rb选自氢和Cy-烷基。除非另有说明或指示，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。除非另有说明或指示，术语“羟基”是指基团-0H。除非另有说明或指示，术语“氰基”是指基团-CN。术语“调节”是指在效果或功能上的增加或降低。在一个方面，术语“调节”是指为响应于暴露本发明化合物而例如在细胞增生能力上的增加或降低，例如在动物中抑制至少亚群细胞的增生，以致实现预期的最终结果，例如治疗结果。“调节剂”是能调节效果、功能、或反应的化合物。术语“代谢综合征”是指一簇或一集诱发心血管疾病的危险因素，包括但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、2型糖尿病、肥胖、高血压、升高的血糖水平或降低的葡萄糖耐量、高甘油三酯和/或LDL水平、高血脂症、高胆固醇血症、血脂异常和肝脂肪变性，包括酒精性和非酒精性脂肪性肝炎。术语“任选”或“任选地”意指其随后描述的事件或事实可能但不必须发生，且这种描述包括其中事件或事实发生的情形，和其中事件或事实没有发生的情形。除非另有说明或指示，当两个如上面定义的化学基团经共价键结合时，本文应用术语“连接”表示。“药学上可接受的”意指在制备药物组合物中是有用的，其通常是安全无毒的，既不是生物学的也不是其他不良的，且包括在兽医应用以及在人类药物应用中是有用的。本文中所用的“治疗”包括预防所述病症或情况，或改善或消除一旦确诊的病症。“有效量”是指化合物对治疗受试者赋予治疗效果(例如对发育疾病、病症、或情况或其症状的起始发病或减少风险的治疗、控制、改善、预防、延迟)的量。治疗效果可以是客观的(即由一些测试或标记所测量的)或主观的(即受试者给出的指示感觉的效果)。“药物前体”是指可在生理条件下转化或通过溶剂分解成本发明生物活性的化合物。当给有需要的受试者施用时，药物前体可以是无活性的，但其在体内转化成本发明的活性化合物。药物前体通常在体内迅速转化(例如经在血液中的水解)以产生本发明的母体化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或延迟释放方面的优势(参见Silverman，R.B.，TheOrganicChemistryofDrugDesign禾口DrugAction，第2版，(2004)，第498-549页，ElsevierAcademicPress)。本发明化合物的药物前体可通过修改本发明化合物上存在的官能团如羟基、氨基或巯基制得，在这样的方式中，所述修改经常规处理或在体内裂开，形成本发明的母体化合物。药物前体的实例包括但不限于羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和琥珀酸酯衍生物，或氨基官能团的氨基甲酸苯酯衍生物。“立体异构体”是指由完全相同的原子通过相同键结合组成的但有不同三维结构的化合物，其不能互换。本发明包括各种立体异构体及其混合物，且包括“对映体”，其是指两种彼此为不能重叠镜像的立体异构体。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的转移。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。“保护基团”包括甲酯、叔丁基酯、对硝基苄酯、烯丙基酯等。根据本领域技术人员众所周知的标准方案，对中间体化合物添加和脱除保护基团。遍及说明书和所附权利要求书，给定的化学式或名称还应包括其所有的盐、水合物、溶剂化物、N-氧化物和药物前体的形式。此外，给定的化学式或名称应包括其所有的互变异构体和立体异构体形式。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体可以以其纯形式、或作为两种对映体的外消旋(相等)或不相等的混合物存在。非对映体可以以其纯形式、或作为非对映体混合物存在。非对映体还包括几何异构体，其可以以其纯的顺或反式形式或作为其混合物存在。式(I)化合物可或在适当时应用其药理上可接受的盐(酸或碱加成盐)。下面提到的药理上可接受的加成盐旨在包括化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成的盐形式。具有碱性属性的化合物，通过将碱形式用适当的酸处理，可以转化成其药学上可接受的酸加成盐。示例性的酸包括无机酸如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；和有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸、苯甲酸、抗坏血酸酸等。示例性的碱加成盐形式为钠、钾、钙盐、和与药学上可接受的胺例如铵、烷基胺、苄星(benzathine)和氨基酸例如精氨酸和赖氨酸形成的盐。本文所用的术语加成盐还包括化合物及其盐能够形成的溶剂化物，例如水合物、醇化物等。组合物为了临床应用，本发明化合物可配制成用于不同给药方式的药物制剂。应当理解本发明化合物可以与生理上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂一起给药。本发明的药物组合物包括适合口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道、舌下、鞘内、透粘膜或肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)给药的那些药物组合物。在一些实施方案中，本文的通式化合物经皮(例如应用透皮贴剂或离子导入技术)给药。为了治疗皮肤疾病，也可以局部给药。当口服给药时，通常会比在例如静脉给药时施用更高的药物的量。其他的制剂可以方便地以单位剂型例如片剂和持续释放的胶囊和以脂质体存在，且可通过药学领域众所周知的任何方法制备。药物制剂通常经由活性物质或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。赋形剂的实例为水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅、等等。这样的制剂还可包含其他的药理活性剂和常规的添加剂，如稳定剂、湿润剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂、等等。通常，活性化合物的量按制剂的重量计为0.1_95%，优选肠胃外应用按制剂的重量计为0.2-20%，更优选口服给药按制剂的重量计为1-50%。制剂还可通过已知的方法如造粒、压缩、微囊化、喷涂等制得。制剂可通过常规方法制成片剂、胶囊、颗粒、粉剂、糖浆、悬浮液、栓剂或注射剂的剂型。液体制剂可经由活性物质溶解或悬浮于水或其他合适的媒介中而制得。片剂和颗粒剂可用常规的方式包涂。为了保持延长时期的治疗有效血浆浓度，本发明化合物可掺入缓释制剂中。具体化合物的剂量水平和剂量频率将取决于多种因素而变化，包括所用具体化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄率、联合用药、待治疗情况的严重性、和患者正经历的治疗。每日的剂量可为例如每千克体重约0.OOlmg至约lOOmg，以单次或多次剂量给药，例如每次为每千克体重约0.Olmg至约25mg。通常，这样的剂量经口服给予，但也可选择肠胃外给药。本文的通式化合物可以与其他活性化合物一起给药，用于治疗其中调节SCD活性是有益的医学情况，例如心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、神经病、免疫病症；包括例如2型糖尿病、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管疾病、湿疹、痤疮和银屑病。这样的药物是本领域已知的，包括本文引用文献中所述的那些，以及例如胰岛素和胰岛素类似物、DPP-IV抑制剂、磺酰脲、双胍类、α2激动剂、格列酮类、PPAR-γ激动剂、混合的PPAR-α/γ激动剂、RXR激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PTPlB抑制剂、11_β-羟基甾类脱氢酶1型抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、MCH-I拮抗剂、CB-I拮抗剂(或反激动剂)、胰淀素拮抗剂、CCK受体激动剂、β3-激动剂、瘦素和瘦素模拟物、血清素能/多巴胺能的抗肥胖药物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂、降脂剂和拟甲状腺素药。化合物本发明的制备式(I)化合物可通过常规方法或类似方法制得。根据本发明实施例的中间体和化合物的制备可尤其经由以下方案1-4得到说明。本文方案的结构中变量的定义与本文所述通式中的相应位置的那些定义相同。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>R1-R5如同式(I)中的定义。方案1中显示了其中χ=O和W=-C(O)N(Rs)-或-C(0)0-的式(I)化合物的合成。将氨基吡唑101与1，3_二羰基衍生物102在酸(例如盐酸)存在下反应，形成中间体酯103，随后将其水解成相应的羧酸104。然后在适合的偶联剂(如1-丙烷磷酸环酐或TBTU)存在下，通过用适当的胺处理104，可以将其轻易地转换成相应的酰胺105。替代选择地，104可以转化成相应的酰基氯106，然后将其用适当的醇处理，得到酯107。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Y=CH2；和R1-R5如同式(I)中的定义。方案2中描述了其中χ=O和W=-C(O)N(R5)-WS⑴化合物的合成。将氨基吡唑101与1，3-二羰基衍生物108缩合，导致形成酯109。用双(频哪醇合(pinacolato))二硼处理109，使溴化物转化成相应的硼酸110。随后将酯基水解，然后在适合的偶联剂(如1-丙烷磷酸环酐或TBTU)存在下，用适当的胺处理111，得到中间体酰胺112。最后在硼酸112和适当的苄型卤化物(benzylichalide)之间进行钯催化的Suzuki交叉偶合，导致形成了化合物113。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Y=CH2；和R1-R4如同式(I)中的定义。方案3显示了其中χ=O和W=-NHC(O)N(H)-或-NHC(O)-的式(I)化合物的合成。将氨基吡唑114与1，3-二羰基衍生物102缩合，导致形成吡唑并[1，5-α]嘧啶115，将其硝化，得到中间体116。在将硝基还原后，然后用适当的异氰酸酯处理胺117，得到脲化合物118。替代选择地，在适合的偶联剂(如1-丙烷磷酸环酐或TBTU)存在下，用适当的羧酸处理胺117，得到酰胺化合物119。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Y=S；和Ri-R5如同式(I)中的定义。按照方案4所示，可制得其中x=0、Y=S和W=-C(0)N(R5)-的式⑴化合物。将氨基吡唑120与1，3-二羰基衍生物108缩合，导致形成羧酸121，将其在适合的偶联剂(如1-丙烷磷酸环酐或TBTU)存在下，用适当的胺处理，得到中间体酰胺122。用适当的苯硫酚进行取代反应，导致形成硫-醚123。制备式(I)化合物必需的原材料是商购的，或者可通过本领域已知的方法制备。进行以下实验部分所述的过程，可得到本发明游离碱形式的或作为酸加成盐的化合物。按照由游离碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶于适合的有机溶剂并用酸溶液处理，可获得药学上可接受的酸加成盐。上文提及了形成加成盐的酸实例。式(I)化合物可以具有一个或多个手性碳原子，因此可获得其光学异构体形式，例如作为纯对映体、或作为对映体的混合物(消旋体)或作为含非对映体的混合物。将光学异构体的混合物拆分以得到纯对映体是本领域众所周知的，这可例如通过用光学活性(手性)酸对盐分步结晶或通过手性柱进行色谱分离而实现。在本文所述合成路线中所用的化学品可包括例如溶剂、试剂、催化剂、和保护基团和脱保护基团试剂。保护基团的实例为叔丁氧基羰基(Boc)、苄基和三苯甲基(三苯基甲基)。为了最终提供化合物的合成，上述方法也可包括在本文具体所述步骤之前或之后的额外步骤，以添加或除去适当保护基。此外，在交替顺序中或为了得到所需化合物，可进行各种合成步骤。用于合成适用化合物的合成化学转换和保护基团的方法(保护和脱保护)是本令页域已知的，且包括例如描述于R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；T.ff.Greene禾口P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley禾口Sons(1999)；L.Fieser禾口M.Fieser,FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWiley禾口Sons(1994)；L.Paquette,编，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWiley禾口Sons(1995)；禾口P.J.KocieAski，ProtectingGroups,校正版，GeorgThiemeVerlag,Stuttgart(2000),和其后续版本中的那些方法。应用以下自S写Boc叔丁基氧基羰基ch3cn乙腈DCM二氯甲烷DMAP4_(二甲氨基)吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMS0二甲基亚砜ESI电喷射离子化Et20二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇GC-MS气相色谱_质谱法h小时HPLC高效液相色谱法HPLC/MS高效液相色谱法/质谱法min分钟MS质谱匪R核磁共振r.t.室温TBTU0-(苯并三唑-l-基)-N，NTFA三氟乙酸THF四氢呋喃在本文变量的任何定义中，化学基团的，N'-四甲基脲四氟硼酸盐-列叙述包括该变量作为任何单个基团或列出基团组合的定义。对于本文的变量，实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案或其与任何其他实施方案或一部分其他实施方案的组合。本发明现将通过以下非限制性实例进一步说明。以下具体的实例应当仅仅解释为用作说明，而不以无论什么的任何方式限制其余的内容。不需要进一步阐述，相信本领域的技术人员可以基于本文的说明最大程度地利用本发明。本文引用的所有参考文献无论是印刷、电子、计算机可读存储媒体或其他形式，都将明确地以其整体引入作为参考，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、课本、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请、和专利出版物。实施例和中间体化合物实验方法分别在400.1和100.6MHz的BrukerAdvanceDPX400光谱仪上记录了核磁共振(NMR)和13CNMR。应用残留溶剂或四甲基硅硅烷(TMS)作为内标物记录了所有的波谱。根据实施例中指定的实验细节，在Waters/MicromassPlatformZQ系统上进行制备的HPLC/MS，在Gilson系统上进行制备的HPLC/UV。应用备有电喷射接口的Agilent1100/1200系列液相色谱/质谱选择性检测器(SeriesLiquidChromatograph/MassSelectiveDetector)(MSD)(单四极杆)(1946A/1946C/1956C/6110)，进行分析的HPLC/MS。在Hewlett-Packard5890/6890气相色谱仪上进行GC-MS，该色谱仪装备有HP-5MS交叉连接的5%PhMeSiloxane柱(30mx0.25mmx0.25iim薄膜厚度)和应用EI的Hewlett-Packard5971A/5972A质量选择性检测器。在Merck硅胶60(230-400目)上进行制备的快速色谱法。这些化合物应用A⑶Name6.0或A⑶7.0或A⑶8.0命名。用PersonalChemistrySmithCreator或Optimizer,使用0.5-2mL或2-5mL配有禾口Rill的SmithProcessVials(Smith反应瓶)，进行微波反应。应用连接到Agilent1100HPLC系统的AgilentMSD-T0F，测量精确的质量。分析期间，通过两种质量检查进行了校准且需要时自动校正。以正电喷射模式获得波谱。获得的质量范围为m/z100-1100。应用质量峰的特征线进行检测。中间体12-(3,4-二氯苄基)丙二酸酯将丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)溶于无水THF(15mL)中，并在冰浴上冷却溶液。加入NaH(0.302g，7.60mmol，60%，于矿物油中)，随后加入1，2-二氯_4_(氯甲基)苯(1.2g，6.3mmol)，将其在室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入Et20(5mL)和己烷(2mL)，将形成的溶液用饱和NH4Cl(3x5mL)洗涤。将有机相蒸发过夜，然后在60°C真空干燥箱中干燥，得到粗制的标题化合物(0.70g，39%)，为浅黄色固体。中间体2(4-溴苄基)丙二酸二甲酯<image>imageseeoriginaldocumentpage35</image>根据中间体1的实验方法，将丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)、NaH(0.302g,7.60mmol，60%，于矿物油中)和1_溴_4_(溴-甲基)苯(1.6g，6.3mmol)进行反应，得到粗制的标题化合物(0.78g，41%)，为灰白色固体。中间体3(3-氯-4-氟苄基)丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>根据中间体1的实验方法，将丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)，NaH(0.302g,7.60mmol，60%，于矿物油中)和4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(1.6g，6.3mmol)进行反应，得到粗制的标题化合物(1.3g，75%)，为浅黄色固体。