新的苄脒衍生物、其制备方法以及用于预防或治疗骨质疏松的包含它的药物组合物的制作方法

专利名称：：新的苄脒衍生物、其制备方法以及用于预防或治疗骨质疏松的包含它的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的苄脒衍生物、其制备方法以及包含它的用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物。
背景技术：
：骨是机体框架的支撑材料并发挥保持必要的骨量和结构的作用。骨还发挥钙(Ca2+)库作用或类似的作用，在维持血钙水平方面发挥重要的作用。为此，骨的生长是骨重建循环过程中成骨细胞活性和破骨细胞活性之间的代谢平衡。因此，骨处于稳态，其通过连续进行骨吸收和骨生成在代谢中维持骨吸收和骨生成之间的良好平衡。当骨吸收和骨生成之间的平衡被打破时，骨吸收的程度相对高于骨生成的程度，这可以导致骨质疏松症，骨质疏松症是导致骨密度或骨量减少的一种疾病，导致骨强度的降低。这是在中年或老年妇女中经常发生的疾病。骨质疏松症是由骨吸收和骨生成之间的平衡紊乱而引起的疾病，并由骨吸收的程度相对高于骨生成的程度而引起。骨质疏松症减少骨组织钙化并降低骨密质的水平，其加宽骨髓腔。随着骨质疏松症的发展，骨变得易碎，并且即使小的碰撞也可能容易发生骨折。骨是稳态的结构，其中成骨细胞引起的骨生成和破骨细胞引起的骨吸收连续地发生。以往对骨质疏松症的研究主要集中于骨无机质如钙和磷的代谢。但是，此类研究并未提供骨质疏松症机制的足够发现。尽管双膦酸盐(阿仑膦酸盐(alendronate)、依替膦酸盐(etidronate))、激素(雷洛西芬(raloxifen))、维生素D、降钙素、钙制剂等已被用作抗骨质疏松剂，但已知它们具有副作用。具体地，除了难于服用外，双膦酸盐制剂还表现出低的吸收率并可能诱发食管炎。激素制剂必须患者终生给药，并且在长期给药的情况下，可能诱发副作用例如乳腺癌、子宫癌、胆石和血栓形成。维生素D制剂是昂贵的，而且示出极小功效；而降钙素制剂同样是非常昂贵的并且难于给药。钙制剂具有很少的副作用，但其作用限于对骨质疏松的预防，而非其治疗。已知骨质疏松症不能通过短期给药来治疗，并且通常需要长期给药。因此，需要具有极好的效应、而不具有上述在长期给药中的副作用的新药。
发明内容技术问题因此，本发明人对治疗骨质疏松症的有效制剂以及合成的新的苄脒衍生物进行了广泛的研究。他们发现，所述化合物具有抑制破骨细胞引起的骨吸收的极好作用、因而具有治疗和预防骨质疏松症的极好作用，从而完成本发明。技术方案本发明的一个目的是提供新的苄脒衍生物。本发明的另一个目的是提供制备新的苄脒衍生物的方法。本发明还有的另一目的是提供用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物，其包括新的苄脒衍生物。最佳方式根据一方面，本发明提供由下列式1表示的新的苄脒衍生物。[式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，R1是未取代的或用选自批啶和N^~^Y的一个基团取代的C1C6烷基；C3C6环烷基；苯基；苄基；未取代的或用C1C6烷基取代的吡啶基；胍基；NR6R7；CH2NR6R7；A—m(其中A是C1C6烷基，以及m是2至6的整数)；或未取代的或用C1C6烷基取代的N^^Y基；R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9、TT吡咯烷、哌啶、三唑、四唑或咪唑；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>、R3和R4各自独立地是氢；商素；轻基；未取代的或用卤素取代的C1-C6烷基；C3C6环烷基氨基AC6烷氧基；CiC6烷酰氧基；C2C6烯氧基；苯基-C1C6烷氧基；苯氧基；C2C6烯酰氧基或苯基-C1C6烷酰氧基；或C3C6环烷氧基，其用选自羧基、酯化羧基和酰胺化羧基的一个基团取代；或氨氧基；R5是氢或羟基；&和&各自独立地是氢；未取代的或用选自羟基、C1C6烷氧基、吡啶和^“\的一个基团取代的C1C6烷基；苯基；苄基；吡啶基；用选自C1C6烷基、羟基、CiC6烷氧基、苯基、苄基、吡啶和N^~^Y的一个基团取代的羰基；或C1C6链烷磺酰基；R8和R9各自独立地是氢；未取代的或用选自羟基、C1C6烷氧基、吗啉、咪唑和NR6R7的一个基团取代的C1C6烷基&C6烷氧基；C3C6环烷基；苯基；苄基；吡啶基；吗啉；用选自C1C6烷基、C1C6烷氧基、苯基、苄基、吡啶和N^Z的一个基团取代的羰基；用C1C6烷基取代的羰基，所述C1C6烷基用选自卤素、CiC6烷氧基和咪唑的一个基团取代；或C1C6链烷磺酰基；R10和R11各自独立地是氢、C1C2烷基、C1C3烷氧基或卤根；X1和X3各自独立地是0；S；NH；或N-C1C6烷基、N-C3C6环烷基、N-苄基或N-苯基；X2是C3C7亚烷基K1C3亚烷基-C2C7亚烯基-C1C3亚烷基！C1C3亚烷基-O-C1C3亚烷基AC3亚烷基-S-C1C3亚烷基AC3亚烷基-NH-C1C3亚烷基K1C3亚烷基-亚苯基-C1-C3亚烷基^1-C3亚烷基-亚吡啶基(pyridylene)-C1-C3亚烷基或C1-C3亚烷基-亚萘基-C1C3亚烷基；用C1C3烷基和羟基取代的C3C7亚烷基；C3C7亚烷基羰基；或被哌嗪中断的C3C7亚烷基；Y是0、S、NR6或CH2基；以及N是0或1的整数。在式1中，R1具体地是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基、环己基、吗啉基、未取代的或用C1C6烷基取代的N^^NR6R7或CH2NR6R7；尺10vXx^YnsX/R11R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9、TT哌啶、吡咯烷、咪唑或三唑；R3和R4各自独立地是氢、甲基、乙基、卤素、羟基或甲氧基；R5是羟基；R6和R7各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、甲氧基乙基、2-吗啉代乙基、苄基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、3-吡啶基羰基或乙磺酰基；R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；羟乙基；甲氧基乙基；2-吗啉代乙基；节基；3-咪唑-1基-丙基；环丙基；或用选自3-吡啶基和4-吡啶基的一个基团取代的羰基；R10和R11各自独立地是氢或甲基；X1和X3各自独立地是氧、硫、胺基或甲胺基；X2是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙基-0-亚乙基、亚乙基-NH-亚乙基、亚丁基羰基、2-丁烯基、亚甲基-1，2-亚苯基-亚甲基、亚甲基-1，3-亚苯基-亚甲基、亚甲基-1，4-亚苯基-亚甲基或亚甲基-吡啶基-亚甲基；Y是0、S或甲氨基或CH2基；以及η是0或1的整数。在本发明式1的化合物中，民和礼相对于-O-(CH2)5-O-是邻位或间位，以及-C(NH2)=N-R5是间位或对位。本发明式1苄脒衍生物中的优选化合物如下1)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基_5_吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、2)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基_5-(4_甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、3)N-羟基-4-{5-[4_(2_氨基_5_吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、4)N-羟基-4-(5-{4_[5_(4_甲基-哌嗪基)~2~吗啉_4_基-噻唑_4_基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、5)N-羟基-4-{5-[4_(2，5_二-吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、6)N-羟基-4-{5-[4-(2_吗啉_4_基_5_硫代吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、7)N-羟基-4-{5-[4_(2-吗啉_4_基_5_吡咯烷-1-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、8)N-羟基-4-{5-[4_(2-甲基_5_吗啉_4_基甲基-噻唑_4_基-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、9)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基_5-(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、10)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基_5_硫代吗啉_4_基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、11)N-羟基-4-{5-[4_(2-甲基_5_哌啶-1-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、12)N-羟基-4-{5-[4_(5_二甲氨基甲基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、13)N-羟基-4-{5-[4_(5_丁氨基甲基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、14)N-羟基-4-(5-{4_[5_(异丁氨基-甲基)_2_甲基-噻唑_4_基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、15)N-羟基-4-(5-{4-[5-(叔丁氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、16)N-羟基-4-{5-[4_(2_甲基_5_丙氨基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、17)N-羟基-4-[5-(4-{2_甲基_5_[(2-吗啉_4_基-乙氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、18)N-羟基-4-[5-(4-{5-[(3-咪唑基-丙氨基)_甲基]_2_甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、19)N-羟基-4-{5-[4_(2_甲基_5_吡咯烷基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、20)N-羟基-4-{5-[4_(5_咪唑基甲基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、21)N-羟基4-(5-{4-[5-(苄氨基-甲基)-2-甲基-噻唑_4_基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、22)N-羟基-4-{5_[4_(5_环丙氨基甲基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、23)N-羟基-4-{5_[4_(2-甲氨基_5_吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、24)N-羟基-4-(5-{4-[2-(甲基-卩比啶-4-基甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、25)N-羟基-4-[5_(4_{2_[(2_羟基-乙基)_甲基-氨基]_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、26)N-羟基_4-(5-{4-[2-(乙基-甲基-氨基)_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、27)N-羟基_4-(5-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、28)N-羟基-4-[5_(4_{2_[甲基-(2_吗啉_4_基-乙基)-氨基]_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、29)N_羟基_4-[5-(4-{2-[甲基-(2_吗啉_4_基-乙基)_氨基]_5_硫代吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、30)N_羟基_4-[5-(4-{5-{[双-(2-甲氧基-乙基)_氨基]_甲基}_2_[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、31)N-羟基-4-(5-{4-[2-[甲基_(2_吗啉_4_基-乙基)-氨基]_5_(4_甲基-哌嗪-1-基甲基)_噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、32)N_羟基_4-[5-(4-{5-(异丙氨基-甲基)_2_[甲基-(2_吗啉_4_基-乙基)_氨基]-