专利名称：用以治疗癌症的包含喹喔啉PI3Kα抑制剂的组合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及用抑制脂质激酶的酶活性并由此调节细胞活性(诸如增殖、分化、程 序化细胞死亡、迁移、化学侵入(chemoinvasion)和代谢)的化合物组合抗癌剂来治疗癌症 的方法。
背景技术：
用于治疗多种疾病状态(诸如癌症、代谢疾病和炎性疾病)的剂的特异性的提高 相当令人关注，因为如果与这些剂的施用相关的副作用可以降低而实现的治疗效益。传统 地，癌症治疗的显著提高与通过新机制起作用的治疗剂的鉴别相关。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K或PIK3CA)主要由85kDa调节亚基和llOkDa催化亚 基组成。这一基因编码的蛋白质代表催化亚基，其使用ATP磷酸化Ptdlns、PtdIns4P和 Ptdlns (4，5) P2。PTEN是通过多机制抑制细胞生长的肿瘤阻抑因子，其可使PIP3 (PIK3CA的 主要产物)去磷酸化。而PIP3是蛋白激酶B(AKT1，PKB)易位至细胞膜所需的，其在细胞膜 中被磷酸化，并通过上游激酶活化。PTEN对细胞死亡的效应通过PIK3CA/AKT1途径介导。PI3Ka还牵涉对细胞骨架重构、凋亡、囊泡运输(vesiculartrafficking)、增殖 和分化过程的控制。增加的PIK3CA的拷贝数和表达或PIK3CA的pllOa催化亚基的激活 突变与许多恶性肿瘤相关，恶性肿瘤诸如卵巢癌(Campbell等人，Cancer Res 2004,64, 7678-7681 ；Levine 等人，Clin Cancer Res 2005，11，2875-2878 ；Wang 等人，HumMutat 2005，25，322 ;Lee 等人，Gynecol Oncol 2005，97，26-34)、子宫颈癌、乳癌(Bachman，等 人 Cancer Biol Ther 2004,3,772-775 ；Levine,等人，同上；Li 等人，Breast Cancer Res Treat 2006,96,91-95 ；Saal 等人，Cancer Res 2005,65,2554-2559 ；Samuels 禾口 Velculescu, Cell Cycle2004，3，1221-1224)、结肠直肠癌(Samuels 等人 Science 2004， 304，554 ;Velho 等人 Eur J Cancer 2005，41，1649-1654)、子宫内膜癌(Oda 等人 Cancer Res. 2005，65，10669-10673)、胃癌(Byun 等人，Int J Cancer2003，104，318-327 ;Li 等人， 同上；Velho 等人，同上；Lee 等人，0ncogene2005，24，1477-1480)、肝细胞癌(Lee 等人， 同上)、小和非小细胞肺癌(Tang 等人，Lung Cancer 2006，51，181-191 ；Massion 等人，Am JRespir Crit Care Med 2004，170，1088-1094)、甲状腺癌(Wu 等人，J ClinEndocrinol Metab 2005，90，4688_4693)、急性粒细胞性白血病(AML) (Sujobert 等人，Blood 1997， 106，1063-1066)、慢性粒细胞性白血病(CML) (Hickey 和 Cotter J Biol Chem 2006,281, 2441-2450)和成胶质细胞瘤(Hartmann 等人 Acta Neuropathol (Berl) 2005,109,639-642 ； Samuels等人，同上)。鉴于PI3K-ci在生物过程和疾病状态中的重要作用，这一脂质激酶的抑制剂和 /或调节剂是期望的。此外，已很好地证实，相对于单独施用的单一治疗，组合不同作用
39机制的治疗经常产生增强的抗肿瘤活性。对于化学治疗的组合(例如Kyrgiou M.等人J Natl Cancer Inst 2006，98，1655)以及抗体和化学治疗的组合(例如Pasetto LM等人 AnticancerRes 2006，26，3973)，这是事实。例如，PI3K途径的活化引起人肿瘤细胞对许多化疗剂(包括微管稳定剂，诸如 紫杉醇)的抗性(Brognard, J.，等人 Cancer Res 2001，61，3986-3997 ；Clark, A. S.，等 人 Mol Cancer Ther 2002，1，707-717 ;Kraus，A. C.，等人 Oncogene 2002，21，8683-8695 ; Krystal，G. W.，等人 MolCancer Ther 2002，1，913-922 ；以及 Yuan，Z. Q.，等人 J Biol Chem 2003，278，23432-23440)。紫杉醇广泛用于治疗晚期癌症，包括前列腺癌，其经常含有PTEN 基因的缺失，引起PI3K下游信号传导提高。许多临床前研究表明，抑制PI3K下游信号传导 恢复或增强化疗剂(诸如紫杉醇)杀死肿瘤细胞的能力(Brognard，J.，等人Cancer Res 2001，61，3986-3997 ;Clark，A. S.，等人Mol Cancer Ther 2002，1，707-717 ；Kraus，A. C.，等 A Oncogene 2002，21，8683—8695 ；Krystal，G. W.，等人 MolCancer Ther 2002，1，913—922 ; 以及 Saga，Y.，等人 Clin Cancer Res 2002，8,1248-1252)。另一种化疗剂雷帕霉素是mTOR/Raptor复合体的强效抑制剂。抑制mTOR/Raptor 防止p70S6K和S6磷酸化，但也延缓源自用于下调PI3K的p70S6K的负反馈环(Sarbassov， D.D.，等人Science 2005，307，1098-1101)。结果，雷帕霉素治疗可导致PI3K的上调和AKT 磷酸化的增加(0' Donnell，A.，等人在Proc Am Soc Clin Oncol. 2003提供的论文；以 及 0' Reilly，K.E.，等人 Cancer Res 2006，66，1500-1508)。因此，将雷帕霉素与 PI3K 抑 制剂组合可增加雷帕霉素的效力(Powis, G.