中间体4[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将氢化钠(264mg，6.60mmol,60%，于矿物油中)混悬于无水THF(20mL)中，并在冰浴上冷却。在放出氢气下滴加入丙二酸二甲酯(0.79g，6.0mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入4-(溴甲基)-1_氯-2-(三氟甲氧基)苯(0.82g，3.Ommol)，将混合物在融化冰浴上搅拌过夜。通过倾入IMHCl(IOOmL)和二乙醚(IOOmL)处理反应混合物。摇动，分离，用饱和的NH4Cl洗涤，将有机相干燥(Na2SO4),过滤和蒸发，得到澄清油的含有过量丙二酸二甲酯的粗制产品。将油放在柔和的氮气流下室温过夜，这有效地除去了丙二酸二甲酯，得到标题化合物(0.73g，61%)。粗制的产品没有纯化，用于以下反应步骤。中间体5[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>根据中间体4的实验方法，将氢化钠(26411^，6.60讓01，60%，于矿物油中)、丙二酸二甲酯(0.79g，6.Ommol)和4_(溴甲基)_1_氯_2_(三氟甲基)苯(0.82g，3.Ommol)进行反应，得到粗制的标题化合物(1.07g,99%)。中间体6[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]丙二酸二甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>根据中间体1的实验方法，将丙二酸二甲酯(2.5g，19mmol)、NaH(0.302g,7.60mmol，60%，于矿物油中)和4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯(1.6g,6.3mmol)进行反应，得到粗制的标题化合物(0.76g,39%)。中间体7{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯οοΟ-小将丙二酸二甲酯(1.6g，12mmol)溶于无水THF(15mL)中，并在冰浴上冷却溶液。加入NaH(0.187g，4.70mmol，60%，于矿物油中)，随后加入1_(1_溴乙基)_3_(三氟甲基)苯(1.0g，3.9mmOl)，将其在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入Et2O(5mL)和己烷(2mL)，将形成的溶液用饱和NH4Cl(3x5mL)洗涤。将有机相蒸发过夜，然后在60°C真空干燥箱中干燥，得到浅黄色胶的粗制标题化合物(0.90g,76%)。中间体86-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸1N,XNNCl将2-(3，4_二氯苄基)丙二酸二甲酯(中间体l，1.07g，3.29mmOl)溶于无水的DCM(20mL)中，并将溶液冷却至_78°C。向预-冷的溶液中经3.5小时加入二异丁基氢化铝(40mL,1M，于己烷中)。在加入完成后，通过20分钟内加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(3.06g，19.7mmol)的MeOH(IOmL)溶液将反应淬灭。在加入完成后，加入浓HCl(1.9mL)，蒸发溶剂。将剩余的固体混悬于EtOH(IOmL)中，在检查pH后，加入更多的HCl(ImL)，以得到酸性反应混合物。将反应混合物室温搅拌过夜，转移至分液漏斗，加入IMHCl(150mL)。将混悬液用Et20(200+150mL)萃取，将合并后的乙醚相干燥(MgSO4)和蒸发。将剩余的固体(1.58g)混悬于Et0H(5mL)，加入IMKOH(5mL)，并将混合物在90°C搅拌30分钟。冷却至环境温度后，用甲苯洗涤反应混合物。将水相酸化，随后用Et2O(3x50mL)萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4),浓缩，得到标题化合物(0.97g，73%纯度，67%)。没有进一步纯化地应用该产品。中间体96-(4-溴苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>将粗制的(4-溴苯基)丙二酸二甲酯(中间体2，0.78g，2.6mmol)溶于无水的DCM(7mL)中，并将溶液冷却至_78°C。向预-冷的溶液中经2小时加入二异丁基氢化铝(7mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，滴加3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(2.6mmol,5.ImL0.50M的于EtOH中的溶液)。应用柔和的N2气流，在40°C加热反应混合物以蒸发溶剂。在完成蒸发后，加入EtOH(7mL)和浓HCl(0.5mL)，在110°C将反应混合物加热过夜。17小时后，力口入额外的浓HCl(440μL)，继续在110°C加热。再经6小时后，反应完成，加入IMKOH(7mL)，反应在90°C搅拌过夜。20小时后，加入更多的IMKOH以调节pH至9，继续加热。5小时后，进一步调节PH至14，反应在90°C搅拌过夜。将反应混合物冷却，酸化，并将混悬液离心以分离出固体产品。用甲苯和水洗涤固体，每次洗涤后离心。让剩余的水与甲苯共蒸发，将获得的固体在真空干燥箱中干燥过夜，得到灰白色粉末的标题化合物(0.83g，73%纯度，73%)ο1HNMR(400MHz,DMS0_d6)δppm4.05-4.07(m,1H)7.30-7.33(m,1H)7.48-7.52(m,1H)8.52-8.53(m,1H)8.72(d,1H)9.21(d,1H)。中间体106-(3-氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>将2-(3-氯-4-氟苄基)丙二酸二甲酯(中间体3，1.8g，6.6mm0l)溶于无水的DCM(20mL)中，并将溶液冷却至_78°C。向预-冷的溶液中经2小时加入二异丁基氢化铝(20mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，滴加3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(14mL，0.50M，于EtOH中)。应用柔和的N2气流，在40°C加热反应混合物以蒸发溶剂。在完成蒸发后，力口入Et0H(20mL)和浓HCl(3mL)，在室温将反应混合物搅拌过夜。加入IMKOH(30mL)，反应在90°C搅拌过夜。20小时后，加入更多的IMKOH以调节pH至9，继续加热。5小时后，进一步调节PH至14，反应在90°C搅拌过夜。将反应冷却，酸化，并将混悬液离心以分离出固体产品。用甲苯和水洗涤固体，每次洗涤后离心。让剩余的水与甲苯共蒸发，将获得的固体在真空干燥箱中干燥过夜，得到灰白色粉末的标题化合物(2.82g，65%纯度)。中间体116-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>将粗制的[4-氯_3-(三氟甲氧基)苄基]丙二酸二甲酯(中间体4，0.73g，2.Immo1)溶于无水的DCM(5mL)中，并将溶液冷却至_78°C。向预-冷的溶液中经1小时30分钟加入二异丁基氢化铝(5mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，20分钟内滴加于MeOH(4mL)中的3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.33g，2.lmmol)。在加入完成后，加入浓HCl(0.2mL)，蒸发溶剂。将剩余的固体混悬于EtOH(6mL)中，在检查pH后，加入另一量的HCl(0.2mL)，以得到酸性反应混合物。将反应混合物在110°C加热2天，转移至分液漏斗，加入IMHCl0将混悬液用Et20(2xl50+50mL)萃取，将合并后的乙醚相干燥(MgSO4)和蒸发。将剩余的固体混悬于EtOH(3mL)，加入IMKOH(3mL)，并将混合物在90°C搅拌30分钟。冷却至环境温度后，用甲苯洗涤反应混合物。将水相酸化，随后用Et2O(3x25mL)萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4),浓缩，得到标题化合物(0.448，60%纯度)。没有进一步纯化地应用该产品。中间体I26-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>将[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]丙二酸二甲酯(中间体5，0.96g，3.0mmol)溶于无水的DCM(5mL)中，并将溶液冷却至_78°C。向预-冷的溶液中经1小时30分钟加入二异丁基氢化铝(5mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，20分钟内滴加于MeOH(4mL)中的3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.33g，2.lmmol)。在加入完成后，加入浓HCl(0.25mL)，蒸发溶齐U。将剩余的固体混悬于Et0H(6mL)中，在检查pH后，加入另一量的HCl(0.25mL)，以得到酸性反应混合物。将反应混合物在110°C加热2天，转移至分液漏斗，加入IMHCl0将混悬液用Et20(180+60mL)萃取，将合并后的乙醚相干燥(MgSO4)和蒸发。将剩余的固体混悬于EtOH(3mL)，加入1MK0H(3mL)，并将混合物在90°C搅拌30分钟。冷却至环境温度后，用甲苯洗涤反应混合物。将水相酸化，随后用Et20(3x25mL)萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4),浓缩，得到标题化合物(0.868，66%纯度)。没有进一步纯化地应用该产品。中间体136-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}丙二酸二甲酯(中间体7，0.9(^，3.0讓01)溶于无水Et2O(6mL)中，并将溶液冷却至_78°C。向预-冷的溶液中经2小时加入二异丁基氢化铝(10mL，lM，于己烷中)。将反应用MeOH淬灭，并让其升温至0°C。加入罗谢尔(Rochell)盐的饱和水溶液，混合物用Et2O和MeOH稀释。将形成的沉淀滤出，蒸发滤液。将因此得到的粗制二醛(0.IOg,0.40mmol)混悬于Et0H(7mL)，用3-氨基-IH-吡唑_4_羧酸乙酯(64mg，0.40mmol)和浓盐酸(30μL)处理，反应在50°C搅拌一小时。在真空中除去溶剂，剩余物用IMHCL(5mL)稀释，用Et2O(2x25mL)萃取。将合并后的乙醚相通过MgSO4垫过滤，蒸发得到粗制的标题化合物(27mg)。中间体146-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将粗制的6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体13，27mg，0.074mmol)的Et0H(2mL)溶液用IMKOH(0.2mL)处理，并在室温搅拌50分钟。反应混合物用甲苯洗涤，水相用IMHCl酸化，用Et2O萃取。将合并后的乙醚相通过MgSO4垫过滤，蒸发得到标题化合物(13.6mg,90%纯度)。实施例1[2-({[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]羰基}-氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体8，45mg，0.15mmol)的DMF(6mL)溶液用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(27mg，0.17mmol)处理，随后用TBTU(57mg，0.18mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到棕色固体标题化合物(60mg，86%)。将部分产品(5mg)经制备的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)再纯化，得到白色固体的标题化合物(0.2mg)。MS(ESI+)的计算值C21H23Cl2N5O3463.1178，实测值463.1177。实施例26-(3，4-二氯苄基)-N-{2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将[2-({[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例l，60mg，0.13mmol))溶于DCM/TFA的混合物(4mL，5050)，并在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到黄色胶的2-({[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-(3]嘧啶-3-基]羰基}_氨基)乙铵(ethanaminium)三氟乙酸盐(45mg，95%)。将粗制的三氟乙酸盐(15mg，0.040mmol)溶于DMF(2mL)，用2-吡嗪羧酸(6.5mg，0.050mmol)处理，随后用TBTU(17mg，0.054mmol)和三乙胺(5.4mg，0.054mmol)处理。将混合物在室温搅拌3小时，然后应用制备的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(0.9mg,5%)οMS(ESI+)的计算值C21H17Cl2N7O2469.0821，实测值469.0821。中间体I56-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲硫基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体8，30mg,0.090mmol)的DMF(1.5mL)溶液用TBTU(15mg,0.050mmol)和三乙胺(6μL,0.05mmol)处理，随后用2-(甲基硫烷基)乙胺(ethanamine)(10.2mg,0.IlOmmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(12mg,34%)。实施例36-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲基亚磺酰)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将6-(3，4_二氯苄基)-N-[2_(甲硫基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(中间体15，4mg，0.Olmmol)溶于苯酚(0.5mL)，并用30%(w/w)过氧化氢(0.6μL,0.02mmol)在室温处理1分钟。反应混合物经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(Img)。MS(ESI+)的计算值C17H16Cl2N4O2S410.0371，实测值410.0366。实施例46-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲磺酰)乙基]吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>将6-(3，4_二氯苄基)-N-[2_(甲硫基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(中间体15，4mg，0.Olmmol)溶于DCM(0.5mL)，用mCPBA(15mg,0.090mmol)分份处理，在室温搅拌5天。加入更多的mCPBA，再经另一天后，反应经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(0.6mg)。MS(ESI+)的计算值C17H16C12N403S426.032，实测值426.0314。实施例5一般方法A6-(3，4_二氯苄基)-N-[2_(二甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>将6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体8，IOmg,0.030mmol)的DMF(ImL)溶液用TBTU(15mg，0.050mmol)、三乙胺(6yL，0.05mmol)和2_(二甲氨基)-2_氧代乙铵乙酸盐(6.0mg，0.038mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C18H17Cl2N5O2405.0759，实测值405.0750。实施例66-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲氨基)_2_氧代乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>标题产品根据一般方法A，应用2-氨基-N-甲基乙酰胺(4.6mg,0.038mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C17H15C12N502391.0603，实测值391.0606。实施例7化[2_(苄氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>标题产品根据一般方法A，应用2_(苄氧基)_乙胺(5.6mg，0.038mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C23H2tlCl2N4O2454.0963，实测值454.0954。实施例86-(3，4-二氯苄基)-N-(3-甲氧基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>标题产品根据一般方法Α，应用3-甲氧基丙-1-胺(3.3mg，0.038mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C18H18Cl2N4O2392.0807，实测值392.0798。