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、33)N-羟基-4-[5-(4-{5-[(2-甲氧基-乙氨基)_甲基]_2_[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-噻唑4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、34)N-羟基-4-[5-(4-{2-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、35)N-羟基_4-(5-{4-[2-(甲基-丙基-氨基)_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、36)N-羟基-4-(5_{4_[2_(甲基-吡啶_3_基甲基-氨基)_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、37)N-羟基-4-{5_[4_(2_甲基_5_甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、38)N-羟基-4-[5_(4_{2_甲基_5_[(吡啶_4_羰基)_氨基]_噻唑_4_基}-苯氧基)_戊氧基]-苄脒、39)N-羟基-4-[5-(4_{2_甲基_5_[(吡啶_3_羰基)_氨基]_噻唑_4_基}-苯氧基)_戊氧基]-苄脒、40)N-羟基-4-[5-(4-{2-苯基_5_[(吡啶_3_羰基)_氨基]_噻唑_4_基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、41)N-羟基-4-{5-[4_(5_二甲氨基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基-戊氧基}-苄脒、42)N-羟基-4-{5-[4-(5_二甲氨基_2_苯基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、43)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基_5_二甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、44)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基_5_[1，2，4]三唑-1-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、45)N-羟基-4-{5_[4_(5_氨基_2_苯基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、46)N-羟基-4-{5_[4_(5_氨基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、47)N-羟基-4-{5_[4_(5_氨基_2_吡啶_3_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、48)N-羟基-4-{5_[4_(5_氨基_2_乙基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、49)N-羟基-4-{5-[4_(5_氨基_2_环己基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、50)N-羟基-4-{5-[4_(2_甲氨基_5_吗啉_4_基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、51)N-羟基-4-{5-[4_(2_吗啉_4_基_5_吗啉_4_基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、52)N-羟基-4-{5-[4-(5-吗啉_4_基_2_哌啶基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒。本发明式1的苄脒衍生物可以药学上可接受的盐的形式使用。优选的是用药学上可接受的游离酸制备的酸加成盐。适用于本发明的游离酸可以是无机酸或有机酸。无机酸的实例可包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸；有机酸可以示例性地是柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、苯甲酸、葡萄糖酸、乙醇酸、琥珀酸、4-吗啉乙磺酸、樟脑磺酸、4-硝基苯磺酸、羟基-0-磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸(embonicacid)、谷氨酸、天冬氨酸。优选地，可以使用作为无机酸的盐酸以及作为有机酸的甲磺酸。在本发明中，式1化合物的取代基的一般定义具有以下含义术语“卤素”意思是卤族原子，包括氯、氟、溴以及碘基。术语“烷基”意思是具有1至6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。术语“烷氧基”意思是具有1至6个碳原子的直链或者支链烷基——其被连接于氧——的基团，其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“环烷基”意思是具有3至6个碳原子的非芳香烃环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“烯基(alkenyl)”意思是具有2至6个碳原子以及一个或更多个双键的直链或者支链不饱和烃。术语“烷酰氧基”(alkanoyloxy)意思是含氧基团，其中烷基的末端碳原子被羰基取代。术语“烯酰氧基”(alkenoyloxy)意思是含氧基团，其中烯基的末端碳原子被羰基取代。术语“烯氧基”(alkenyloxy)意思是含氧的烯基。术语“亚烷基”意思是具有1至7个碳原子以及2个或更多个用于共价键的连接中心的直链或者支链饱和烃基，其实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基和异亚丙基。术语“亚烯基”意思是具有2至7个碳原子、2个或更多个用于共价键的连接中心以及一个或更多个双键的直链或者支链不饱和烃基，其实例包括1，1-亚乙烯基(CH2=C)、1,2-亚乙烯基(-CH=CH-)和1，4-丁二烯基(-CH=CH-CH=CH)。术语“羰基”意思是碳基，其中4个共价键中的2个连接于氧原子上。根据另一方面，本发明提供制备式1苄脒衍生物的方法。式1化合物——其中R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吗啉基或氨基，可如以下的反应方案ι来制备，其包括步骤1)至7):1)在无机碱存在的条件下，将式2化合物与式3化合物反应来制备式4化合物，2)在无机碱存在的条件下，将式5化合物与步骤1)中获得的所述式4化合物反应来制备式6化合物，3)将步骤2)中获得的所述式6化合物与溴化合物反应来制备式7的苄腈衍生物，4)将步骤3)中获得的所述式7的α-溴化的化合物与式8的硫代酰胺化合物反应来制备式9的具有噻唑基的苄腈衍生物，5)将步骤4)中获得的所述式9化合物与溴化合物反应来制备式10的具有溴化噻唑基的苄腈衍生物，6)将步骤5)中获得的所述式10化合物与式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式12的苄腈衍生物，以及7)将步骤6)中获得的所述式12化合物与羟胺或盐酸醇溶液和氨反应来制备式Ia的苄脒衍生物。[反应方案1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吗啉基或氨基，以及R2、R3>R4>R5>X1^X2和X3与式1化合物定义相同。式1化合物——其中R1是甲基、乙基、异丙基或苯基和η是1，可如以下的反应方案2来制备，其包括步骤1)至6)1)将反应方案1步骤1)中获得的所述式4化合物与式13化合物反应来制备式14的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式14化合物与溴化合物反应来制备式15的α-溴化苄腈衍生物，3)将步骤2)中获得的所述式15的α-溴化化合物与式8的硫代酰胺化合物反应来制备式16的具有噻唑基的苄腈衍生物，4)将步骤3)中获得的所述式16化合物与溴化合物反应来制备式17的具有溴化噻唑基的苄腈衍生物，5)将步骤4)中获得的所述式17化合物与式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式18的苄腈衍生物，以及6)将步骤5)中获得的所述式18化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ib的苄脒衍生物。[反应方案2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>hci，醇中，NH3K1rnTg其中R1是甲基、乙基、异丙基或苯基，并且R2、R3>R4>R5>XnX2和X3与式1化合物定义相同。式1化合物一其中R1是CH2NHR6或NHR6(除了R6是氢之外)以及η是1，可如以下的反应方案3来制备，其包括步骤1)至4)1)将反应方案1步骤3)中获得的所述式7化合物与硫脲化合物(19)反应来制备式20的具有氨基-噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式20化合物与溴化合物反应来制备式21的具有溴化氨基-噻唑基的苄腈衍生物，3)将步骤2)中获得的所述式21化合物与式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式22的苄腈衍生物，以及4)将步骤3)中获得的所述式22化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ic的苄脒衍生物。[反应方案3]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中^^父^父一&与式！化合物定义相同。式1化合物一其中R1是CH2NR6R7或NR6R7(除了R6和R7均是氢之外)，可如以下的反应方案4来制备，其包括步骤1)至3)1)将反应方案3步骤1)中获得的所述式20化合物与式23化合物反应来制备式24的具有噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式24化合物与甲醛和所述式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式25苄腈衍生物，以及3)将步骤2)中获得的所述式25化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Id的苄脒衍生物。[反应方案4]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R2、R3、R4,R5、R6,R7、\、\、X3和η与式1化合物定义相同。式1化合物——其中R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、卩比啶基或环己基，可如以下的反应方案5来制备，其包括步骤1)至4)1)将反应方案1步骤4)中获得的所述式9化合物与硝酸反应来制备式26的具有含亚硝酸基的噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式26化合物与铁或二水合氯化锡反应来制备式27的具有氨基_噻唑基的苄腈衍生物，3)将步骤2)中获得的所述式27化合物与式28的卤化物化合物反应来制备式29的用伯胺取代的苄腈衍生物，以及4)将步骤3)中获得的所述式29化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ie的苄脒衍生物。[反应方案5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>2SHC1，醇中’NH3^V^fNH2其中R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基或环己基，并且R3AdIVXpX2和X3与式1化合物定义相同。式1化合物——其中R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、卩比啶基或环己基，可如以下的反应方案6来制备，其包括步骤1)和2)1)将反应方案5步骤2)中获得的所述式27化合物与式28的卤化物化合物反应来制备式30的用伯胺取代的苄腈衍生物，以及2)将步骤1)中获得的所述式30化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式If的苄脒衍生物。[反应方案6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基或环己基，并且R3、R4、R5、R8(除了R8是氢之外)、XpX2和X3与式1化合物定义相同。式1化合物——其中R1是甲基、乙基、异丙基或苯基，可如以下的反应方案7来制备，其包括步骤1)和4)1)将反应方案1步骤3)中获得的所述式7化合物与式11的伯胺或仲胺反应来制备式31的苄腈衍生物，以及2)将步骤1)中获得的所述式31化合物与溴化合物来制备式32的α-溴化化合物，3)将步骤2)中获得的所述式32化合物与式8的硫代酰胺化合物反应来制备式12的具有噻唑基的苄腈衍生物，以及4)将步骤3)中获得的所述式12的苄腈衍生物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ia的苄脒衍生物。