等人Clinical Cancer Research 2006，12， 2964-2966 ；Sun, S. -Y.，等人 CancerResearch 2005，65，7052-7058)。临床和临床前数据的增加内容表明PI3K途径的活化赋予对EGFR抑制剂(诸 如埃罗替尼(erlotinib))的抗性(Bianco, R.，等人 0ncogene2003，22，2812-2822 ； Chakravarti, k.，等)k Cancer Res 2002,62,200-207 ； VX R Janmaat, M. L. , ^ A Clin Cancer Res 2003，9，2316-2326)。具有K_Ras突变的NSCLC患者和具有PTEN缺失的成胶 质细胞瘤患者不能响应埃罗替尼，可能是由于PI3K途径的遗传活化(MellinghoffM.K.等 人N. Eng. J Med. 2006，353，2012-2024)。临床前研究已表明表达EGFR的肿瘤细胞中PI3K 信号传导的下调赋予增加的对EGFR抑制剂的敏感性(Ihle，N.T.，等人Mol Cancer Ther 2005，4，1349-1357)。因此，用PI3K抑制剂组合EGFR抑制剂(诸如埃罗替尼)治疗癌症是 期望的。PI3K途径的活化还引起人肿瘤细胞对DNA损伤剂(诸如钼类)的抗性。许多临床 前研究表明抑制PI3K下游信号传导恢复或增强化疗剂(诸如钼类)杀死肿瘤细胞的能力 (Brognard, J.，等人 Cancer Res 2001，61，3986-3997 ；以及 Yuan，Z. Q.，等人 J Biol Chem 2003，278，23432-23440)。碳钼被广泛用于治疗晚期癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)，其经 常含有K-Ras基因的激活突变，引起PI3K的活化(Aviel-Ronen S.等人Clin Lung Cancer 2006，8，30-38)。具有K-Ras突变的NSCLC患者不响应EGFR抑制剂，诸如Tarceva，并因此 代表明显未满足的医学需求(Janne PA，等人J Clin Oncology 2005，23，3227-3234)。因 此，鉴于缺少有效的治疗，用DNA-损伤剂(诸如钼)组合PI3K抑制剂治疗NSCLC是期望 的。组合PI3K-a抑制剂和其他抗癌剂的治疗是期望的和需要的。
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发明概述下文仅归纳本发明的某些方面，并且无意在性质上是限制性的。这些方面和其他 方面以及实施方案在下文中更加充分地描述。本说明书中引用的所有参考文献通过引用其 整体在此并入。在本说明书的表达公开内容和通过引用并入的参考文献之间矛盾的情况 下，应该以本说明书的表达公开内容为准。本发明的组合物用于治疗与异常和/或未调节的细胞活性相关的疾病。可通过本 文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括癌症。本发明涉及通过施用式I或II的化合 物组合一种或多种治疗来治疗这些疾病的方法。本发明的一个方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的 式I的化合物或其单一异构体
权利要求
一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单一异构体其中该化合物任选地为其药学上可接受的盐，且额外任选地为其水合物，且额外任选地为其溶剂化物；或施用包含有效治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的至少一种的药物组合物，组合独立地选自手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治疗、一种或多种抗体、一种或多种免疫治疗、放射性碘治疗和放射的一种或多种治疗，其中式I的化合物是其中如下所述的化合物W1、W2、W3和W4是 C(R1)＝；或W1、W2、W3和W4中的一个或两个独立地是 N＝，且剩余的是 C(R1)＝；且其中每个R1独立地是氢、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R51是氢或烷基；R52是氢或卤代；R50、R53和R54独立地是氢、烷基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、羟基、烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 N(R55)C(O) C1 C6 亚烷基 N(R55a)R55b、烷基羰基、烯基羰基、羧基、烷氧基羰基、氰基、烷基硫、 S(O)2NR55R55a或烷基羰基氨基，且其中R55和R55b独立地是氢、烷基或烯基，且R55a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基；或R53和R54与它们所连接的碳一起形成5 或6 元杂芳基或5 或6 元杂环烃基；B是用R3a取代的苯基，且任选地用一个、两个或三个R3进一步取代；或B是用一个、两个或三个R3任选地取代的杂芳基；R3a是氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或a) N(R7)C(O) C1 C6 亚烷基 N(R7a)(R7b)，其中R7是氢、烷基或烯基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R7a和R7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；b) C(O)NR8R8a，其中R8是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和 C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；c) NR9C(O)R9a，其中R9是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R9a是氢、C2 C6 烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、 C(O)H、芳基(用一个或两个卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；d) C(O)N(R10) C1 C6 亚烷基 N(R10a)R10b，其中R10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基，且R10和R10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羟基烷基；e) NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R11和R11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；f) C(O)R12，其中R12是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；g) NR13C(O)OR13a，其中R13是氢、烷基或烯基，且R13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；h) C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)，其中R14、R14a和R14b独立地是氢、烷基或烯基；i) S(O)2N(R15) C1 C6 亚烷基 N(R15a)R15b，其中R15、R15a和R15b独立地是氢、烷基或烯基；j) C(O)N(R16) C1 C6 亚烷基 C(O)OR16a，其中R16是氢、烷基或烯基，且R16a是烷基或烯基；k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；l) N(R17) C(＝N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)，其中R17、R17a、R17b、R17c和R17d独立地是氢、烷基或烯基；m) N(R18)C(O) C1 C6 亚烷基 N(R18b)C(O)R18a，其中R18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R18和R18b独立地是氢、烷基或烯基；n) C(O)N(R19) C1 C6 亚烷基 C(O)R19a，其中R19是氢、烷基或烯基，且R19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；o) N(R20)C(O) C1 C6 亚烷基 C(O)R20a，其中R20是氢、烷基或烯基，且R20a是环烃基或杂环烃基；p) NR21S(O)2 C1 C6 亚烷基 N(R21b)R21a，其中R21是氢、烷基或烯基，且R21a和R21b独立地是氢、烷基或烯基；q) N(R22)C(O) C1 C6 亚烷基 N(R22b) N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b独立地是氢、烷基或烯基；r) C0 C6 亚烷基 N(R23) C1 C6 亚烷基 N(R23b)R23a，其中R23、R23a和R23b独立地是氢、烷基或烯基；或s) NR24C(O) C1 C6 亚烷基 OR24a，其中R24是氢、烷基或烯基，且R24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；且其中R3a中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且每个R3(当R3存在时)独立地是烷基；烯基；炔基；卤代；羟基；氧代；烷氧基；氰基；羟基氨基；羧基；烷氧基羰基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；烷基羰基；卤代烷氧基；烷基磺酰基；氨基烷氧基；烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷氧基；或a) N(R7)C(O) C1 C6 亚烷基 N(R7a)(R7b)，其中R7是氢、烷基或烯基，且R7a和R7b独立地是氢、烷基、烯基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基或芳基烷氧基，且其中R7a和R7b中的芳基、环烃基、杂环烃基和杂芳基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤代、烷氧基、烷基硫和氧代的1、2或3个基团任选地取代；b) C(O)NR8R8a，其中R8是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R8a是氢、烷基、烯基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷基硫烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基，且其中R8a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基和 C(O)H的1、2或3个基团任选地取代；c) NR9C(O)R9a，其中R9是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或卤代烷氧基，且R9a是氢、C2 C6 烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基或芳基烷基；其中R9a中的芳基、环烃基、杂芳基和杂环烃基环(单独或作为芳基烷基、环烃基烷基、杂环烃基烷基和杂芳基烷基的一部分)独立地用独立地选自烷基、烯基、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、 C(O)H、芳基(用一个或两个卤代任选地取代)、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烃基、杂环烃基烷基、环烃基、环烃基烷基和环烃基羰基的1、2或3个基团任选地取代；d) C(O)N(R10) C1 C6 亚烷基 