实施例96-(3，4-二氯苄基)-N-(3-羟基丙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>标题产品根据一般方法A，应用3-氨基丙-1-醇(2.8mg,0.038mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C17H16Cl2N4O2378.065，实测值378.0649。实施例106-(3，4-二氯苄基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>标题产品根据一般方法Α，应用1_(四氢-呋喃-2-基)甲胺(3.8mg，0.038mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C19H18C12N402404.0807，实测值404.0800。实施例11一般方法B6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(异烟酰氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>将6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体8，15mg，0.047mmol)的DMF(ImL)溶液用TBTU(23mg，0.075mmol)和三乙胺(10μL，0.075mmol)于DMF(ImL)中的溶液处理，随后用N-(2-氨基乙基)吡啶_4_甲酰胺(9.3mg，0.056mmol)处理。将混合物在室温搅拌45分钟。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C22H18Cl2N6O2468.0868，实测值468.0872。实施例I26-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>标题产品根据一般方法B，应用N-吡啶-2-基-乙烷-1，2-二胺(7.7mg，0.056mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C21H18C12N60440.0919，实测值440.0932。实施例136-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>标题产品根据一般方法B，应用2-呋喃-2-基-乙胺(6.2mg,0.056mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C2QH16C12N402414.0650，实测值414.0658。实施例146-(3，4_二氯苄基)-N-{2_[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>标题产品根据一般方法B，应用2_[(呋喃-2-基-甲基)硫烷基]乙胺(8.8mg，0.056mmol)作为胺制得。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化。MS(ESI+)的计算值C21H18C12N402S460.0528，实测值460.0544。实施例I5N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向含有固体6-(3，4_二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸(中间体8，32.2mg，0.1OOmmol)的管中，加入β_丙氨酸盐酸盐(10mg，0.llmmol)的DMF(0.5mL)溶液，并在室温搅拌混悬液。向混悬液中加入三乙胺(21yL，0.15mmol)和TBTU(48mg，0.15mmol)的DMF(ImL)溶液，继续在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(lmg,3%)MS(ESI+)的计算值C17H15Cl2N5O2391.0603,实测值391.ΟΘΟ3。实施例16N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向含有固体6-(3，4_二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸(中间体8，32.2mg,0.1OOmmol)的管中，加入甘氨酰胺盐酸盐(8mg,0.08mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并在室温搅拌混悬液。向混悬液中加入三乙胺(21μL，0.15mmol)和TBTU(48mg，0.15mmol)的DMF(ImL)溶液，继续在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(2mg，7%)。MS(ESI+)的计算值C16H13Cl2N5O2377.0446，实测值377.0439。中间体I6[2-({[6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)-乙基]氨基甲酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>将6-(4-溴苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸(中间体9，250mg，0.750mmol)的DMF(15mL)溶液用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(140mg，0.900mmol)处理，随后用TBTU(310mg,0.0980mmol)和三乙胺(100mg，0.0980mmol)处理。将混合物在室温搅拌45分钟，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(315mg,89%)中间体I72-({[6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)乙铵三氟乙酸Trrt.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>将[2-({[6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-基]羰基}氨基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(中间体16，315mg，0.660mmol)溶于DCM/TFA的混合物(5mL，5050)中，并在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到黄色胶的标题化合物(250mg，78%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.37-3.43(m,2H)；3.80-3.85(m,2H)；4.05(s,2H)；7.11(d，J=8.53Hz，2H)；7.50(d，J=8.28Hz，2H)；8.49-8.54(m，3H)。实施例176-(4-溴苄基)-N-[2-(丙酰氨基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将2-({[6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙铵三氟乙酸盐(中间体17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用丙酸(8.Omg,0.Ilmmol)随后用TBTU(39mg,0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(9.Omg,22%)οMS(ESI+)的计算值C19H2tlBrN5O2429.0800，实测值429.0790。实施例186-(4-溴苄基)-N-{2-[(IH-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将2-({[6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙铵三氟乙酸盐(中间体17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用吡咯_2_羧酸(12mg，0.llmmol)随后用TBTU(39mg，0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(1.6mg,4%)0MS(ESI+)的计算值C21H19BrN6O2466.0753，实测值466.0753。实施例196-(4-溴苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将6-(4-溴苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸(中间体9，250mg，0.750mmol)的DMF(15mL)溶液用2-氨基乙醇(55mg，0.90mmol)随后用TBTU(310mg，0.0980mmol)和三乙胺(100mg，0.0980mmol)处理。将混合物在室温搅拌45分钟，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(125mg，44。1H匪R(400MHz，Me0H-d4)δppm3.59(t,J=10.80Ηζ,2Η)；3.74(t,J=11.05Hz,2H)；4.13(s,2H)；7.28(d，J=8.28Hz，2H)；7.52(d，J=8.53Hz，2H)；8.54(s，lH)；8.69(s，lH)；8.92(s，1H)。实施例206-(4-溴苄基)-N-[2-(2，3-二羟基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将6-(4-溴苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]啼啶-3-甲酰胺(实施例19，21mg，0.057mmol)的EtOH(2mL)溶液用叔丁醇钾(KOtBu)(12mg，0.IOmmol)在室温处理15分钟，其后加入环氧乙烷-2-基甲醇(15mg，0.20mmol)。将反应在微波反应器内125°C加热1小时，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(4.4mg,17%)。MS(ESI+)的计算值C19H21BrN404448.0746，实测值448.0743。实施例216-(4-溴苄基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将6-(4-溴苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体9，30mg，0.090mmol)、2-甲氧基乙胺(9.3yL，0.llmmol)、N，N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)和1_丙烷磷酸环酐(40yL，0.14mmol)的混悬液在40°C搅拌过夜，然后在80°C搅拌3小时，经制备的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.9mg)。MS(ESI+)的计算值C17H17BrN4O2388.0535，实测值388.0532。实施例22N-[2_(3-氨基-3-氧代丙氧基)乙基]_6_(4_溴苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage50</image>将6-(4-溴苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(实施例19，21mg,0.057mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液在冰浴上冷却，接着用1MK0H(0.12mL)和丙烯酰胺(7mg，0.lmmol)处理。将混合物室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(5mg，20%)。MS(ESI+)的计算值C19H20BrN5O3445.0750,实测值445.0759。实施例236-(4-溴苄基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-α]啼啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage50</image>将6-(4-溴苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺(实施例19，21mg，0.057mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液在冰浴上冷却，接着用1MK0H(0.06mL)和丙烯腈(acrylnitrile)(6mg,0.lmmol)处理。将混合物室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pH10_CH3CN)纯化，得到浅褐色的固体的标题化合物(9.3mg,38%)MS(ESI+)的计算值C19H18BrN5O2427.0644，实测值427.0649。实施例246-(4_溴苄基)-N-[2_(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage50</image>将6-(4-溴苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺(实施例19，21mg,0.057mmol)于Et0H(2mL)中的溶液在室温用叔丁醇钾(12mg，0.IOmmol)处理15分钟，其后加入2，2_二甲基环氧乙烷(oxiran)(15mg，0.20mmOl)。将反应在微波反应器内125°C加热1小时，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到浅黄色胶的标题化合物(4.3mg，17%)。MS(ESI+)的计算值C2(1H23BrN403446.0954，实测值446.0957。实施例256-(4-溴苄基)-N-[2_(甲酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将2-({[6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙铵三氟乙酸盐(中间体17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用甲酸(5.Omg,0.Ilmmol)随后用TBTU(39mg，0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)处理。将混合物室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(11.4mg,30%)ο计算值C17H16BrN5O2401.0487，实测值401.0479。实施例266-(4-溴苄基)-N-[2-(乙醇酰氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将2-({[6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]羰基}氨基)_乙铵三氟乙酸盐(中间体17，35mg0.094mmol)的DMF(2mL)溶液用乙醇酸(8.Omg,0.Ilmmol)随后用TBTU(39mg，0.12mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(18.2mg,45%)(ESI+)的计算值C18H18BrN5O3431.0593，实测值431.0592。实施例276-(3-氯-4-氟苄基)-N-{[6-(羟甲基)吡啶_2_基]甲基}_吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>将6-(3-氯-4-氟苄基)卩比唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体10，25mg，0.080mmol)的DMF(2mL)溶液用[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲醇(14mg，0.IOmmol)随后用TBTU(34mg，0.llmmol)和三乙胺(llmg，0.llmmol)处理。反应在室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(ACEC8，0.TFA-CH3CN,再纯化于XTerraC18上，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(3.7mg,11%)。MS(ESI+)的计算值C21H17ClFN5O2425.1055，实测值425.1053。实施例28N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3-氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>将6-(3-氯-4-氟苄基)卩比唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体10，31mg,0.IOmmol)的DMF(0.5mL)用TBTU(48mg，0.15mmol)和三乙胺(21μL,0.15mmol)处理，随后用甘氨酰胺(8.Img,0.070mmol)的DMF(0.5mL)溶液处理。反应在室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(4.5mg，12%)。MS(ESI+)的计算值C16H13ClFN5O2361.0742，实测值361.0739。实施例29N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3-氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>将6-(3_氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体10，31mg，0.lOmmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(48mg，0.15mmol)和三乙胺(21yL，0.15mmol)处理，随后用β-丙氨酸酰胺(9.7mg，0.080mmol)的DMF(0.5mL)溶液处理。