[反应方案7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R1是甲基、乙基、异丙基或苯基，并且R2、R3>R4>R5>X1^X2和X3与式1化合物定义相同。式1化合物——其中R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基或环己基，可如以下的反应方案8来制备，其包括步骤1)1)将反应方案5步骤2)中获得的所述式27化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ig的苄脒衍生物。[反应方案8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中队是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基或环己基，并且民、14、15、乂1、乂2和&与式1化合物定义相同。式1化合物一其中R1是未取代的或用C1C6烧基取代的~\CH2NR6R7或NR6R7(除了R6和R7均是氢之外)，可如以下的反应方案9来制备，其包括步骤1)和2)1)将反应方案1步骤4)中获得的所述式9化合物与甲醛和式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式18的苄腈衍生物，以及2)将步骤1)中获得的所述式18化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ib的苄脒衍生物。[反应方案9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R1是未取代的或用C1C6烷基取代的N^~\CH2NR6R7或NR6R7(除了R6和R7均是氢之外)；并且R2>R3>R4>R5>R6>R7>WX3和Y与式1化合物定义相同。式1化合物——其中R1是未取代的或用C1(；烷基取代的\J可如以下的反应方案10来制备，其包括步骤1)和5)1)将反应方案1步骤3)中获得的所述式7化合物与硫脲化合物反应来制备式33的具有氨基_噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式33化合物与式34的两个末端均用卤素取代的化合物反应来制备式35的具有被杂环取代的噻唑环的苄腈衍生物，3)将步骤2)中获得的所述式35化合物与溴化合物反应来制备式36的具有溴化氨基-噻唑基的苄腈衍生物，4)将步骤3)中获得的所述式36化合物与式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式37的苄腈衍生物，以及5)将步骤4)中获得的所述式37化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ih的苄脒衍生物。[反应方案10]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中RyR^RpRpXpXyX3和Y与式1化合物定义相同。本发明用噻唑衍生物取代的苄脒衍生物的制备方法具体如下所述在反应方案1至9中，化合物(2)、化合物(4)、化合物(5)、化合物(6)、胺(11)、化合物(13)、化合物(14)、硫代酰胺(8)、卤化物化合物(23和28)、取代的化合物(3)——其两端均用卤素取代、以及化合物(34)可购得或可使用本领域已知方法简单地合成并进行应用。反应方案1将通过应用具体化合物进行描述。在步骤1)中，在碱存在的条件下，将4-氰基苯酚(2;R4=H、X3=0)与1_溴_5_氯戊烷(3；Br-X2-Cl=X2=亚戊基)反应来制备4-(5-氯戊氧基)苄腈(4)。本文所用的碱可以是无机碱，优选地是选自碳酸钾、氢氧化钠以及氢化钠的碱。反应优选地在10至90°C的温度范围内进行1至9小时，以及乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤2)中，将步骤1)中制备的4-(5-氯戊氧基)苄腈衍生物(4)与4_羟基苯乙酮(5;R3=H、X1=0)在碱存在的条件下反应，来制备4-[5-(4-乙酰基-苯氧基)-戊氧基]-苄腈(6)。用于制备化合物(6)的碱可以是无机碱，优选地是选自碳酸钾、氢氧化钠以及氢化钠的碱。反应优选地在10至90°C的温度范围内进行1至9小时，以及乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤3)中，将步骤2)中制备的4-[5-(4_乙酰基-苯氧基)_戊氧基]-苄腈衍生物(6)与溴化合物反应来制备α-溴化化合物4-{5-[4-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]-戊氧基}_苄腈(7)。此时，用于该反应的试剂可以是溴化铜(II)或溴，并且反应优选地在20至80°C的温度范围内进行8至24小时，以及乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或类似物用作反应溶剂。在步骤4)中，将步骤3)中制备的α-溴化化合物(7)与硫代酰胺化合物(8)反应来制备具有噻唑环的化合物(9)。用于该反应的硫代酰胺化合物(8)是将取代基R1引入至式1化合物的物质，以及具有适合取代基的硫代酰胺化合物(8)可以根据取代基类型来选择。反应温度和时间可根据硫代酰胺化合物(8)的类型而变化，并且反应优选地在60至90°C的温度范围内进行5至24小时。硫代酰胺化合物(8)的实例包括硫代乙酰胺、硫代丙酰胺、硫代异丁酰胺、三甲基硫代乙酰胺、硫代己酰胺、环己烷硫代羟酰胺(cyclohexancarbothioicacidamide)、N_(2_氨基_2_硫代乙基)_2_甲基丙酰胺、哌啶_4_硫代羟酰胺(carbothioicacidamide)、吗啉_4_硫代羟酰胺、硫脲、脒硫脲、硫代苯甲酰胺、甘氨酸硫代酰胺、2，2_二甲基硫代丙酰胺、N-甲基硫脲、N-乙基硫脲和N-丙基硫脲，它们可购得或者用本领域已知的方法简单合成。另外，乙醇的单一溶剂或乙醇和水的混合溶剂被用作反应溶剂。在步骤5)中，将步骤4)中制备的具有噻唑环的化合物(9)与溴反应来制备化合物(10)。反应优选地在0至80°C的温度范围内进行1至4小时，以及氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯优选地用作反应溶剂。在步骤6)中，将步骤5)中制备的化合物(10)与伯胺或仲胺化合物(11)反应来制备化合物(12)。用于制备化合物(12)的酰胺化合物(11)是将取代基取代基R2引入至式1化合物的物质，以及具有适合取代基的胺化合物(11)可以根据取代基类型来选择。胺化合物(11)的实例包括甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、叔丁胺、异丙氧基丙胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、嘧啶、咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基乙胺、N，N-二甲基乙胺、二甲氧基乙胺、异丁酰胺、二羟基乙胺、2，6_二甲基吗啉、硫代吗啉、氨乙基吗啉、氨丙基咪唑、氨丙基吗啉、氨乙基咪唑、环戊胺、环丙胺和环己胺，其可购得或者用本领域已知的方法简单合成。反应优选地在20至180°C的温度范围内进行1至24小时。另外，乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂，或胺化合物可以单独使用而不使用任何溶剂。在步骤7)中，将步骤6)中制备的化合物(12)与胺化合物在碱存在的条件下反应来制备式1化合物(Ia)。在N-羟基脒(R5=0H)的情况下，盐酸羟胺在碱存在的条件下反应，并且碱可以选自有机碱例如三乙胺、1，8_二氮杂双环[5.4.0]i^一7烯(DBU)、二乙基甲胺(Et2^e)、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶和2，6-二甲基吡啶，以及无机碱例如碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠。反应优选地在60至90°C的温度范围内进行1至15小时。单一溶剂例如甲醇、乙醇和乙腈或其与水的混合溶剂优选地用作反应溶剂。在脒(R5=H)的情况下，与盐酸甲醇溶液在10至30°C的温度范围内反应24至48小时制备甲氧亚胺，然后在减压下去除溶剂。在高压反应器中将生成物与氨乙醇溶液在45至60°C的温度范围内反应24至50小时来制备脒。乙醇优选地用作反应溶剂。反应方案2如下详述。在步骤1)中，在碱存在的条件下，将反应方案1步骤1)中制备的4-(5_氯戊氧基)苄腈衍生物⑷与4-羟基苯丙酮(13；R3=HjX1=0)反应来制备4-[5-(4-丙酰-苯氧基)_戊氧基]-苄腈(14)。用于制备化合物(14)的碱可以是无机碱，以及优选地是选自碳酸钾、氢氧化钠和氢化钠的碱。反应优选地在10至90°C的温度范围内进行1至9小时，以及乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤2)中，将步骤1)中制备的4-[5-(4_丙酰-苯氧基)_戊氧基]-苄腈(14)与溴化合物反应来制备α“溴化化合物4-{5-[4-(2-溴-丙酰)_苯氧基]-戊氧基}-苄腈(15)。此时，用于该反应的试剂可以是溴化铜(II)或溴，并且反应优选地在20至80°C的温度范围内进行8至24小时，乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或类似物用作反应溶剂。在步骤3)中，将步骤2)中制备的α-溴化化合物(15)与硫代酰胺化合物(8)反应来制备具有噻唑环的化合物(16)。用于该反应的硫代酰胺化合物(8)是将取代基R1引入至式1化合物的物质，以及具有适合取代基的硫代酰胺化合物(8)可以根据取代基类型来选择。反应温度和时间可根据硫代酰胺化合物(8)的类型而变化，并且反应优选地在60至90°C的温度范围内进行5至24小时。硫代酰胺化合物(8)的实例包括硫代乙酰胺、硫代丙酰胺、硫代异丁酰胺、三甲基硫代乙酰胺、硫代己酰胺、环己烷硫代羟酰胺、N-(2-氨基-2-硫代乙基)-2_甲基丙酰胺、哌啶-4-硫代羟酰胺、硫脲、脒硫脲、硫代苯甲酰胺、甘氨酸硫代酰胺、2，2_二甲基硫代丙酰胺、N-甲基硫脲，N-乙基硫脲和N-丙基硫脲，它们可购得或者用本领域已知的方法简单合成。另外，单一溶剂如乙醇或乙醇和水的混合溶剂优选地用作反应溶剂。在步骤4)中，将步骤3)中制备的具有噻唑环的化合物(16)与N-溴琥珀酰亚胺反应来制备化合物(17)。反应优选地在0至80°C的温度范围内进行1至4小时，以及四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤5)中，将步骤4)中制备的化合物(17)与伯胺或仲胺化合物(11)反应来制备化合物(18)。用于制备化合物(18)的胺化合物(11)是将取代基R2引入至式1化合物的物质，以及胺化合物(11)可以根据取代基类型合适地选择。使用的胺化合物(11)的实例包括甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、叔丁胺、异丙氧基丙胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、嘧啶、咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基乙胺、N，N-二甲基乙胺、二甲氧基乙胺、异丁酰胺、二羟基乙胺、2，6_二甲基吗啉、硫代吗啉、氨乙基吗啉、氨丙基咪唑、氨丙基吗啉、氨乙基咪唑、环戊胺、环丙胺和环己胺，其可购得或可使用本领域熟知方法简单地合成进行应用。反应优选地在20至180°C的温度范围内进行1至24小时。另外，乙腈、二甲基甲酰胺或类似物用作反应溶剂，或胺化合物可以单独使用而不使用任何溶剂。在步骤6)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤5)中制备的具有被伯胺或仲胺取代的噻唑基的苄腈衍生物(18)与胺化合物反应来制备式Ib的化合物。反应方案3如下详述。在步骤1)中，将反应方案1步骤3)中制备的4-{5-[4-(2_溴-乙酰基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈化合物(7)与硫脲(19)反应来制备具有氨基噻唑基的取代的化合物(20)。在步骤2)中，将步骤1)中制备的具有氨基噻唑基的取代的化合物(20)与溴反应来制备化合物(21)。反应优选地在0至80°C的温度范围内进行1至4小时。另外，氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤3)中，将步骤2)中制备的化合物(21)与伯胺或仲胺化合物(11)反应来制备化合物(22)。用于制备化合物(22)的胺化合物(11)是将取代基R2引入至式1化合物的物质，以及胺化合物(11)可以根据取代基类型合适地选择。使用的胺化合物(11)的实例包括甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、叔丁胺、异丙氧基丙胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、嘧啶、咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基乙胺、N，N-二甲基乙胺、二甲氧基乙胺、异丁酰胺、二羟基乙胺、2，6_二甲基吗啉、硫代吗啉、氨乙基吗啉、氨丙基咪唑、氨丙基吗啉、氨乙基咪唑、环戊胺、环丙胺和环己胺，其可购得或可使用本领域熟知方法简单地合成进行应用。