N(R10a)R10b，其中R10a是氢、羟基、烷氧基、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基，且R10和R10b独立地是氢、烷基、烯基、卤代烷基或羟基烷基；e) NR11C(O)NR11aR11b，其中R11a是氢、烷基、烯基、羟基或烷氧基，且R11和R11b独立地是氢、烷基、烯基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基；f) C(O)R12，其中R12是用选自烷基、氧代、氨基、烷基氨基和杂环烃基烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂环烃基；g) NR13C(O)OR13a，其中R13是氢、烷基或烯基，且R13a是氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基或芳基烷基；h) C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)，其中R14、R14a和R14b独立地是氢、烷基或烯基；i) S(O)2N(R15) C1 C6 亚烷基 N(R15a)R15b，其中R15、R15a和R15b独立地是氢、烷基或烯基；j) C(O)N(R16) C1 C6 亚烷基 C(O)OR16a，其中R16是氢、烷基或烯基，且R16a是烷基或烯基；k)用一个或两个氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基任选地取代的杂芳基；l) N(R17) C(＝N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)，其中R17、R17a、R17b、R17c和R17d独立地是氢、烷基或烯基；m) N(R18)C(O) C1 C6 亚烷基 N(R18b)C(O)R18a，其中R18a是氢、烷基、烯基或烷氧基，且R18和R18b独立地是氢、烷基或烯基；n) C(O)N(R19) C1 C6 亚烷基 C(O)R19a，其中R19是氢、烷基或烯基，且R19a是氨基、烷基氨基、二烷基氨基或杂环烃基；o) N(R20)C(O) C1 C6 亚烷基 C(O)R20a，其中R20是氢、烷基或烯基，且R20a是环烃基或杂环烃基；p) NR21S(O)2 C1 C6 亚烷基 N(R21b)R21a，其中R21是氢、烷基或烯基，且R21a和R21b独立地是氢、烷基或烯基；q) N(R22)C(O) C1 C6 亚烷基 N(R22b) N(R22c)(R22a)，其中R22、R22a和R22b独立地是氢、烷基或烯基；r) C0 C6 亚烷基 N(R23) C1 C6 亚烷基 N(R23b)R23a，其中R23、R23a和R23b独立地是氢、烷基或烯基；或s) NR24C(O) C1 C6 亚烷基 OR24a，其中R24是氢、烷基或烯基，且R24a是用一个或两个卤代或烷基任选地取代的烷氧基烷基或芳基；其中R3中的每个亚烷基独立地用选自卤代、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的1、2、3、4或5个基团任选地进一步取代；且条件是当R50和R52是氢，R51是氢或甲基，R53是氢或甲氧基，且R54是氢或甲氧基时，则B不是2，3 二氢 1，4 苯并二氧芑基、噻吩 2 基或用一个R3取代的噻吩 2 基，其中R3是卤代。F2008800173944C00011.tif
1. 一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其单 i异构体
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自乳癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、胃 肠类癌瘤、胃肠间质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、卵巢 癌、子宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、非霍奇金淋 巴瘤和甲状腺癌。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗是一种或两种化疗剂。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述治疗是选自EGFR抗体和ErbB2抗体的一种 抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、钼、EGFR抑制 剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述治疗是独立地选自以下的一种或两种化疗剂 雷帕霉素、紫杉醇、碳钼、拉帕替尼、埃罗替尼和N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，5r，6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉_4_胺， 任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化 物。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是EGFR抑制剂。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是钼。
8.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是紫杉烷。
9.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是雷帕霉素 或雷帕霉素类似物。