反应在室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(3.6mg,10%)οMS(ESI+)的计算值C17H15ClFN5O2375.0898，实测值375.0891。中间体186-(3-氯-4-氟苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>将6-(3-氯-4-氟苄基)卩比唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体10，1.Og,3.3mmol)的DMF(15mL)溶液用2-氨基乙醇(242mg，4.OOmmo1)随后用TBTU(1.3g，4.2mmol)和三乙胺(430mg，4.20mmol)处理。反应在室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到浅黄色胶的标题化合物(390mg，34%)。实施例306-(3-氯-4-氟苄基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>将6-(3-氯-4-氟苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺(中间体18，20mg，0.057mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液在冰浴上冷却，接着用IMKOH(0.06mL)和丙烯腈(5mg，0.lmmol)处理。将混合物室温搅拌过夜，然后经制备的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN,再纯化于XTerraC18上，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.8mg,4%)0MS(ESI+)的计算值C19H17ClFN5O2401.1055，实测值401.1053。实施例316-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-N_(2-羟乙基)吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>将6-[4_氯-3_(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体ll，30mg，0.072mmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(39mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(21μL，0.12mmol)处理，随后用2-氨基乙醇(5.9mg，0.096mmol)处理。将混合物室温搅拌3.5小时，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(5.6mg,17%)0MS(ESI+)的计算值C17H14ClF3N4O3414.0707，实测值414.0707。实施例32N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>将6-[4_氯_3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体ll，30mg，0.072mmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(39mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(21μL，0.12mmol)处理，随后用3-氨基-3-氧代丙-1-氯化铵(12mg，0.096mmol)处理。将混合物室温搅拌3.5小时，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(5.Omg,14%)0MS(ESI+)的计算值C18H15ClF3N5O3441.0816，实测值441.0819。实施例33N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺ONH2将6-[4_氯-3_(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体12，28mg，0.068mmol)的DMF(0.5mL)溶液用TBTU(39mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(21μ，0.12mmol)处理，随后用甘氨酰胺(llmg，0.096mmol)处理。将混合物室温搅拌3.5小时，经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(3.9mg，12%)。MS(ESI+)的计算值C17H13ClF3N5O2411.0710，实测值411.0696。中间体196-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>将粗制的[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]丙二酸二甲酯(中间体6，0.66g，2.lmmol)溶于无水的DCM(7mL)中，并将溶液冷却至_78°C。向预-冷的溶液中经2小时加入二异丁基氢化铝(7mL，lM，于己烷中)。在加入完成后，滴加3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.37g，2.4mmol,4.8mL0.50M的于EtOH中的溶液)。应用柔和的N2气流，在40°C加热反应混合物以蒸发溶剂。在完成蒸发后，加入EtOH(7mL)和浓HCl(0.5mL)，在110°C将反应混合物加热过夜。17小时后，加入额外的浓HCl(440μL)，继续在110°C加热。再经6小时后，反应完成，加入IMK0H(7mL)，反应在90°C搅拌过夜。20小时后，加入更多的IMKOH以调节pH至9，继续加热。5小时后，进一步调节pH至14，反应在90°C搅拌过夜。将反应混合物冷却，酸化，并将混悬液离心以分离出固体产品。用甲苯和水洗涤固体，每次洗涤后离心。让剩余的水与甲苯共蒸发，将获得的固体在真空干燥箱中干燥过夜，得到灰白色粉末的标题化合物(0.83g，73%纯度，73%)。实施例34N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向含有固体6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体19，33.9mg，0.1OOmmo1)的管中，加入N-(2-氨基乙基)乙酰胺(llmg，0.Ilmmol)的DMF(0.5mL)溶液，并在室温搅拌混悬液。向混悬液中加入三乙胺(21yL，0.15mmol)和TBTU(48mg，0.15mmol)的DMF(ImL)溶液，继续在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(1.Img,3%)。MS(ESI+)的计算值C19H17F4N5O2423.1318，实测值423.1314。实施例35N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>将6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体19,400mg,l.18mmol)和甘氨酰胺盐酸盐(143mg,1.30mmol)于DMF(4mL)中的溶液，用TBTU(454mg,1.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(315mg，425μL，2.85mmol)处理，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物倾入IMHCl(IOOmL)和Et0Ac(150mL)中，摇动和分离。有机相用IMHCl(IOOmL)以及饱和Na2CO3(3xl00mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。粗制产品于二氧化硅(10-30%MeOH/EtOAc)上纯化。蒸发纯化的部分，得到白色固体的标题化合物(404mg,87%)。MS(ESI+)的计算值C17H13F4N5O2395.1005，实测值395.1002。实施例36N-(3_氨基-3-氧代丙基)-6-{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>将6-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体14，13.6mg,0.0406mmol)的DMF(0.25mL)溶液用TBTU(19.5mg,0.0607mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.5μL，0.0603mmol)随后用3-氨基-3-氧代丙氯化铵(5.4mg,0.043mmol)处理。将混合物室温搅拌过夜，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(6.4mg,40%)0MS(ESI+)的计算值C19H18F3N5O2405.1413，实测值405.1409。中间体206-苄基-7-羟基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>将2-苄基-3-氧代丁酸乙酯(220mg，1.OOmmo1)和3_氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(155mg，1.OOmmol)于HOAc(5mL)中的溶液回流加热30分钟，冷却至室温，用水稀释。将形成的沉淀通过过滤分离，得到标题化合物(165mg，53%)，为浅黄色固体。中间体216-苄基-7-氯-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯0\NN将粗制的6-苄基-7-羟基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中间体20,150mg,0.500mmol)于三氯氧磷(IOmL)中的溶液用N，N-二甲基苯胺(236mg，1.90mmol)处理，将混合物回流加热5小时，然后冷却，慢慢倾入冰水中。水相用CHCl3萃取，分离相层，浓缩有机相，得到紫罗兰色胶的标题化合物(160mg，97%)。中间体226-苄基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将粗制的6-苄基-7-氯-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体21，160mg,0.480mmol)于HOAc(IOmL)中的溶液用NaOAc(205mg，2.50mmol)和Pd/C(5%，IOmg)处理，并将溶液在室温H2气氛下搅拌4小时。粗制的混合物通过硅藻土过滤，浓缩，将所得剩余物重溶于EtOH(5mL)，在室温经30分钟用DDQ(IOmg)进行重芳香化。粗制的混合物经制备的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到蓝色固体的标题化合物(35mg，25%)。中间体236-苄基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将6-苄基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中间体22，35mg，0.12mmol)的EtOH(7mL)溶液用IMKOH(5mL)处理，在70°C加热15分钟。浓缩反应混合物，得到浅黄色胶的标题化合物(连同部分盐一起，30mg)。实施例376-苄基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]_5_甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将粗制的6-苄基-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体23，15mg，约0.056mmol)的DMF(2mL)溶液用2_(2_氨基乙氧基)乙醇(7.Omg，0.067mmol)处理，随后用TBTU(23mg，0.073mmol)和三乙胺(7.4mg，0.073mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到浅黄色胶的标题化合物(1.2mg)。MS(ESI+)的计算值C19H22N4O3354.1692，实测值354.1692。中间体242-[4_氟_3-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>将3-氧代丁酸乙酯(390mg，3.OOmmo1)于无水THF(15mL)中的溶液在冰浴上冷却，小心用NaH(144mg，3.60mmol，60%，于矿物油中)处理。让反应混合物升至室温，并搅拌45分钟。加入4-(溴甲基)-1_氟-2-(三氟甲氧基)苯(983mg，3.60mmol)，使其升至60°C，并继续搅拌1.5小时。让混合物冷却室温，用饱和NH4Cl(IOOmL)淬火。用Et20(3x50mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(1.16g，定量)。中间体256-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-羟基-5-甲基吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>将2-[4_氟_3-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代丁酸乙酯(中间体24，290mg，0.900mmol)和3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg,0.900mmol)于HOAc(5mL)的溶液回流加热1小时，冷却至室温，用水稀释。将形成的沉淀通过过滤分离，得到标题化合物(175mg，47%)，为浅黄色固体。中间体267-氯-6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>将粗制的6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-羟基-5-甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体25，175mg，0.420mmol)于三氯氧磷(IOmL)中的溶液用N，N-二甲基苯胺(236mg，1.90mmol)处理，将混合物回流过夜，然后冷却，在减压下浓缩，得到紫罗兰色胶的标题化合物，将其直接用于下一步骤。中间体276-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>将粗制的7-氯-6-[4_氟_3-(三氟甲氧基)苄基]_5_甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体26，约0.420mmol)于HOAc(15mL)中的溶液用NaOAc(75mg,0.90mmol)和Pd/C(5%，IOmg)处理，并将溶液在室温H2气氛下搅拌过夜。粗制的混合物通过硅藻土过滤，浓缩，将所得剩余物重溶于EtOH(5mL)，在室温经30分钟用DDQ(IOmg)进行重芳香化。粗制的混合物经制备的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到紫色固体的标题化合物(32mg，19%，两个步骤)。中间体286-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-甲基吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>将6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-甲基吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-羧酸乙酉旨(中间体27，32mg，0.080mmol)的EtOH(7mL)溶液用IMKOH(5mL)处理，在70°C加热15分钟。浓缩反应混合物，得到橙色胶的标题化合物(连同部分盐一起，28mg)。实施例386-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]_5_甲基-吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>将粗制的6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-5-甲基吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-羧酸(中间体28，14mg，约0.037mmol)的DMF(2mL)溶液用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(3.4mg,0.032mmol)随后用TBTU(15mg，0.048mmol)和三乙胺(4.9mg,0.048mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化，得到浅黄色胶的标题化合物(0.7mg)。MS(ESI+)的计算值C2tlH2tlF4N4O4456.1421，实测值456.1420。中间体292-苄基丁-1，3-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>将2-苄基-3-氧代丁酸乙酯(220mg，1.OOmmo1)的EtOH(IOmL)溶液用NaBH4(500mg,13.2mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaCl中，用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(连同白色固体盐剩余物一起，304mg)，将其直接用于下一步骤。