反应优选地在20至180°C的温度范围内进行1至24小时。另外，乙腈、二甲基甲酰胺或类似物用作反应溶剂，或胺化合物可以单独使用而不使用任何溶剂。在步骤4)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤3)中制备的具有噻唑基的苄腈衍生物(22)与胺化合物反应来制备式Ic的化合物。反应方案4如下详述。在步骤1)中，将反应方案3步骤1)中制备的具有氨基噻唑基的苄腈衍生物(20)与卤化物化合物(23)反应来制备化合物(24)。卤化物化合物(23)是将取代基引入至化合物(20)氨基的物质，以及具有合适的取代基和卤根的卤化物化合物(23)可以根据取代基的类型适当选择。反应温度和时间可根据卤化物化合物(23)的类型而变化。反应优选地在0至90°C的温度范围内进行5至24小时。卤化物化合物(23)的实例包括碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、丙基溴、2-氯乙基甲基醚、氯乙基吗啉、3-溴甲基吡啶、溴乙醇、苄基溴、烟酰氯、乙磺酰氯和异烟酰氯，其可购得或可通过本领域熟知方法简单地合成。二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤2)中，将步骤1)中制备的具有噻唑基的苄腈衍生物(24)与甲醛和胺化合物(11)反应来制备化合物(25)。用于制备化合物(25)的胺化合物(11)的实例包括甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、叔丁胺、异丙氧基丙胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、嘧啶、咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基乙胺、N，N-二甲基乙胺、二甲氧基乙胺、异丁酰胺、二羟基乙胺、2，6_二甲基吗啉、硫代吗啉、氨乙基吗啉、氨丙基咪唑、氨丙基吗啉、氨乙基咪唑、环戊胺、环丙胺和环己胺，其可购得或可使用本领域熟知方法简单地合成进行应用。反应优选地在0至90°C的温度范围内进行1至24小时。另外，甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤3)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤2)中制备的具有噻唑基的苄腈衍生物(25)与胺化合物反应来制备式Id化合物。反应方案5如下详述。在步骤1)中，将反应方案1步骤4)中制备的化合物(9)与硝酸反应来制备化合物(26)。反应优选地在0至80°C的温度范围内进行1至24小时。另外，乙酸、三氟乙酸或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤2)中，将步骤1)中制备的化合物(26)与铁和氯化铵或二水合氯化锡反应来制备化合物(27)。反应优选地在20至100°C的温度范围内进行1至15小时。单一溶剂例如甲醇、乙醇和乙腈或其与水的混合溶剂优选地用作反应溶剂。在步骤3)中，在碱存在的条件下，将步骤2)中制备的化合物(27)与卤化物化合物(28)反应来制备化合物(29)。卤化物化合物(28)是将取代基引入至化合物(27)氨基的物质，以及具有合适的取代基和卤根的卤化物化合物(28)可以根据取代基的类型适当选择。反应温度和时间可根据卤化物化合物(28)的类型而变化。反应优选地在0至90°C的温度范围内进行1至24小时。卤化物化合物(28)的实例包括碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、丙基溴、2-氯乙基甲基醚、氯乙基吗啉、3-溴甲基吡啶、溴乙醇、苄基溴、烟酰氯、乙磺酰氯和异烟酰氯，其可购得或可通过本领域熟知方法简单地合成进行应用。另外，二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤4)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤3)中制备的化合物(29)与胺化合物反应来制备式Ie化合物。反应方案6如下详述。在步骤1)中，在碱存在的条件下，将反应方案5步骤2)中制备的化合物(27)与卤化物化合物(28)反应来制备化合物(30)。卤化物化合物(28)是将取代基引入至化合物(27)氨基的物质，以及具有合适的取代基和卤根的卤化物化合物(28)可以根据取代基的类型适当选择。反应温度和时间可根据卤化物化合物(28)的类型而变化。反应优选地在0至90°C的温度范围内进行1至24小时。卤化物化合物(28)的实例包括碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、丙基溴、2-氯乙基甲基醚、氯乙基吗啉、3-溴甲基吡啶、溴乙醇、苄基溴、烟酰氯、乙磺酰氯和异烟酰氯，其可购得或可通过本领域熟知方法简单地合成进行应用。另外，二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤2)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤1)中制备的化合物(30)与胺化合物反应来制备式If化合物。反应方案7如下详述。在步骤1)中，将反应方案1步骤3)中制备的化合物(7)与伯胺或仲胺化合物(11)反应来制备化合物(31)。胺化合物(11)是将取代基R2引入至式7化合物的物质，以及胺化合物(11)可以根据取代基类型合适地选择。使用的胺化合物(11)的实例包括甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、叔丁胺、异丙氧基丙胺、哌啶、批咯烷、吗啉、嘧啶、咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基乙胺、N，N-二甲基乙胺、二甲氧基乙胺、异丁酰胺、二羟基乙胺、2，6_二甲基吗啉、硫代吗啉、氨乙基吗啉、氨丙基咪唑、氨丙基吗啉、氨乙基咪唑、环戊胺、环丙胺和环己胺，其可购得或可使用本领域熟知方法简单地合成进行应用。反应优选地在O至100°C的温度范围内进行1至24小时。另外，二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜优选地用作反应溶剂。在步骤2)中，将步骤1)中制备的化合物(31)与溴化合物反应来制备α-溴化化合物(32)。此时，用于该反应的试剂可以是溴化铜(II)或溴，并且反应优选地在0至80°C的温度范围内进行1至15小时，以及二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或类似物用作反应溶剂。在步骤3)中，将步骤2)中制备的化合物(32)与硫代酰胺化合物(8)反应来制备具有噻唑环的化合物(12)。用于该反应的硫代酰胺化合物(8)是将取代基R1引入至式1化合物的物质，以及硫代酰胺化合物(8)可以根据取代基的类型适当选择。反应温度和时间可根据硫代酰胺化合物(8)的类型而变化，并且反应优选地在60至90°C的温度范围内进行5至24小时。硫代酰胺化合物(8)的实例包括硫代乙酰胺、硫代丙酰胺、硫代异丁酰胺、三甲基硫代乙酰胺、硫代己酰胺、环己烷硫代羟酰胺、N-(2-氨基-2-硫代乙基)-2_甲基丙酰胺、哌啶-4-硫代羟酰胺、吗啉-4-硫代羟酰胺、硫脲、脒硫脲、硫代苯甲酰胺、甘氨酸硫代酰胺、2，2-二甲基硫代丙酰胺、N-甲基硫脲、N-乙基硫脲和N-丙基硫脲，它们可购得或者用本领域已知的方法简单合成进行应用。另外，单一溶剂例如乙醇或其与水的混合溶剂用作反应溶剂。在步骤4)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤3)中制备的化合物(12)与胺化合物反应来制备式Ia化合物。反应方案8如下详述。在步骤1)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将反应方案5步骤2)中制备的化合物(27)与胺化合物反应来制备式Ig化合物。反应方案9如下详述。在步骤1)中，将反应方案1步骤4)中制备的具有噻唑基的苄腈衍生物(9)与甲醛和胺化合物(11)反应来制备化合物(18)。用于制备化合物(18)的胺化合物(11)的实例包括甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、叔丁胺、异丙氧基丙胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、嘧啶、咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基乙胺、N，N-二甲基乙胺、二甲氧基乙胺、异丁酰胺、二羟基乙胺、2，6_二甲基吗啉、硫代吗啉、氨乙基吗啉、氨丙基咪唑、氨丙基吗啉、氨乙基咪唑、环戊胺、环丙胺和环己胺，其可购得或可使用本领域熟知方法简单地合成进行应用。反应优选地在0至90°C的温度范围内进行1至24小时。另外，甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤2)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤1)中制备的具有噻唑基的苄腈衍生物(18)与胺化合物反应来制备式Ib化合物。反应方案10如下详述。在步骤1)中，将反应方案1步骤3)中制备的4-{5-[4-(2_溴-乙酰基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈化合物(7)与硫脲反应来制备具有氨基噻唑环的化合物(33)。在步骤2)中，在碱存在的条件下，将步骤1)中制备的具有氨基噻唑环的苄腈衍生物(33)与两个末端均用卤素取代的化合物(34)反应，来制备具有噻唑基的苄腈衍生物(35)，其中R1用杂环取代。两个末端均用卤素取代的化合物(34)是将N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>引入至式1化合物取代基R1的物质，以及化合物(34)可以根据取代基的类型适当选择。反应优选地在O至90°C的温度范围内进行4至24小时。化合物(34)的实例包括二氯甲基二乙胺(mechlorethylamine)、双-二溴乙酉旨(bis-dibromideethylester)禾口1，5_二溴戊烧,其可购得或可使用本领域熟知方法简单地合成进行应用。另外，乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤3)中，将步骤2)中制备的具有噻唑环的化合物(35)与溴反应来制备化合物(36)。反应优选地在0至80°C的温度范围内进行1至4小时。氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或类似物优选地用作反应溶剂。在步骤4)中，将步骤3)中制备的化合物(36)与伯胺或仲胺化合物(11)反应来制备化合物(37)。用于制备化合物(37)的胺化合物(11)是将取代基R2引入至式1化合物的物质，以及胺化合物(11)可以根据取代基类型合适地选择。胺化合物(11)的实例包括甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、叔丁胺、异丙氧基丙胺、哌啶、吡咯烷、吗啉、嘧啶、咪唑、N-甲基哌嗪、N-甲基乙胺、N，N-二甲基乙胺、二甲氧基乙胺、异丁酰胺、二羟基乙胺、2，6_二甲基吗啉、硫代吗啉、氨乙基吗啉、氨丙基咪唑、氨丙基吗啉、氨乙基咪唑、环戊胺、环丙胺和环己胺，其可购得或可使用本领域熟知方法简单地合成进行应用。反应优选地在20至180°C的温度范围内进行1至24小时。另外，乙腈、二甲基甲酰胺或类似物优选地用作反应溶剂或胺化合物可以单独使用而不使用任何溶剂。在步骤5)中，在与反应方案1步骤7)相同的条件和方法下，将步骤4)中制备的具有噻唑基的苄腈衍生物(37)与胺化合物反应来制备式Ih化合物。根据又一方面，本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物，其包括式1化合物的或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“骨质疏松症”意思是形成骨的矿物质和基质异常大量地减少的状态——即使剩余骨结构没有任何缺陷，因而在骨中产生许多小孔，使其成海绵样且更加可能发生骨折。这可称为“骨量减少”。在具体的实施方式中，本发明式1的苄脒衍生物在低浓度下抑制破骨细胞分化。除苄脒衍生物或其药学上可接受的盐之外，本发明的组合物还可以包含在功能上与苄脒衍生物等效或者相似的一种或更多种有效成分。本发明的组合物，除上述成分之外，还可以通过添加一种或更多种药学上可接受的载体来制备。药学上可接受的载体可以是盐水、灭菌水、林格氏液、缓冲盐水、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其组合，并且如有必要，可以进一步补充其它典型的添加齐綱如抗氧化剂、缓冲剂和稳定剂(staticagent)。与稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂及润滑剂相组合，本发明的组合物也可以被配制成可注射的剂型，例如水溶液、悬浮液，以及乳液、丸剂、胶囊、颗粒或片剂。而且，根据成分或疾病的类型，所述制剂可优选地使用本领域已知的或者在Remington'sPharmaceuticalScience((最新版)，MackPublishingCompany,EastonPA中所公开的方法制备。本发明的组合物可以口服或肠胃外施用(例如静脉内、皮下、腹膜内或外部/局部)。剂量根据体重、年龄、性别、健康状况、饮食、给药时间、给药途径、排泄率以及患者的疾病严重性而改变。