10.如权利要求3所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，且所述化疗剂是N-(3， 4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) -2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基} 氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N- (4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR，5r，6aS) -2-甲 基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二 氯-2-氟苯基)-7-({[(3池，58，6必)-2_甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧 基)-6_(甲氧基)喹唑啉-4-胺或^(4-溴-3-氯-2-氟苯基)-7-({[(3&1 ，58，635)-2-甲 基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；任选地为 其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌，且所述治疗是选自雷帕霉 素、紫杉醇和多烯紫杉醇的一种或两种化疗剂。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所 述化疗剂是拉帕替尼。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所 述化疗剂是埃罗替尼。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳癌，且所述治疗是一种化疗剂，且所 述化疗剂是N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) -2-甲基八氢环戊二烯并-[c] 吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且 额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，且所述治疗是一种化疗 剂，其中所述化疗剂是碳钼。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，且所述治疗是一种化疗 剂，其中所述化疗剂是N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) -2-甲基八氢环戊二 烯并-[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接 受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为其溶剂化物。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物依据式I(a)
18.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式I的化合物选自
19.如权利要求1、2、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是选自EGFR抗体和ErbB2抗 体的一种抗体，或所述治疗是独立地选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物、烷化剂、紫杉烷、钼、 EGFR抑制剂和ErbB2抑制剂的一种或两种化疗剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述治疗是独立地选自下述的一种或多种化疗 齐U 雷帕霉素、紫杉醇、碳钼、拉帕替尼、埃罗替尼和^(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3^^， 5r,6aS)-2-甲基八氢环戊二烯并_[c]吡咯_5_基]甲基}氧基)_6_(甲氧基)喹唑 啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额外地任选地为其水合物且额外地任选地为 其溶剂化物。
21.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述 化疗剂是N- (3,4- 二氯-2-氟苯基)-7- ({[ (3aR, 5r, 6aS) -2-甲基八氢环戊二烯并-[c]吡 咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺，任选地为其药学上可接受的盐，且额 外地任选地为其水合物，且额外地任选地为其溶剂化物。
22.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述 化疗剂是埃罗替尼。
23.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述 化疗剂是拉帕替尼。
24.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述 化疗剂是碳钼。
25.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述 化疗剂是紫杉醇。
26.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述化疗剂是雷帕霉素。
27.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是选自贝伐单抗、曲妥珠 单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗的一种抗体。
28.如权利要求1、2、3、4、17或18所述的方法，其中所述治疗是一种化疗剂，其中所述 化疗剂是式100，或其单一几何异构体、立体异构体、外消旋体、对映体或非对映体，且任选 地为其药学上可接受的盐，额外任选地为其溶剂化物，且额外地为其水合物
全文摘要
本发明提供通过施用式I的化合物与其他癌症治疗组合治疗癌症的方法，所述化合物任选地为其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物。
文档编号A61K31/555GK101959516SQ200880017394
公开日2011年1月26日 申请日期2008年4月8日 优先权日2007年4月11日
发明者D·马修斯, P·兰布 申请人:埃克塞里艾克西斯公司