中间体306-苄基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>将草酰氯(471mg,3.71mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液用丙酮_C02(S(固体))浴冷却。经5分钟加入DMS0(633mg，8.lOmmol)，放散出气体。搅拌，10分钟内形成斯韦恩(Swern)试剂，其后5分钟内加入粗制的2-苄基丁-1，3-二醇(中间体29，约1.Ommol)于无水DCM/THF(5mL，l1)中的溶液，继续搅拌15分钟。5分钟内加入三乙胺(1.71g，16.9mmol)，除去冷却浴，加入水(2mL)。5分钟后，加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(410mg,2.64mmol)的Et0H(6mL)溶液，浓缩反应混合物。将所得剩余物用Et0H(20mL)吸收，加入饱和的HCl直至达到pH2(300μL)。将反应混合物回流加热30分钟，冷却至室温，经制备的HPLC(ACEC8,0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到轻棕色油的标题化合物(140mg，47%，两个步骤)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41(t,J=7.08Hz,3H)2.80(s,3H)4.14(s,2H)4.44(q,J=7.08Hz，2H)7.12(d，J=6.84Hz,2H)7.23(t,1H)7.30(t,J=7.45Hz,2H)8.57(s，1H)8.66(s,1H)中间体316-苄基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸冷。H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>将6-苄基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中间体30，140mg,0.474mmol)的Et0H(5mL)溶液用IMKOH(5mL)处理，并在75°C加热30分钟。将反应混合物倾入IMHCl(20mL)中，冷却至15°C。将形成的沉淀通过过滤分离，干燥，得到轻粉红色固体的标题化合物(99mg，81%)。实施例396-苄基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]_7_甲基吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺οο7ΟΗNN将6-苄基-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体31，10.7mg,约0.0400mmol)的DMF(0.3mL)溶液用丙烷磷酸环酐(48mg，0.075mmol，50%，于EtOAc中)和N，N-二异丙基乙胺(19mg，0.150mmol)处理几分钟，随后用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(6.3mg,0.060mmol)的CH3CN(0.3mL)溶液处理。将反应混合物室温搅拌过周末，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到标题化合物(1.2mg，产率8%)。MS(ESI+)的计算值C19H22N4O3354.1692，实测值354.1693。中间体323-氧代_2-[3-(三氟甲基)苄基]丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>将3-氧代丁酸乙酯(390mg，3.OOmmo1)于无水THF(15mL)中的溶液在冰浴上冷却，小心用NaH(144mg，3.60mmol，60%，于矿物油中)处理。将反应混合物升至室温，搅拌45分钟。加入1_(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(861mg，3.60mmol)，将其升至60°C，继续搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，用饱和的NH4Cl(IOOmL)淬火。将其用Et20(3x50mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(865mg，定量)。中间体332-[3-(三氟甲基)苄基]丁-1，3-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>将粗制的3-氧代-2-[3_(三氟甲基)苄基]丁酸乙酯(中间体32，865mg，3.OOmmol)的EtOH(IOmL)溶液用NaBH4(300mg，7.93mmol)处理，室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaCl中，用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(连同固体盐剩余物一起，388mg)，将其直接用于下一步骤。中间体347-甲基-6-[3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>将草酰氯(436mg，3.40mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液用丙酮-CO2ω浴冷却。经5分钟加入于DCM(2mL)中的无水DMS0(586mg，7.50mmol)溶液。搅拌，10分钟内形成斯韦恩试剂，其后5分钟内加入粗制的2-[3-(三氟甲基)苄基]丁-1，3-二醇(中间体33，388mg,约1.56mmol)于无水DCM/THF(5mL,11)中的溶液，继续搅拌15分钟。5分钟内加入三乙胺(1.58g，16.Ommol)，除去冷却浴，加入水(2mL)。5分钟后，加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(267mg，1.72mmol)，浓缩反应混合物。将所得黄色固体用EtOH(20mL)吸收，加入100μL部分的饱和HCl直至达到ρΗ2。将反应混合物室温搅拌过周末，经制备的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(58mg，10%)。中间体357-甲基-6-[3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>将7-甲基-6-[3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中间体34，58mg，0.16mmol)的EtOH(3mL)溶液用IMKOH(3mL)处理，并在75°C加热2小时。反应混合物用IMHCl处理，将形成的沉淀通过过滤分离，干燥，得到白色固体的标题化合物(45mg,84%)。实施例40N-[2_(2-羟基乙氧基)乙基]-7-甲基_6-[3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>将7-甲基_6-[3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体35，13.4mg，约0.0400mmol)的DMF(0.3mL)溶液用丙烷磷酸环酐(48mg,0.075mmol,50%,于EtOAc中)和N，N-二异丙基乙胺(19mg，0.150mmol)处理几分钟，随后用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(6.3mg，0.060mmol)的CH3CN(0.3mL)溶液处理。将反应混合物室温搅拌过周末，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体标题化合物(1.6mg,9%)。MS(ESI+)的计算值C20H21F3N4O3422.1566，实测值422.1575。中间体363-氧代-2-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>将NaH(0.19g，4.8mmol)称入大的Stem-block管中，用无水己烷(25mL)洗涤。力口入无水THF(15mL)，让混悬液冰浴冷却。在放出氢气下慢慢加入3-氧代丁酸乙酯(0.52g，4.Ommol)，搅拌反应混合物几分钟，直至获得澄清溶液。加入1_(溴甲基)_3_(三氟甲氧基)苯(1.02g，4.00mmOl)，在65°C加热反应混合物1小时。将反应混合物倾入饱和的NH4Cl(IOOmL)和EtOAc(IOOmL)中，摇动，分离相层。水相用EtOAc(2x75mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到澄清油的标题化合物，将其直接用于下一步骤。中间体372-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁-1，3-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>通过在无水THF(15mL)中搅拌1小时，将小粒LiAlH4(0.767g，20.2mmol)研碎成细微的灰色混悬液。将混悬液转移至大的Stem-block管中。将此容器冰浴冷却，滴加3-氧代-2-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酸乙酯(中间体36，约4mmol)的无水THF(5mL)溶液处理。将反应混合物室温搅拌过夜，然后冰浴冷却。滴加IMΚ0Η，直到获得白色混悬液。反应混合物用饱和NaCl(IOOmL)稀释淬火，用DCM(5x75mL)萃取。将合并后的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(903!1^，85%，两个步骤)。中间体387-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>将草酰氯(1.Ig,8.5mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液用丙酮-CO2(s)浴冷却。经5分钟加入于无水DCM(5mL)中的无水DMSO(1.3g，16mmol)，让其搅拌10分钟。5分钟内向斯韦恩试剂中加入2-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁-1，3-二醇(中间体37，903mg，3.42mmol)于无水DCM/THF(20mL，l1)中的溶液，让其搅拌15分钟。5分钟内加入无水三乙胺(3.8g，38mmol)，将反应混合物移出冷却浴。在室温，加入水(2ml)以淬灭剩余的斯韦恩试剂，得到清楚的两相溶液。加入3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯(0.58g，3.7mmol)，蒸发溶剂(不是全部地，以避免二羰基化合物的聚合)。将剩余物溶于EtOH(25mL)，加入饱和的HCl，直至得到pH1(0.5mL)。将反应混合物室温搅拌1小时，75°C加热过夜，然后用EtOAc(IOOmL)稀释。将有机相用IMHCl(3xl00mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩为橙-棕色的油。粗制产品于二氧化硅(50-70%EtOAc/己烷)上纯化，得到淡黄色的慢慢凝固油的标题化合物，将其直接用于下一步骤。中间体397-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<image>imageseeoriginaldocumentpage66</image>将7-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中间体38，约3.42mmol)的Et0H(5mL)溶液用IMKOH(5mL)处理，反应混合物变黑。将反应混合物回流加热1小时，然后倾入IMHCl(IOOmL)和EtOAc(IOOmL)中。分离相层，有机相用IMHCl(2xl00mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到作为从黄色油中结晶的针晶标题化合物(160mg,13%,3个步骤)，将其未经进一步纯化，用于下一步骤(实施例41)。实施例41N-(3_氨基-3-氧代丙基)-7_甲基_6_[3_(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage66</image>将7-甲基_6-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体39，14mg，0.040mmol)、3_氨基-3-氧代丙氯化铵(7.5mg，0.060mmol)、TBTU(15mg,0.048mmol)和N，N-二异丙基乙胺(16mg，0.12mmol)溶于无水的DMF(0.3mL)中，让其静置过夜。将反应混合物用MeOH(l.2mL)稀释，过滤，经制备的HPLC(XbridgeC18,5OmMNH4HCO3PHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(6.4mg,38%)0(ESI+)的计算值C19H18F3N5O3421.1362，实测值421.1358。中间体402-[4_氯_3-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代丁酸乙酯<image>imageseeoriginaldocumentpage66</image>将NaH(0.19g，4.8mmol)称入大的Stem-block管中，用无水己烷(25mL)洗涤。力口入无水THF(15mL)，让混悬液冰浴冷却。在放出氢气下慢慢加入3-氧代丁酸乙酯(0.52g，4.Ommol)，搅拌反应混合物几分钟，直至获得澄清溶液。加入4_(溴甲基)_1_氯_2_(三氟甲氧基)苯(1.16g，4.OOmmol)，在65°C加热反应混合物1小时。将反应混合物倾入饱和的NH4C1(100mL)和EtOAc(lOOmL)中，摇动，分离相层。水相用EtOAc(2x75mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2S04)和浓缩，得到澄清油的标题化合物，将其直接用于下一步骤。中间体412-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]丁-1，3-二醇通过在无水THF(15mL)中搅拌1小时，将小粒LiAlH4(0.767g，20.2mmol)研碎成细微的灰色混悬液。将混悬液转移至大的Stem-block管中。将此容器冰浴冷却，滴加2_[4_氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代丁酸乙酯(中间体40，约4mmol)的无水THF(5mL)溶液处理。将反应混合物室温搅拌过夜，然后冰浴冷却。滴加1MK0H，直到获得白色混悬液。反应混合物用饱和NaCl(100mL)稀释淬火，用DCM(5x75mL)萃取。将合并后的有机相干燥(Na2S04)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(1.10g，92%，两个步骤)。中间体426-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_羧酸乙酯将草酰氯(1.lg，8.5mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液用丙酮_C02(S)浴冷却。经5分钟加入于无水DCM(5mL)中的无水DMS0(1.3g，16mmol)，让其搅拌10分钟。5分钟内向斯韦恩试剂中加入2-[4_氯-3-(三氟甲氧基)苄基]丁-1，3-二醇(中间体41，1.10g，3.68mmol)于无水DCM/THF(20mL，11)中的溶液，让其搅拌15分钟。5分钟内加入无水三乙胺(3.8g，38mmol)，将反应混合物移出冷却浴。在室温，加入水(2ml)以淬灭剩余的斯韦恩试剂，得到清楚的两相溶液。加入3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.58g，3.7mmol)，蒸发溶剂(不是全部地，以避免二羰基化合物的聚合)。将剩余物溶于Et0H(25mL)，加入饱和的HC1，直至得到pHl(0.5mL)。将反应混合物室温搅拌1小时，75°C加热过夜，然后用EtOAc(lOOmL)稀释。将有机相用1MHC1(3xl00mL)洗涤，干燥(Na2S04)和浓缩为橙-棕色的油。粗制产品于二氧化硅(50-70%EtOAc/己烷)上纯化，得到淡黄色的慢慢凝固油的标题化合物，将其直接用于下一步骤。中间体436-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>将6_[4_氯_3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[1，5_a]-嘧啶-3-羧酸乙酯(中间体42，约3.68mmol)的Et0H(5mL)溶液用1MK0H(5mL)处理，反应混合物变黑。将反应混合物回流加热1小时，然后倾入1MHC1(lOOmL)和EtOAc(lOOmL)中。分离相层，有机相用1MHCl(2xl00mL)洗涤，干燥(Na2S04)和浓缩，得到作为结晶黄色油的标题化合物(155mg,12%,3个步骤)，将其未经进一步纯化，用于下一步骤。实施例42N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并-[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>将6_[4_氯_3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸(中间体43，15mg，0.040mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(6.lmg，0.060mmol)、TBTU(15mg，0.048mmol)和N，N_二异丙基乙胺(16mg，0.12mmol)溶于无水的DMF(0.3mL)中，让其静置过夜。