苄脒衍生物以大约5至1，000mg/kg的日剂量，且优选地以大约10至500mg/kg的日剂量施用一次或更多次。为了预防和治疗骨质疏松症，本发明的组合物可以单独应用或者与外科手术、激素治疗、化学治疗和应用生物反应调节剂的其它方法联合应用。有利效果本发明的苄脒衍生物以极低浓度有效抑制破骨细胞分化，因此它可有利地用于骨质疏松的预防和治疗。发明实施方式通过以下优选实施例和实验实施例可以更好地理解本发明，阐述所述实施例是为了举例说明，而非被解释为对本发明的限制。制备实施例1反应方案1中的化合物(12)的制备1-14-(5-氯戊氧基)-苄腈(4)将3.Og(25.2mmol)4_氰基苯酚和3.67g(27mmol)碳酸钾依次加入到80ml乙腈中，然后将4.67g(25.2mmol)1-溴-5-氯戊烷加入其中。然后，将混合物回流7小时，同时将温度维持在80至82°C，然后在停止加热后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释反应溶液，并用净化水洗涤，然后，经无水硫酸镁干燥有机层。减压下将溶剂蒸发掉，并将剩余物从甲醇中重结晶，然后于-10°C用甲醇洗涤。在减压下干燥生成物以获得5.09g(收率90.3%)标题化合物⑷。1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.64(m,2H)，1.82(m,4H)，3.57(t,2H)，4.01(t,2H)，6.93(d,2H)，7.57(d,2H)。1-2:4-[5-(4-乙酰基-苯氧基)-戊氧基]-苄腈(6)将30.0g(220mmol)4-羟基苯乙酮添加至并溶解于0.ILN，N_二甲基甲酰胺，并将36.5g(264mmol)碳酸钾缓慢添加至溶液。将混合物升温至50°C，然后搅拌1小时。在相同温度，将上述1-1中获得的53.3g(225mmol)4-(5-氯戊氧基)-苄腈添加至其中，并将混合物升温至95°C，然后搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，用水和氯化钠溶液洗涤有机层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，从甲醇中重结晶，并在减压下干燥以获得63.Og(收率88%)的标题化合物(6)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.56(m,2H)，1.80(m,4H),2.51(s,3H),4.08(m，4H)，7.02(d,2H)，7.09(d,2H)，7.75(d,2H)，7.92(d,2H)。1-34-{5-[4_(2_溴-乙酰基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(7)将上述1-2中获得的63.0g(195mmol)4-[5-(4-乙酰基-苯氧基)_戊氧基]-苄腈化合物(6)溶解于200ml乙酸乙酯，并将87.0g(390mmol)溴化铜(II)添加至其中。将混合物在70°C的温度回流8小时。将反应溶液冷却至室温，然后将反应过程中产生的盐过滤掉，并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，从甲醇中重结晶，然后在减压下干燥以获得62.6g(收率80%)的标题化合物(7)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.57(m,2H)，1.79(m,4H),4.08(m,4H),4.83(s，2H)，7.07(m,4H)，7.75(d,2H)，7.97(d,2H)。1-44-{5-[4_(2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(9)将上述1-3中获得的40.(^(99.4讓01)4-{5-[4-(2-溴-乙酰基)-苯氧基]_戊氧基}_苄腈化合物(7)添加至150ml乙醇，然后将14.9g(199mm0l)硫代乙酰胺添加至其中。将混合物在80°C的温度回流12小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，从甲醇中重结晶，然后在减压下干燥以获得25.5g(收率68%)的标题化合物(9)。1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.58(m，2H)，1.80(m，4H)，2.69(s，3H)，4·02(m,2H),4.08(m,2H)，6.97(d,2H)，7.10(d,2H)，7.73(s,1H)，7.75(d,2H)，7.83(d,2H)。1-5:4-{5-[4-(5-溴-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(10)将上述1-4中获得的13g(34mmol)4_{5_[4_(2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄腈(9)添加至120mL氯仿，然后稀释于12mL氯仿的1.8mL(34mmol)溴缓慢添加至其中。将混合物在室温搅拌3小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用亚硫酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，然后在减压下干燥以获得15g(收率92%)的标题化合物(10)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.58(m,2H)，1.79(m,4H),2.65(s，3H),4.06(m，4H)，7.01(d,2H)，7.09(d,2H)，7.74(d,2H)，7.81(d,2H)。1-64-{5-[4-(2-甲基-5-吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(12)将IOmL吗啉添加至上述1-5中获得的1.lg(24mmol)4-{5-[4_(5-溴-2-甲基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈(10)，然后在120°C搅拌22小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用净化水和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，并通过柱层析纯化剩余物以获得170mg(收率15%)的标题化合物(12)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.58(m,2H)，1.79(m,4H),2.59(s，3H),2.78(m，4H)，3.73(m,4H)，4.01(m,4H)，6.95(m,4H)，7.58(d,2H)，8.05(d,2H)。制备实施例2反应方案2中的化合物(18)的制备2-1:4_[5-(4-丙酰-苯氧基)_戊氧基]-苄腈(14)将30.0g(200mmol)4-羟基苯丙酮添加至并溶解于0.1LN,N-二甲基甲酰胺，将9.59g(240mmol)氢氧化钠缓慢添加至其中。将温度升高至70°C，然后将混合物搅拌1小时。在相同温度将制备实施例1-1中获得的45.68(204!1111101)4-(5-氯戊氧基)-苄腈(4)添加至其中，并将温度升高至95°C，然后搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用水和氯化钠溶液洗涤有机层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，从甲醇中重结晶，然后在减压下干燥以获得56.9g(收率84%)的标题化合物(14)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.06(t，3H)，1.57(m，2H)，1.79(m,4H),2.95(m，2H)，4.08(m,4H)，7.02(d,2H)，7.09(d,2H)，7.74(d,2H)，7.91(d,2H)。2-24-{5-[4_(2_溴-丙酰)_苯氧基]_戊氧基}_苄腈(15)将2-1中获得的20.Og(59.3mmol)4_[5-(4-丙酰-苯氧基)-戊氧基]-苄腈(14)溶解于IOOml乙酸乙酯，并将26.5g(119mm0l)溴化铜(II)添加至其中。将混合物在70°C的温度回流8小时。将反应溶液冷却至室温，然后将反应过程中产生的盐过滤掉，并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层。将有机层在无水硫酸镁上干燥，使用乙酸乙酯和正己烷重结晶，然后在减压下干燥以获得19.7g(收率80%)的标题化合物(15)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.57(m,2H)，1.73(d，3H)，1.78(m,4H),4.09(m，4H)，5.76(q,1H)，7.07(m,4H)，7.74(d,2H)，7.98(d,2H)。2-3:4_{5-[4-(2，5-二甲基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈(16)将上文2-2中获得的5.07g(12.2mmol)4-{5-[4-(2-溴-丙酰)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈(15)添加至50ml乙醇，然后将1.83g(24.4mm0l)硫代乙酰胺添加至其中。将混合物在80°C的温度回流12小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，从甲醇中重结晶，然后在减压下干燥以获得3.59g(收率75%)的标题化合物(16)。1H-NMR(CDCl3)(ppm)1.57(m，2H)，1.78(m，4H)，2.44(s，3H)，2.58(s，3H)，4.01(m,4H)，6.97(m,4H)，7.54(d,2H)，7.57(d,2H)。2-44-{5-[4_(5_溴甲基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(17)将40mL四氯化碳添加至上文2-3中获得的3.59g(9.15mmol)4_{5_[4_(2，5_二甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(16)，然后将1.79g(10.lmmol)N-溴琥珀酰亚胺和150mg(0.915mmol)2，2，-偶氮二异丁腈(AIBN)添加至其中。将混合物回流4小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，然后在减压下干燥以获得3.87g(收率90%)的标题化合物(17)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.57(m,2H)，1.80(m,4H),2.46(s，2H),2.68(s，3H)，4.08(m,4H)，7.02(d,2H)，7.09(d,2H)，7.54(d,2H)，7.74(d,2H)。2-54-{5-[4_(2_甲基_5_吗啉_4_基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(18)将IOml乙腈和0.18mL吗啉添力卩至上文2_4中获得的500mg(1.lmmol)4-{5-[4-(5-溴甲基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(17)中，然后回流1小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用净化水和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，然后通过柱层析纯化以获得ISOmg(收率35%)的标题化合物(18)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.59(m,2H)，1.80(m,4H),2.51(m，4H),3.34(s，3H)，3.61(m,4H)，3.77(s,2H)，4.03(m,4H)，6.92(d,2H)，7.01(d,2H)，7.58(m,4H)。制备实施例3反应方案3中的化合物(22)的制备3-14-{5-[4_(2-甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(20)将制备实施例1-3中获得的1.988(4.92讓01)4-{5-[4-(2-溴-乙酰基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈(7)添加至20ml乙醇，然后将488mg(5.41mmol)N-甲基硫脲添加至其中。将混合物在80°C的温度回流2小时。将反应溶液冷却至室温，从水中重结晶，用乙酸乙酯洗涤，然后在减压下干燥以获得1.74g(收率90%)的标题化合物(20)。1H-WR(DMSO-Cl6)(ppm)1.58(m，2H)，1.79(m，4H)，2.87(s，3H)，4·00-4.09(m,4H)，6.89(s，1H)，6.93(d,2H)，7.10(d,2H)，7.76(m,4H)。3-2:4-{5-[4-(5_溴-2-甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(21)将30mL氯仿添加至上文3-1中获得的3.0g(7.6mmol)4-{5-[4-(2-甲氨基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(20)，然后将0.40ml(7.6mmol)添加至其中。将混合物在室温搅拌1小时。从反应溶液中去除溶剂，然后将生成物用作原材料。3-34-{5-[4_(2-甲氨基_5_吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(22)将13mL吗啉添加至上文3_2中获得的4-{5_[4-(5_溴_2_甲氨基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(21)，并在120°C搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，然后通过柱层析纯化以获得970mg(收率27%)的标题化合物(22)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.58(m,2H)，1.80(m,4H),2.72(m，4H),3.34(s，3H)，3.71(m,4H)，4.01(m,4H)，6.92(m,4H)，7.60(d,2H)，7.92(d,2H)。制备实施例4反应方案4中化合物(25)的制备4-14-[5-(4-{2-[甲基_(2_吗啉_4_基-乙基)-氨基]-噻唑_4_基}-苯氧基)_戊氧基]-苄腈(24)将IOOmL二甲亚砜添加至并溶解于制备实施例3_1中获得的10.Og(25.4mmol)4-{5-[4-(2-甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(20)中。将3.05g(76.24mmol)氢化钠和5.67g(30.5mmol)N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐添加至其中。将混合物在50°C搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用净化水洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，并通过柱层析纯化以获得7.16g(收率56%)的标题化合物(24)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.57(m,2H)，1.79(m,4H),2.45(m,2H),2.51(m，4H)，3.07(s，3H)，3.55(m,4H)，3.62(m,2H)，4.00-4.09(m,4H)，6.94(s,1H)，6.96(d,2H)，7.ll(d，2H)，7.76(m，4H)。4-24-[5-(4_{2_[甲基-(2_吗啉_4_基-乙基)-氨基]_5_吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄腈(25)将30ml乙醇添加至上文4-1中获得的5.OOg(9.87mmol)4-[5-(4-{2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄腈(24)，然后将7.6ml(98.7mmol)甲醛(35%)和7.7ml(88.8mmol)吗啉添加至其中。将混合物在80°C回流2小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用盐水洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，以及通过柱层析纯化以获得3.81g(收率64%)的标题化合物(25)。1H-WR(DMSO-Cl6)(ppm)1.57(m,2H)，1.79(m,4H)，2.43-2.51(m,8H)，2.55(m,1H)，3.02(s，3H)，3.16(m,1H)，3.53-3.56(m,12H)，4.01-4.11(m,4H)，6.95(d,2H)，7.10(d,2H)，7.49(d,2H),7.76(d，2H)。制备实施例5反应方案5中化合物(26)的制备5-14-{5-[4_(2-甲基_5_硝基-噻唑_4_基)-苯氧基-戊氧基}-苄腈(26)将制备实施例1-4中获得的12.9g(34.0mmol)4-{5-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(9)溶解于130ml乙酸，并将2.30mL65%硝酸添加至其中。将温度升高至80°C，并将混合物搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用净化水和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，在0°C从甲醇中重结晶，然后在减压下干燥以获得13g(收率90%)的标题化合物(26)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.59(m,2H)，1.81(m，4H),2.71(s,3H),4.09(m，4H)，7.03(d,2H)，7.10(d,2H)，7.73(d,2H)，7.75(d,2H)。5-24-{5-[4_(5_氨基_2_甲基-噻唑_4_基)-苯氧基-戊氧基}-苄腈(27)将水和乙醇(11)的混合溶剂添加至制备实施例5-1中获得的1.20g(2.83mmol)4-{5-[4-(2-甲基-5-硝基-噻唑-4-基)-苯氧基-戊氧基}-苄腈(26)中，并将790mg(14.Immo1)铁和30mg(0.57mmol)氯化铵添加至其中。将混合物回流8小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，然后通过柱层析纯化以获得500mg(收率45%)的标题化合物(27)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.57(m,2H)，1.79(m,4H),2.44(s，3H),3.99(t，2H)，4.08(t,2H)，5.35(s,2H)，6.91(d,2H)，7.10(d,2H)，7.66(d,2H)，7.75(d,2H)。5-3:4_{5-[4-(2-甲基-5-甲氨基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈(29)将制备实施例5-2中获得的3.(^(7.611111101)4-{5-[4-(5-氨基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基-戊氧基}-苄腈化合物(27)和590mg(15mm0l)氢化钠添加至60mLN，N-二甲基甲酰胺，然后将混合物在室温搅拌30min。在相同温度将0.91ml(15mm0l)甲基碘添加至反应溶液，并搅拌30min。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用净化水洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，通过柱层析纯化和在减压下干燥以获得1.6g(收率51%)的标题化合物(29)。`1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.58(m,2H)，1.79(m,4H),2.50(s，3H),2.61(s，3H)，4.04(m,4H)，6.92(m,4H)，7.58(d,2H)，7.89(d,1H)，7.97(d,1H)。制备实施例6反应方案6中的化合物(30)的制备6-1:4-{5-[4-(5_二甲氨基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(30)将制备实施例5-2中获得的1.00g(2.54mmol)4-{5-[4-(5-氨基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基-戊氧基}_苄腈化合物(27)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺，然后将128mg(5.33mmol)氢化钠和0.32ml(5.08mmol)甲基碘添加至其中。将混合物在70°C搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用净化水洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，通过柱层析纯化和在减压下干燥以获得400mg(收率37%)的标题化合物(30)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.57(m,2H)，1.79(m,4H),2.50(s，3H),2.57(s，6H)，4.00(t,2H)，4.08(t,2H)，6.94(d,2H)，7.00(d,2H)，7.74(d,2H)，7.97(d,2H)。制备实施例7反应方案7中的化合物(12)的制备7-1:4-{5-[4-(2_[1，2，4]三唑基-乙酰基)_苯氧基-戊氧基}_苄腈(31)将制备实施例1-3中获得的3.0g(7.5mmol)4-{5-[4-(2-溴-乙酰基)_苯氧基]_戊氧基}_苄腈化合物⑵溶解于70ml乙腈，然后将680mg(7.5mmol)1,2,4-三唑钠添加至其中。将混合物在室温搅拌18小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用净化水和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并用柱层析分离以获得1.7g(收率59%)的标题化合物(31)。1H-NMR(DMSo-CI6)(ppm)1.58(m,2H),1.82(m,4H),4.11(m,4H),5.92(s,2H),7.10(m,4Η)，7.76(d,2Η)，8.00(s,1H)，8.02(d,2H)，8.50(s,1H)。7-2:4-{5-[4-(2-溴-2-[1，2，4]三唑基-乙酰基)_苯氧基-戊氧基}_苄腈(32)将上文7-1中获得的850mg(2.2mmol)4-{5-[4-(2-[l，2，4]三唑-1-基-乙酰基)-苯氧基-戊氧基}-苄腈(31)溶解于5ml乙酸，并将180mg(2.2mmol)乙酸钠添加至其中。将温度升高至40°C，并将0.llmL(2.2mmol)溴添加至其中，然后在相同温度搅拌30min。将反应溶液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，并在减压下干燥以获得880mg(收率88%)的标题化合物(32)。1H-NMR(DMS0-d6)(ppm)1.59(m,2H)，1.80(m,4H),4.09(m,4H),7.10(m，4H)，7.34(s,1H)，7.75(d,2H)，8.01(s，1H)，8.03(d,2H)，8.49(s,1H)。7-3:4-{5-[4-(2-甲基_5_[1，2，4]三唑-1-基-噻唑_4_基)-苯氧基-戊氧基}_苄腈(12)将上文7-2中获得的880mg(l.9mmol)4_{5_[4_(2_溴_2_[1，2，4]三唑基-乙酰基)-苯氧基-戊氧基}-苄腈(32)添加至10ml乙醇，并将280mg(3.8mmol)硫代乙酰胺添加至其中。将混合物在80°C回流6小时。将反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸钾溶液和氯化钠溶液洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，并通过柱层析纯化以获得60mg(收率7%)的标题化合物(12)。1H-NMR(DMS0-d6)(ppm)1.56(m,2H)，1.77(m，4H),2.76(s，3H),4.00(m，4H)，6.91(m,4H)，7.17(d,2H)，7.58(d,2H)，8.36(s,1H)，8.85(s,1H)。制备实施例8反应方案9中的化合物(18)的制备8-14-{5-[4-(2-甲氨基_5_吗啉_4_基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄腈(18)将30ml乙醇添加至制备实施例3_1中获得的6.50g(16.5mmol)4-{5-[4-(2-甲氨基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(20)，并将13.7ml(165mmol)甲醛(35%)和14.3ml(165mmol)吗啉添加至其中。将混合物在70°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，将溶剂从其中去除，并通过柱层析纯化以获得860mg(收率11%)的标题化合物(33)。1H-NMR(DMS0-d6)(ppm)1.57(m,2H)，1.78(m,4H),2.41(m,4H),2.80(s，3H)，3.34(m,2H)，3.56(m,4H)，4.01(m,4H)，6.92(m,4H)，7.49(d,2H)，7.59(d,2H)。制备实施例9反应方案10中的化合物(37)的制备9-14-{5-[4-(2_氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(33)将制备实施例1-3中获得的22.58(55.9讓01)4-{5-[4-(2-溴-乙酰基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈⑵添加至100ml乙醇，并将8.51g(112mmol)硫脲添加至其中。将混合物在80°C回流12小时。