将反应混合物用Me0H(l.2mL)稀释，过滤，经制备的HPLC(XbridgeC18,50mMNH4HC03pHIO-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(4.6mg,24%)(ESI+)的计算值C20H19C1F3N503469.1129，实测值469.1124.实施例436-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]_7_甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>将6-[4_氯-3_(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸(中间体43，15mg，0.040mmol)、2_(2_氨基乙氧基)乙醇(6.3mg，0.060mmol)、TBTU(15mg,0.048mmol)和N，N_二异丙基乙胺(16mg，0.12mmol)溶于无水的DMF(0.3mL)中，静置过夜。将反应混合物用Me0H(1.2mL)稀释，过滤，经制备的HPLC(XbridgeC18,50mMNH4HC03pH10-CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(2.0mg，ll%)。(ESI+)的计算值C20H20C1F3N404472.1125，实测值472.1123。中间体442_[4_氟_3-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>将3-氧代丁酸乙酯(390mg，3.OOmmol)于无水THF(15mL)中的溶液在冰浴上冷却，小心用NaH(144mg，3.60mmol，60%，于矿物油中)处理。将反应混合物搅拌45分钟，其后加入4-(溴甲基)-1_氟-2-(三氟甲基)苯(983mg，3.60mmol)。将其升至60°C，继续搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，用饱和的NH4C1(lOOmL)淬火。将其用Et20(3x50mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2S04)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(1.16g，定量)，将其直接用于下一步骤。中间体452_[4_氟_3-(三氟甲氧基)苄基]丁-1，3_二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>将粗制的2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-3-氧代丁酸乙酯(中间体44，约3.OOmmol)的EtOH(lOmL)溶液用NaBH4(300mg，7.93mmol)处理，室温搅拌过周末。将反应混合物倾入饱和NaCl中，用Et0Ac(3X50mL)萃取，将合并后的有机相干燥(Na2S04)和浓缩，得到澄清油的标题化合物(连同固体盐剩余物一起，267mg)，将其直接用于下一步骤。中间体466-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[l，5-ci]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将草酰氯(264mg，2.08mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液用Et0H_C02(s)浴冷却。经5分钟加入于DCM(2mL)中的无水DMSO(355mg，4.54mmol)溶液。搅拌，10分钟内形成斯韦恩试剂，其后5分钟内加入粗制的2-[4_氟-3-(三氟甲氧基)苄基]丁-1，3-二醇(中间体45，267mg，约0.946mmol)于无水DCM/THF(5mL，11)中的溶液，继续搅拌15分钟。5分钟内加入三乙胺(0.96g，9.6mmol)，除去冷却浴。在室温，加入水(2mL)以淬灭剩余的斯韦恩试剂，得到清楚的两相溶液。加入3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(161mg，1.04mmol)，浓缩反应混合物。将所得黄色固体用Et0H(20mL)吸收，加入100uL部分的饱和HC1直至达到pH2。将反应混合物室温搅拌过周末，经制备的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到灰白色固体的标题化合物(21mg，1.8%，4个步骤)。中间体476-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[l，5-ci]嘧啶_3_羧酸将6_[4_氟_3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_羧酸乙酯(中间体46，21mg，0.053mmol)的Et0H(3mL)溶液用1MK0H(3mL)处理，并在75°C加热2小时。反应混合物用1MHC1处理，将形成的沉淀通过过滤分离，干燥，得到白色固体的标题化合物(15mg,81%)。实施例44N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟_3_(三氟甲氧基)苄基]甲基吡唑并_[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>将6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_羧酸(中间体47，15mg,约0.040mmol)的DMF(0.3mL)溶液用1-丙烷磷酸环酐(48mg，0.075mmol,50%，于EtOAc中)和N，N-二异丙基乙胺(19mg，0.150mmol)处理几分钟，随后用N_(2_氨基乙基)乙酰胺(6.lmg，0.060mmol)的CH3CN(0.3mL)溶液处理。将反应混合物室温搅拌过周末，经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pH10_CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(2.2mg，12%)0MS(ESI+)的计算值C20H19F4N503453.1424，实测值453.1427。实施例456-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[l，5_a]_啼唳-3-甲酰胺将6_[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_羧酸(中间体19，25.3mg，0.075mmol)、5_氨基_2_甲氧基吡啶(18.5mg，0.149mmol)、TBTU(28.7mg,0.090mmol)和N，N_二异丙基乙胺(0.019ml，0.112mmol)于DMF(lml)中的混合物室温搅拌过夜。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HC03pH10_CH3CN)纯化，得到白色固体的标题化合物(7.9mg,24%)MS(ESI+)的计算值C21H15F4N502445.1161，实测值445.1173。实施例466-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-N-吡啶-3-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将6-[4_氟-3_(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体19，20.0mg，0.059mmol)、3-氨基吡啶(22mg,0.24mmol)和三乙胺(32μL，0.24mmol)于DMF(2ml)中的溶液用TBTU(76mg，0.24mmol)处理。将反应混合物在50°C加热过夜，粗制的产品经制备的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到白色固体的70%纯度的标题化合物。将白色固体溶于DCM，用IMKOH(Ix)洗涤，将有机相干燥(MgSO4)和蒸发，得到白色固体的标题化合物(1.9mg，7.8%)0MS(ESI+)的计算值C2(1H13F4N50415.1056，实测值415.1074。中间体486-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_碳酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体19，214mg,0.63mmol)的DCM溶液用草酰氯(160mg，1.26mmol)的DCM溶液处理，并在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到黄色固体的标题化合物(226mg，定量)，将其直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.18(s，2H)7.21—7.28(m，1H)7.42(td，J=5.37，2.20Hz,1H)7.49(dd,J=6.35，1.95Hz,1H)8.53(s,1H)8.66(s,1H)8.78(d,J=2.20Hz,1H)实施例476-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-0]-嘧啶-3-羧酸2_(乙酰氨基)乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将6-[4_氟-3_(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_碳酰氯(中间体48，20mg，0.056mmol)、N_(2_羟乙基)乙酰胺(11.8mg，0.119mmol)和DMAP(8.2mg,0.067mmol)于DCM中的混合物室温搅拌过夜。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到固体标题化合物(2.7mg,11%)oMS(ESI+)的计算值C19H16F4N403424.1158，实测值424.1161。实施例486-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸2_氨基_2_氧代乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>将6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_碳酰氯(中间体48，20mg，0.056mmol)、2_羟基乙酰胺(8.39mg，0.119mmol)和DMAP(8.2mg，0.067mmol)于DCM中的混合物室温搅拌过夜。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到固体标题化合物(12.4mg,55%)MS(ESI+)的计算值C17H12F4N403396.0845，实测值396.0845。实施例496-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-羧酸2-(2_羟基乙氧基)乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>将6-[4_氟-3_(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_碳酰氯(中间体48，30mg，0.084mmol)，2，2‘-氧联二乙醇(oxydiethanol)(11.9mg,0.119mmol)和DMAP(8.2mg，0.067mmol)于DCM中的混合物室温搅拌过夜。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到固体标题化合物(30.2mg，84%)。MS(ESI+)的计算值C19H17F4N3O4427.1155，实测值427.1155。中间体496-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>将3-氨基-IH-吡唑-4-羧酸(5.OOg,39.3mmol)与HOAc(30mL)和溴丙二酸(5.94g，39.3mmol)在乙醇(IOmL)中混合。将混合物在70°C加热80分钟。冷却反应混合物至室温，滤出形成的沉淀，用乙醇洗涤，干燥得到标题化合物(5.89g,62%)。MS(ESI+)242，244(M+H)+。中间体50N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-溴吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>将6-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸(中间体49，1.OOg,4.13mmol)的DMF(IOml)溶液用三乙胺(1.9ml，14mmol)、TBTU(1.59g，4.96mmol)和甘氨酰胺盐酸盐(0.550g，4.96mmol)处理，在室温搅拌2小时。滤出形成的沉淀，用乙腈洗涤，得到标题化合物(1.3化，当量)。MS(ESI+)298，300(M+H)+。实施例50N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[3_(三氟甲基)苯基]硫基}吡唑并[1，5_α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>将CuI(0.08mg)和苯并三唑(0.Img)于DMSO(ImL)中的溶液用N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6_溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺(中间体50，25mg，0.084mmol)处理，并在室温搅拌10分钟。加入3-(三氟甲基)苯硫酚(15mg，0.084mmOl)和叔丁醇钾(13mg，0.12mmol)，将反应混合物升至40°C并搅拌过夜。粗制的产品经制备的HPLC(ACEC8，0.1%TFA-CH3CN)纯化，得到标题化合物(5mg，15%)。MS(ESI+)的计算值C16H12F3N502S395.0663，实测值395.0668。中间体516-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将2-(3，4-二氯苄基)丙二酸二甲酯(中间体1，3.5g，12.0mmol)溶于无水DCM(70mL)中，冷却至_78°C。经2小时滴加二异丁基氢化铝(30mL，1M，于己烷中)。在加入完成后，反应通过滴加(经20分钟时期)3-氨基吡唑(1.0g，12.Ommol)的MeOH(IOmL)溶液淬灭，其后加入浓HCl(2mL)。让混合物升至室温，浓缩得到固体。将固体溶于EtOH(IOOmL)，用额外的浓HCl(2mL)处理，在75°C搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，剩余物用EtOAc吸收。将其用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩，得到粗制的油产品。该物质经柱色谱法(SiO2,己烷/EtOAc21)纯化，得到黄色固体的标题化合物(1.5g，45%)/HNMR(400MHz，CDCl3)δppm3.99(s,2H)6.70(dd,J=2.44，0.98Hz,1H)7.07(dd,J=8.18,2.08Hz,1H)7.33(d,J=2.20Hz，1H)7.43(d,J=8.30Hz，1H)8.10(d，J=2.44Hz，1H)8.35(d,J=2.20Hz，1H)8.43(dd,J=2.20，0.98Hz,1H)。中间体526-(3，4-二氯苄基)-3-硝基吡唑并[1，5_α]嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>在O°C向6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[l，5_a]嘧啶(中间体51，153mg，0.550mmol)和四丁基硝酸铵(184mg，0.605mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，滴加TFFA(0.153ml,1.1Ommol)。在0°C将混合物搅拌30分钟，接着浓缩至约lmL。剩余物经快速柱色谱法(Si02，0-1%MeOH/DCM)，得到黄色油的标题化合物(46.Img,26%)01HNMR(400MHz,CDCl3)δppm4.12(s，2H)7.05(dd,J=8.18，2.08Hz,1H)7.30(d,J=2.20Hz,1H)7.43(d,J=8.30Hz,1H)8.45-8.54(m,1H)8.72(s,1H)8.79(d,J=2.20Hz,1H)。中间体536-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶_3_胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>将6-(3，4-二氯苄基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体52，24mg，0.059mmol)于Et0H(2mL)和水(0.75mL)中的混悬液用Fe粉(60mg)和浓HCl(20μL)处理，在60°C加热30分钟。加入2MNaOH(0.105mL)，混合物经硅藻土垫过滤。固体用THF洗涤几次。浓缩滤液，粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,50mMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到黄色固体的标题化合物(9.7mg,56%)ο1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.36(br.s.，2H)3.92(s，2H)7.05(dd,1H)7.32(d,J=2.20Hz,1H)7.42(d,J=8.30Hz,1H)7.78(s,1H)8.10(d,J=2.20Hz,lH)8.21(d,J=2.20Hz，lH)。实施例512-氰基-N-[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_基]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>将粗制的6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_胺(ca60%pure；中间体53，57.5mg，0.196mmol)、氰乙酸(20.Omg,0.235mmol)和1，3-二异丙基碳二亚胺(29.7mg,0.235mmol)于THF(2mL)中的溶液回流加热1小时。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18，50mMNH4HCO3pH10_CH3CN)纯化，得到黄色固体的标题化合物(7.4mg)。MS(ESI+)的计算值C16H11Cl2N5O359.0340，实测值359.0337。实施例52N-[6_(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-基]-N'_(2_呋喃基甲基)脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>将6-(3，4-二氯苄基)批唑并[1，5-α]嘧啶-3-胺(中间体53，9.9mg，0.034mmol)的DCM(ImL)溶液用异氰酸糠酯(4.16mg,0.034mmol)处理，室温搅拌过夜。粗制的产品经制备的HPLC(XTerraC18,5OmMNH4HCO3pHIO-CH3CN)纯化，得到黄色固体的标题化合物(4.4mg,31%)0MS(ESI+)的计算值C19H15Cl2N5O2415.0602，实测值415.0604。中间体546-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在70°C将溴代丙二醛(1.00g，6.66mmol)的EtOH(15mL)溶液用3-氨基-IH-口比唑-4-羧酸乙酯(1.04g,6.66mmol)和HOAc(5mL)处理，在70°C搅拌混合物30分钟。加入DCM(150mL)和IMNa0H(30mL)，分离相层。水层用DCM萃取，将合并后的有机相干燥和浓缩，得到灰白色固体的标题化合物(1.66g，92%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.42(t,J=7.08Ηζ，3Η)4·45(q,J=7.08Ηζ，2Η)8·55(s,1Η)8·76(d,1Η)8·91(d,J=2.20Hz,1Η)。MS(ESI+)m/z=270/272。中间体55[3_(乙氧羰基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_6_基]硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>通过N2在溶液中起泡，将6-溴吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸乙酯(中间体54，143mg,0.529mmol)于甲苯/H2O41(5mL)中的溶液脱气。加入双(频哪醇合)二硼(162mg,0.640mmol),KOAc(156mg,1.60mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(18.4mg，0.0265mmol)，并在90°CN2下搅拌混合物过夜。反应混合物用IMHCl酸化，用EtOAc萃取。浓缩有机层，将剩余物溶于EtOAc，用IMNaOH萃取。酸化水层，用EtOAc重萃取。浓缩有机层，得到棕色固体的标题化合物(70.3mg，57%)。没有进一步纯化，应用该物质。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.36(t,J=7.08Hz,3H)4.39(q,J=7.08Hz,2H)8.53(s，1H)8.92(d,J=L71Hz,1H)8.99(d,J=L71Hz,1H)。中间体566-(二羟基硼基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>将[3_(乙氧羰基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_6_基]硼酸(中间体55，1.Og,4.3mmol)用IMLi0H(12.7mL)处理，在65°C加热溶液1小时。冷却反应混合物至室温，力口ΛIMHCl(12.7mL)。滤出沉淀的产品，用IMHCl和H2O洗涤，干燥得到标题化合物(0.74g，83，没有进一步纯化，将其直接应用。中间体57(3-{[(2_氨基-2-氧代乙基)氨基]羰基}吡唑并[1，5_α]嘧啶_6_基)硼酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>将6-(二羟基硼基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-羧酸(中间体56，730mg,3.5mmol)的DMF(IOmL)溶液用三乙胺(2.09ml，14.4mmol)、TBTU(1.37g，4.20mmol)和甘氨酰胺盐酸盐(0.AlgA.2mmol)处理，反应混合物在室温搅拌1.5小时。加入CH3CN(40mL)，滤出沉淀的产品，用CH3CN洗涤，干燥得到标题化合物(861mg，94%)。MS(ESI+)C9HiciBN5O4m/z264(M+H)+。实施例53一般方法CN-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，5-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>将(3-{[(2_氨基-2-氧代乙基)氨基]羰基}吡唑并[1，5_α]嘧啶_6_基)硼酸(中间体57，25mg，0.095mmol)、2-(溴甲基)_1，4_二氯苯(25mg，0.IOmmol)禾口Pd(PPh3)4(1Img,0.IOmmol)于二噁烷(ImL)中的混合物用K2CO3(29mg,0.21mmol)的H2O(250μL)溶液处理。混合物在90°C搅拌3小时，冷却至室温，用HOAc(12μ1，0.21mmol)处理。将反应混合物过滤，经制备的HPLC(ACEC8，0.TFA-CH3CN)纯化。产率4.3mg，12%。MS(ESI+)的计算值C16H13Cl2N5O2377.0446，实测值377.0446。实施例54N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[5-氯-2-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>标题产品根据一般方法C，应用2_(溴甲基)-4_氯-1-(三氟甲基)苯(29mg，0.lOmmol)作为苄型卤化物制得。产率3.2mg，8%。MS(ESI+)的计算值C17H13ClF3N5O2411.0709，实测值411.0708。实施例55N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5_α]_啼啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>标题产品根据一般方法C，应用2_(溴甲基)-1_氯_4-(三氟甲基)苯(29mg，0.IOmmol)作为苄型卤化物制得。(产率10mg，25%。MS(ESI+)的计算值C17H13ClF3N5O2411.0709，实测值411.0711。实施例56N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>标题产品根据一般方法C，应用1_(溴甲基)-2，3_二氯苯(25mg，0.IOmmol)作为苄型卤化物制得。产率5.5mg，15%。MS(ESI+)的计算值C16H13Cl2N5O2377.0446，实测值377.0449。实施例57N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氯-2-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>标题产品根据一般方法C，应用1_(溴甲基)-4_氯-2-氟苯(23mg，0.IOmmol)作为苄型卤化物制得。产率7.7mg，22%。MS(ESI+)的计算值C16H13ClFN5O2361.0741，实测值361.0746。实施例58N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(5-氯-2-氟苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>标题产品根据一般方法C，应用2_(溴甲基)-4_氯-1-氟苯(23mg，0.IOmmol)作为苄型卤化物制得。产率10.7mg，31%。MS(ESI+)的计算值C16H13ClFN5O2361.0741，实测值361.0744。实施例59N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>标题产品根据一般方法C，应用2_(氯甲基)-1_甲基_4-(三氟甲基)苯(22mg，0.IOmmol)作为苄型卤化物制得。产率9.4mg，25%。MS(ESI+)的计算值C18H16F3N5O2391.1256，实测值391.1256。实施例60N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，4-二氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶_3_甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>标题产品根据一般方法C，应用2，4_二氯-1-(氯甲基)苯(20mg，0.IOmmol)作为苄型卤化物制得。产率14mg，39%.MS(ESI+)的计算值C16H13Cl2N5O2377.0446，实测值377.0450。生物学实施例测定方法的背景文献中已经描述了一些测量硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的测定方法。薄层色谱法、气相色谱法或HPLC的方法通常用于分离底物和产品，例如硬脂酰-辅酶A和油酰基-辅酶A，随后进行酶反应[例如参见Henderson&Henderson(1992)InLipidanalysisApracticalapproach.OxfordUniversityPress,NewYork禾口Tokyo,S.Hamilton编，第65-111页]。然而，这些测定方法是费时的，不适合更高的处理量。可应用分光光度测定法，其中S⑶的活性通过测量再氧化的还原性细胞色素B5而间接测定[Strittmatter(1978)PurificationofcytochromeB5.Meth.Enzymol.52，97-101]，虽然快速再氧化的速率使这种自动化测定变得复杂化。通过特定的自动-进样器和快速阅读器或允许并行处理多个样品的备选系统，它有可能实现合理的处理量，但基于近紫外波长测量的光谱测定也有附加的缺点，即倾向用于染色的加工品和自荧光的化合物。Talamo和Bloch于1969年介绍了SCD活性的另一测量法[Talamo&Bloch(1969)Anal.Biochem.29，300-304]。这种方法是基于去饱和酶反应中副产品的定量，即去饱和酶反应中释放的水分子。这种定量是基于应用长链酰基-辅酶A底物，例如硬脂酰_辅酶A，其在碳链的9和10位特定地标有氚，因此释放的水也是氚标记的([3H]-H2O)。然后必须将其余的[3H]-硬脂酰-辅酶A以及产品[3H]-油酰基(oleyl)-辅酶A从溶液分离，然后经液体闪烁方法可测量氚化水的含量。Talamo和Bloch将沉淀的长链酰基-辅酶A酸化，随后过滤以完成这种分离，但这种分离也可以通过离心代替过滤来完成[J0hns0n&GUhr(1971)Lipids6，78-84]。还描述了涉及乙醇和活性炭沉淀随后离心的替代选择性方法[Shanklin和Somerville(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88,2510-2514]。根据这些研究，明确了最佳检测行为要求近乎完美的分离。当应用该测定法时，重要的是要认识到表观的脱饱和率受到同位素效应的影响，如同Johnson和Gurr于1971年所述[Johnson&Guhr(1971)Lipids6，78-84]。然而这种检测用作相对S⑶活性的优良测量法，因此，当需要酶活性的绝对测量值时，必须应用其他方法进行校准。文献中也总结了这种检测的优点和缺点[Gurr&Robinson(1972)Anal.Biochem.47，146-156]。硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的丰富来源可见于大鼠肝的微粒体制品，其中大鼠经受禁食_重新投喂低脂/高碳水化合物饮食的处理[综述于Ntambi(1999)J.LipidRes.40，1549-1558]。然而，微粒体制品不是S⑶活性的纯来源，这意味着附加的硬脂酰-辅酶A底物还受到其他酶的作用。因此，包括允许硬脂酰-辅酶A底物再生的试剂是必要的，如同Bertram禾口Erwin所述[Bertram&Erwin(1981J.Protozool.8，127-131]。因此文献中已充分纪录了用于测量S⑶活性的氚释放测定。关于如何在96-孔板中应用产生标准筛选测定法的这些发现的描述也是可获得的[Brownlie，Hayden,Attie,Ntambi,Gray-Keller,&Miyazaki(2001)W001/62954；ffu,Gallipoli,Gallagher,&Gardel1(2004)WO2004/04776]。我们采用了384-孔格式的氚释放测定，以便更进一步提高处理量。该测定是基于数十年前提出的发现，因此对于自动化测定和高通量筛选领域的任何技术人员来说是可利用的。抑制硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的测试化合物的鉴定和定性的筛选测定的描述微粒体制品由Sprague-Dawley雄性大鼠的肝脏制备，所述大鼠已经禁食且然后重新投喂低脂肪/高碳水化合物饮食。根据Seifried和Gaylor[Seifried&Gaylor(1976)J.Biol.Chem.251，7468-7473]，采用了这种微粒体制品。基于IfepG2细胞的微粒体制品，进行了化合物对人类材料活性的确认。所有其他试剂均购自商业来源。该测定在96或384-孔微孔滴定板上，通过连续添加测试化合物溶液、微粒体制品溶液和包含底物的溶液而运行。所有试剂在每孔总测定体积40μ1(于384-孔格式中)的终浓度为0.11μM[3H]-硬脂酰-CoA50ηΜ硬脂酰-CoA0.032mg/ml大鼠肝的微粒体(总蛋白质含量)2mMNADH220mM蔗糖44mMNaH2P04pH调节至6·8130mMKCl1.3mMGSH0.05mMCoA0.1%BSA0.29mM烟酰胺15mMNaF1.ImMATP4.9mMMgC120.002%吐温-20多种浓度的测试化合物(其也加入0.5-2%DMSO至最终溶液)在加入底物开始反应前，将测试化合物与微粒体制品一起预培养20分钟。允许该酶促反应进行20分钟，然后任选慢慢加入包含已知的S⑶活性抑制剂的40μ12%DMSO水溶液。将溶液混合，然后将总80μ1中的70μ1转移到含有预分配好活性炭的滤板上。然后将板离心，在收集板中收集滤液，向其中每孔加入40μ1OptiphaseSupermix。室温下平衡18小时后，将板在TriluxMicroBeta读数(每孔计数时间两分钟)。在所有测定场合，控制器均包括在每板中以确定未抑制和完全抑制反应的值，这些值用于计算任何指定化合物浓度的酶反应的抑制％。通过在ηΜ以下至mM以下浓度的化合物存在下应用相同的测定，确定了测试化合物对SCD活性的抑制效价或IC5tl值。当应用上述的测定或在96-孔微孔滴定板格式上的相同测定中测量时，本文包括的实施例都具有InM1μM的IC5tl值(示例性数据参见表I)。