将反应混合物冷却至室温，将溶剂从其中去除，从甲醇中重结晶，然后在减压下干燥以获得20.7g(收率98%)的标题化合物(33)。'H-NMR(DMS0-d6)(ppm)1.57(m,2H),1.78(m,4H)，4.06(m,4H)，7.04(d,2H)，7.09(d,2H)，7.10(s,1H)，7.64(d,2H)，7.75(d,2H)，8.90(brs,1H)。9-2:4_{5-[4-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧基}_苄腈(35)将上文8-1中获得的15g(40mmol)4_{5_[4_(2_氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄腈(33)溶解于45mL二甲基甲酰胺，并将3.5g(90mmol)氢化钠缓慢添加至其中，然后搅拌20min。将6.0ml(43mmol)1,5-二溴戊烷添加至其中，并将混合物在55°C_60°C搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用净化水洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机层，在减压下将溶剂蒸馏，通过柱层析纯化和在减压下干燥以获得12g(收率67%)的标题化合物(35)。1H-NMR(DMS0-d6)(ppm)1.57(m,2H)，1.63(m，6H)，1.77(m，4H),3.60(m，4H)，4.04(m,4H)，7.04(d,4H)，7.10(s,1H)，7.40(d,2H)，7.68(d,2H)。9-34-{5-[4_(5_溴_2_哌啶基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(36)将10mL氯仿添加至上文8-2中获得的250mg(0.56mmol)4-{5-[4-(2-哌啶-1-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(35)，并将0.03ml(0.67mmol)溴添加至其中，然后在室温搅拌1小时。从反应溶液中去除溶剂，然后将生成物用作原材料。9-44-{5-[4-(5-吗啉_4_基_2_哌啶基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄腈(37)将0.97mL吗啉添加至上文8_3中获得的4-{5_[4-(5_溴_2_哌啶基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(36)，然后在120°C搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，将溶剂从其中去除，并通过柱层析纯化以获得50mg(收率17%)的标题化合物(37)。1H-NMR(DMS0-d6)(ppm)1.59(m,8H)，1.79(m,4H),2.75(m，4H),3.41(m，4H)，3.73(m,4H)，4.01(m,4H)，6.92(m,4H)，7.60(d,2H)，7.92(d,2H)。实施例1:N_羟基-4-{5-[4-(2_甲基_5_吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒⑴的制备将制备实施例1-6中获得的170mg(0.37mmol)4-{5-[4-(2-甲基_5_吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄腈(12)添加至10ml乙醇，并将0.10ml(0.73mmol)三甲胺和51mg(0.73mmol)盐酸羟胺添加至其中。将混合物在80°C下搅拌回流8小时。在减压下蒸馏反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用净化水和氯化钠溶液洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，在减压下蒸馏溶剂，通过柱层析分离，并在减压下干燥以获得标题化合物。1H-NMR(DMS0-d6)(ppm)1.58(m,2H)，1.79(m,4H),2.59(s，3H),2.78(m，4H)，3.73(m，4H)，4.01(m，4H)，5.71(s，2H)，6.93-6.98(m，4H)，7.58(d,2H)，8.05(d，2H)，9.45(s,1H)。实施例2至7:以与实施例1相同的方法，制备以与制备实施例1-6相同的方法获得的化合物(12)，以获得标题化合物(la)。标题化合物的所用溶剂和t-NMR数据显示于表1。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>实施例8至22以与实施例1相同的方法，制备以与制备实施例2-5相同的方法获得的化合物(18)，以获得标题化合物(Ib)。标题化合物的所用溶剂和1H-NMR数据显示于表2和3。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>以与实施例1相同的方法，制备以与制备实施例3-3相同的方法获得的化合物(22)，以获得标题化合物(Ic)。标题化合物的所用溶剂和1H-NMR数据显示于表4。[表4]-οIWOO癍SSSSSS^―S^—S^—S^—S^-SI—I—II—I—II—I—II—I—I1—1—1<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例24至36以与实施例1相同的方法，制备以与制备实施例4-2相同的方法获得的化合物(25)，以获得标题化合物(Id)。标题化合物的所用溶剂和1H-NMR数据显示于表5和6。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>(29)，以获得标题化合物(Ie)。标题化合物的所用溶剂和1H-NMR数据显示于表7.[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>标题化合物的所用溶剂和’H—I",NR数据显示于表8。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>实施例44以与实施例1相同的方法，制备以与制备实施例7-3相同的方法获得的化合物(12)，以获得标题化合物(Ia)。标题化合物的所用溶剂和1H-NMR数据显示于表9。[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实施例45至49以与实施例1相同的方法，制备以与制备实施例5-2相同的方法获得的化合物(27)，以获得标题化合物(Ig)。标题化合物的所用溶剂和1H-NMR数据显示于表10。[表10]<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>物合化的得._._._._.获法(H勹S)g寸.6乂Η『Ρ)99·Ζ^~(HIP)6S.Z1x^:3S.9同I(HIS)U.S~x^g)gco.LO卷栌丄础舊^p—oswa~(H^E)oo寸10Π3寸ζ·2^Λ础舊掛—(础—7勃-础旧浮O^1010Κ3861~(H93T81^—2—M—g)—s-gTTKHi-N細^乂HrE)sl乂HIEUSl(实汗__-(H寸39CO1~(Ητ3ε2·___格縣芾居与顿0Π39Κ6以■^R乂Η23Ζ9.Ζ乂X236S.Z格NM一一「IIiiUIH法口乂H寸3CO6.9乂Huzz-S玄gp—oswalaKiooco.s1x3S)舊铛人础舊掛—(—Ttl-础浮的h溶司比財乂HSO0Z.2乂浮3汔“N]—2—M—g)—s—gTTKHg-2=^aw11才勿所__-(m38LOl~(HgJ)εζ·τ___Ρ51ν#的並例枕物§__-壬_累辑铽麵錢-怜以_—__—_’_—_O1299933830010______/―·、___[表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例52以与实施例1相同的方法，制备以与制备实施例9-4相同的方法获得的化合物(37)，以获得标题化合物(Ih)。标题化合物的所用溶剂和1H-NMR数据显示于表12。[表12]实验实施例l对破骨细胞分化的抑制作用本发明的苄脒衍生物对破骨细胞形成和分化过程的影响通过与成骨细胞共培养加以评价。1-1.细胞的制备a)骨髓细胞的制备在无菌下，从6至8周龄雄性ddY小鼠切除胫骨，使用注射器(21G，KoreaGreenCross)采集骨髓细胞。将骨髓细胞悬浮于5mLα-MEM培养基(GibcoBRLCo.，添加碳酸氢钠(2.0g/L)、链霉素(100mg/L)和青霉素(100，000单位/mL)，过滤然后灭菌)。将采集的细胞在600Xg下离心5分钟以收集全部量。为除去骨髓细胞中的红细胞，加入3mLTrisHCl(0.83%NH4Cl,pH7.5)并充分混合。离心后，对采集的骨髓细胞中的真核细胞数进行计数，然后立即用于共培养系统。b)成骨细胞的制备在无菌下，从1至2日龄的新生ICR小鼠切除祖先骨(progenitorbone)和顶骨，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)清洗，并用混合酶溶液(0.2%胶原酶和0.分散酶)处理六至七次(10、10、10、20、20和20分钟)，然后彻底收集3至6组细胞，其含有大量具有成骨细胞特征的细胞，并用培养基(无血清α"MEM)洗涤。将洗涤后的细胞培养于含10%FBS的α-MEM培养基中2至3天。传代培养后，将收集的细胞用于本实验，并稀释到IXIO6细胞/mL的浓度，储存于-70°C。1-2.破骨细胞分化的测定a)样品的制备将本发明的苄脒衍生物溶解于无菌蒸馏水或乙醇中，以稀释为所需浓度。加入到细胞培养基的样品的最终体积设定为11000的比例。b)通过共培养系统与样品进行反应将如上1-1制备的骨髓细胞和成骨细胞进行共培养。将骨髓细胞(25，000个细胞/cm2)和成骨细胞(10，000个细胞/cm2)都铺在96孔板上，其应用含有FBS的α-MEM培养基，然后与待测样品培养7天。从培养的第一天起，还向培养基中共添加分化因子，诸如地塞米松(10_7Μ)和维生素D(ICT8M)。每2至3天，用含有样品和分化因子的混合物的新鲜培养基替换该培养基。c)破骨细胞分化的评价1)TRAP(耐酒石酸酸性磷酸酶)染色液的制备考虑到成熟的破骨细胞对TRAP染色液显示出阳性反应的特征，使用TRAP作为测定成熟的破骨细胞的标记。以这种方式制备TRAP染色液将5mg萘酚AS-MS磷酸盐(sigmaN-4875)作为底物和25mg着色剂(FastRedVioletLB盐)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(大约0.5mL)中。将含50mM酒石酸(pH5.0)的0.INNaHCO3缓冲液50mL添加至其中，并在作为染色溶液使用前将混合物贮存于冰箱中。2)染色方法将细胞培养7天后，从孔中去除培养基，用PBS清洗细胞一次，然后用含10%福尔马林的PBS固定2至5分钟。将细胞在乙醇和丙酮(1/1)的混合溶液中再次固定大约1分钟，并干燥。进一步用TRAP染色液处理细胞15分钟，用水洗涤并干燥。在显微镜检查下，计数表现出TRAP-阳性反应的具有3个或更多细胞核的破骨细胞。每一实验都至少3次进行确认。每一实验组相对于阴性对照对破骨细胞分化的抑制作用以百分比(％)表示。结果显示于表13。[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>如表13所示，结果表明本发明的噻唑衍生物-取代的苄脒衍生物以极低浓度有效抑制破骨细胞分化。实验实施例2细胞毒件测试本发明的苄脒衍生物的细胞毒性作用通过进行下述实验进行评价。将测试物质以ICT2M的浓度稀释于适当溶剂中。将此物质稀释于合适的培养基中，以使用于细胞毒性测试的细胞达到10_6Μ浓度，并以每孔100μL装入96孔板中。将待用于细胞毒性试验的细胞系以每孔1XIO4个细胞/100μL的剂量铺于96孔板上并培养72小时。将25μL溶解于PBS中的MTT[3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2Η-四唑溴化物](2mg/Ml)在培养结束4小时前加入。反应完成后，将所述板离心，弃去培养基并加入100uLDMS0以溶解甲腊。最后，测量显色的板在540nm的吸光度。细胞的存活率表示为相比于对照组的％浓度值。结果显示于表14中。[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>如表14所示，结果表明本发明的苄脒衍生物显示很小的细胞毒性。下文描述本发明组合物的制剂实施例。制剂实施例药物制备1.粉剂的制备式1的苄脒衍生物2g乳糖lg将以上组分混合，然后装入密封袋中来制备粉剂。2.片剂的制备式1的苄脒衍生物lOOmg玉米淀粉lOOmg乳糖lOOmg硬脂酸镁2mg将以上组分混合，然后用普通压片方法进行压片来制备片剂。3.胶囊的制备式1的苄脒衍生物lOOmg玉米淀粉lOOmg乳糖lOOmg硬脂酸镁2mg将以上组分混合，然后根据通常的胶囊制备方法填充入明胶胶囊来制备胶囊。4.注射剂的制备式1的苄脒衍生物10iig/ml稀盐酸BP至pH3.5可注射NaClBP最多lml将式1的苄脒衍生物溶解于足量体积的可注射氯化钠BP中，然后用稀盐酸BP将产生的溶液的pH调至pH3.5。将溶液的体积用可注射氯化钠BP调整，并充分混合溶液。将溶液填入用透明玻璃制成的I型安瓿(5ml)中，然后通过熔化玻璃在上部空气栅格下(undertheupperairlattice)将安瓿密封。将密封的安瓿在120°C下高压灭菌15分钟或更久而进行灭菌，以便制备注射剂。