表ISCD抑制的IC5tl值<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>权利要求式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、外消旋物、互变异构体、光学异构体、或N-氧化物，其中x为0或1；W选自直接的键、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、和-N(R5)-，其中各个R5独立地为氢、C1-3-烷基、或C1-4-烷氧基-C2-4烷基；R1和R2独立地选自氢、C1-3-烷基、和C1-3-氟烷基，条件是R1和R2中至少一个为氢；Y选自-S-、-O-、-N-和C1-3-亚烷基，其中C1-3-亚烷基任选被羟基或氧代单取代，或被部分或完全氟化；R3为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基残基任选在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基独立地选自(a)卤素，(b)C1-6-烷基，(c)C1-6-烷氧基，(d)氟-C1-3-烷基，(e)氟-C1-3-烷氧基，(f)C3-7-环烷基，(g)C3-7-环烷氧基，(h)亚甲二氧基，(i)羟基-C1-3-烷基，(j)氰基，(k)羟基，(l)C1-6-烷基硫基，(m)氟-C1-6-烷基硫基，(n)C1-6-烷基磺酰基，(o)芳基-C1-3-烷氧基，其中芳基任选在一个或两个位置被选自卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基的取代基取代；R4选自C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-4-烷基硫基-C2-6-烷基、氰基-C1-6-烷基、杂芳基氨基-C2-6-烷基、杂环基氨基-C2-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、芳基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、二羟基-C3_4-烷氧基-C2-4-烷基、氰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、羟基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷基、氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷基、羟基-C2_4-烷氧基-C2_4-烷氧基-C2-4-烷基、C2-4-烯基氧基-C2-6-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2_4-烷基、二-(C1-2-烷基)氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-6-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8取代；或R4为C1-6-亚烷基-V-R6；其中V选自-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)-、-S(O)2N(R7)-和-N(R7)S(O)2-；各个R6和各个R7独立地选自氢、C1-5-烷基、C3_6-环烷基(任选被氧代取代)、C3_6-环烷基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2_4-炔基、氟-C1-5-烷基、芳基、芳基-C1-4-烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-4-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8取代；条件是当V选自-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)S(O)-、或-N(R7)S(O)2-时，那么R6不是氢；R8独立地选自(a)C1-4-烷基磺酰基，(b)C1-4-烷基亚磺酰基，(c)C1-4-烷基硫基，(d)羟基-C2-4-烷基磺酰基，(e)三氟甲基磺酰基，(f)-S(O)2NR9R9，(g)C1-4-烷基磺酰胺基，(h)C2-4-酰氨基，(i)C2-4-酰氨基甲基，(j)-C(O)NR9R9，(k)-CH2-C(O)NR9R9(l)-NHC(O)OCH3，(m)C1-4-烷氧基，(n)C3-5-环烷基氧基，(o)-CN，(P)-OH，(q)C1-6-烷基(r)羟基-C1-2-烷基，(s)氰基-C1-2-烷基，(t)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基，和(u)卤素；R9独立地选自(a)氢，(b)C1-3-烷基，(C)羟基-C2-4-烷基，(d)二羟基-C2-4-烷基，(e)氰基-C1-3-烷基，(f)C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，和(g)氨基羰基-C1-2-烷基。F2008800173906C00011.tif2.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基和R2为H。3.根据权利要求1的化合物，其中R1为H和R2为甲基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为H。5.根据权利要求14任何一项的化合物，其中χ为O和W选自-C(O)NH-、-NHC(0)-、-C(0)0-禾口-NHC(0)NH-。6.根据权利要求15任何一项的化合物，其中Y为亚甲基、1，1-亚乙基或-S-。7.根据权利要求16任何一项的化合物，其中R3为苯基。8.根据权利要求17任何一项的化合物，其中R3选自苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟-甲氧基苯基、4-氟-3-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、和2-氯-5-三氟甲基苯基。9.根据权利要求18任何一项的化合物，其中R4选自2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、3_甲氧基丙基、3-羟基-丙基、2-(2_羟基乙氧基)乙基、2-(2_氨基羰基乙氧基)乙基、氰基甲基、2-(2_氰乙氧基)乙基、2-(2_羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2-(甲酰氨基)-乙基、2_(乙酰氨基)乙基、2-(丙酰氨基)乙基、2-(乙炔基羰基氨基)-乙基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、2_(氨基羰基)乙基、2-(羟甲基羰基氨基)乙基、2-(甲基亚磺酰)乙基、2-(甲磺酰)_乙基、2-(二甲氨基)-2_氧代乙基、2-(苄氧基)乙基、四氢呋喃-2-基-甲基、2-[(1Η-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基、2-呋喃基甲基、2-(2_呋喃基)乙基、2-[(2_呋喃基甲基)硫基]乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基、2_(异烟酰氨基)乙基、吡啶-3-基、[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基和2-(2，3-二羟基丙氧基)乙基。10.根据权利要求1的化合物，其选自[2-({[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}-氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯；·6-(3，4-二氯苄基)-Ν-{2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-Ν-[2-(甲基亚磺酰)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-5氯苄基)-N-[2-(甲磺酰)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3,4-二氯苄基)-N-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2-(苄氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-二氯苄基)-N-(3-甲氧基丙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-二氯苄基)-N-(3-羟基丙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(3，4-二氯苄基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(异烟酰氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(2-呋喃基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3，4_二氯苄基)-Ν-{2-[(2-呋喃基甲基)硫基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3，4-5氯苄基)吡唑并[1，5_α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-[2-(丙酰氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-{2-[(IH-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-[2-(2，3-二羟基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；N-[2-(3-氨基-3-氧代丙氧基)乙基]-6-(4-溴苄基)吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；6_(4-溴苄基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-[2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)乙基]吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴苄基)-N-[2-(甲酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(4-溴苄基)-Ν-[2_(乙醇酰氨基)乙基]吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3_氯-4-氟苄基)-Ν-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(3-氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-(3-氯-4-氟苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-(3-氯-4-氟苄基)-N-[2-(2-氰乙氧基)乙基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；·6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-Ν-(2-羟乙基)吡唑并[1，5-嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4_氯-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-6_[4-氟-3_(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[4_氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-(3-氨基-3-氧代丙基)-6-{1-[3_(三氟甲基)苯基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；6-苄基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-5-甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-苄基-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-7-甲基-6-[3-(三氟甲基)苄基]吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-7-甲基_6-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡唑并_[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-7-甲基-吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；·Ν-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基]-7-甲基吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4_氟-3-(三氟甲基)苄基]-Ν-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并-[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-N-吡啶-3-基吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-甲酰胺；6-[4_氟_3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-羧酸2_(乙酰氨基)乙基酯；·6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-嘧啶-3-羧酸2-氨基-2-氧代乙基酯；·6-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-羧酸2-(2_羟基乙氧基)乙基酯；·Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-{[3_(三氟甲基)苯基]硫基}吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺；2-氰基-N-[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1,5-α]嘧啶_3_基]乙酰胺；N-[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-基]-N'_(2-呋喃基甲基)脲；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，5-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[5_氯-2-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；Ν-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2_氯-5-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，3-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(4-氯-2-氟苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(5-氯-2-氟苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[2-甲基_5-(三氟甲基)苄基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲酰胺；和N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(2，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺。11.根据权利要求110任何一项的化合物，用于治疗。12.根据权利要求110任何一项的化合物，用作硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性调节剂。13.根据权利要求110任何一项的化合物，用作脂质成分或水平的调节剂。14.根据权利要求110任何一项的化合物，用于治疗或预防心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症、癌症、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻或由脂质失调引起的其它皮肤情况，或用于治疗毛发过度生长。15.根据权利要求110任何一项的化合物在制备硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性调节剂中的用途。16.根据权利要求110任何一项的化合物在制备血浆脂质水平调节剂中的用途。17.根据权利要求110任何一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症、癌症、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻或由脂质失调引起的其它皮肤情况，或在制备用于治疗毛发过度生长的药物中的用途。18.调节硬脂酰-辅酶A去饱和酶活性的方法，其包含给需要这种治疗的哺乳动物包括人类施用有效量的根据权利要求110任何一项的化合物。19.调节血浆脂质水平的方法，其包含给需要这种治疗的哺乳动物包括人类施用有效量的根据权利要求110任何一项的化合物。20.方法，其用于治疗或预防心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症、癌症、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻或由脂质失调引起的其它皮肤情况，或其用于治疗毛发过度生长，所述方法包含给需要这种治疗的哺乳动物包括人类施用有效量的根据权利要求110任何一项的化合物。21.药物制剂，其包含根据权利要求110任何一项的化合物作为活性物质，以及药学上可接受的稀释剂或载体。22.根据权利要求21的药物制剂，用于治疗或预防心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症、癌症、必需脂肪酸缺乏症、湿疹、痤疮、银屑病、酒渣鼻、或由脂质失调引起的其它皮肤情况，或用于制备治疗毛发过度生长的药物。全文摘要本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其用作人类硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)抑制剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗或预防其中调节SCD活性是有益的医学情况的用途，所述医学情况例如为心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症、癌症和各种皮肤病。文档编号A61K31/519GK101801972SQ200880017390公开日2010年8月11日申请日期2008年3月27日优先权日2007年3月28日发明者A·林登,J·尼尔森,K·哈默,M·伯格纳,M·威克,P·布兰特,R·林戈姆,T·伦德巴克,U·布雷姆伯格申请人:英诺瓦西亚公司