权利要求由下列式1表示的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<式1>其中，R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基、环己基、吗啉基、未取代的或用C1～C6烷基取代的NR6R7或CH2NR6R7；R2是伯胺或仲胺，其是NR8R9、哌啶、吡咯烷、咪唑或三唑；R3和R4各自独立地是氢、甲基、乙基、卤素、羟基或甲氧基；R5是羟基；R6和R7各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、羟乙基、甲氧基乙基、2-吗啉代乙基、苄基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、3-吡啶基羰基或乙磺酰基；R8和R9各自独立地是氢；甲基；乙基；丙基；异丙基；丁基；异丁基；叔丁基；羟乙基；甲氧基乙基；2-吗啉代乙基；苄基；3-咪唑-1-基-丙基；环丙基；或用选自3-吡啶基和4-吡啶基的一个基团取代的羰基；R10和R11各自独立地是氢或甲基；X1和X3各自独立地是氧、硫、胺基或甲胺基；X2是亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙基-O-亚乙基、亚乙基-NH-亚乙基、亚丁基羰基、2-丁烯基、亚甲基-1，2-亚苯基-亚甲基、亚甲基-1，3-亚苯基-亚甲基、亚甲基-1，4-亚苯基-亚甲基或亚甲基-吡啶基-亚甲基；Y是O、S或甲氨基或CH2基；以及n是0或1的整数。FPA00001064548000011.tif,FPA00001064548000012.tif,FPA00001064548000013.tif2.根据权利要求1所述的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述式1化合物选自1)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、2)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪基)-噻唑_4_基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、3)N-羟基-4-{5-[4-(2-氨基-5-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、4)N-羟基-4-(5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-吗啉-4-基-噻唑_4_基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、5)N-羟基-4-{5-[4-(2，5-二-吗啉-4-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、6)N-羟基-4-{5-[4-(2-吗啉-4-基-5-硫代吗啉_4_基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、7)N-羟基-4-{5-[4-(2-吗啉-4-基-5-吡咯烷基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、8)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、9)N-羟基-4-(5-{4-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、10)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-硫代吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、11)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、12)N-羟基-4-{5-[4-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、13)N-羟基-4-{5-[4-(5-丁氨基甲基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、14)N-羟基-4-(5-{4-[5-(异丁氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、15)N-羟基-4-(5-{4-[5-(叔丁氨基-甲基)-2-甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、16)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-丙氨基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、17)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基-5-[(2-吗啉-4-基-乙氨基)-甲基]-噻唑-4-基}-苯氧基)_戊氧基]-苄脒、18川-羟基-4-[5-(4-{5-[(3-咪唑-1-基-丙氨基)-甲基]-2-甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)_戊氧基]-苄脒、19)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、20)N-羟基-4-{5-[4-(5-咪唑-1-基甲基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、21)N-羟基4-(5-{4-[5-(苄氨基-甲基)_2_甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、22)N-羟基-4-{5-[4-(5-环丙氨基甲基_2_甲基-噻唑-4-基)_苯氧基]-戊氧基}_苄脒、23)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲氨基-5-吗啉-4-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、24)N-羟基-4-(5-{4-[2-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)_苄脒、25)N-羟基-4-[5-(4-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、26)N-羟基-4-(5-{4-[2-(乙基-甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、27)N-羟基-4-(5-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、28)N-羟基-4-[5-(4-{2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、29)N-羟基-4-[5-(4-{2-[甲基-(2-吗啉_4_基-乙基)-氨基]-5-硫代吗啉_4_基甲基-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、30)N-羟基-4-[5-(4-{5-{[双-(2-甲氧基-乙基)_氨基]_甲基}_2_[甲基_(2_吗啉-4-基-乙基)_氨基]-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、31)N-羟基-4-(5-{4-[2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)_氨基]_5_(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)_噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、32)N-羟基-4-[5-(4-{5-(异丙氨基-甲基)_2_[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、33)N-羟基-4-[5-(4-{5-[(2-甲氧基-乙氨基)-甲基]-2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)_氨基]-噻唑-4-基}_苯氧基)_戊氧基]-苄脒、34)N-羟基-4-[5-(4-{2-[(2-甲氧基-乙基)_甲基-氨基]_5_吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基}-苯氧基)-戊氧基]-苄脒、35)N-羟基-4-(5-{4-[2-(甲基-丙基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}_戊氧基)_苄脒、36)N-羟基-4-(5-{4-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-5-吗啉-4-基甲基-噻唑-4-基]-苯氧基}-戊氧基)-苄脒、37)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基_5_甲氨基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、38)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基_5_[(卩比啶-4-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯氧基)_戊氧基]-苄脒、39)N-羟基-4-[5-(4-{2-甲基_5_[(吡啶-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-苯氧基)_戊氧基]-苄脒、40)N-羟基-4-[5-(4-{2-苯基_5-[(吡啶-3-羰基)_氨基]_噻唑_4_基}-苯氧基)_戊氧基]-苄脒、41)N-羟基-4-{5-[4-(5-二甲氨基-2-甲基-噻唑_4_基)-苯氧基-戊氧基}-苄脒、42)N-羟基-4-{5-[4-(5-二甲氨基_2_苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、43)N-羟基-4-{5-[4-(2-环己基-5-二甲氨基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、44)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、45)N-羟基-4-{5-[4-(5-氨基-2-苯基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、46)N-羟基-4-{5-[4-(5-氨基-2-甲基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、47)N-羟基-4-{5-[4-(5-氨基-2-吡啶-3-基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、48)N-羟基-4-{5-[4-(5-氨基-2-乙基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、49)N-羟基-4-{5-[4-(5-氨基-2-环己基-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒、50)N-羟基-4-{5-[4-(2-甲氨基-5-吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、51)N-羟基-4-{5-[4-(2-吗啉-4-基-5-吗啉-4-基甲基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒、和52)N-羟基-4-{5-[4-(5-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基-噻唑_4_基)-苯氧基]-戊氧基}_苄脒。3.根据权利要求1或2所述的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述其药学上可接受的盐是盐酸盐或甲磺酸盐。4.制备下列式la的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)至7)1)在无机碱存在下，将式2化合物与式3化合物反应来制备式4化合物，2)在无机碱存在下，将式5化合物与步骤1)中获得的所述式4化合物反应来制备式6化合物，3)将步骤2)中获得的所述式6化合物与溴化合物反应来制备式7的苄腈衍生物，4)将步骤3)中获得的所述式7的a-溴化化合物与式8的硫代酰胺化合物反应来制备式9的具有噻唑基的苄腈衍生物，5)将步骤4)中获得的所述式9化合物与溴化合物反应来制备式10的具有溴化噻唑基的苄腈衍生物，6)将步骤5)中获得的所述式10化合物与式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式12的苄腈衍生物，以及7)将步骤6)中获得的所述式12化合物与羟胺或盐酸醇溶液和氨反应来制备式la的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<式la><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>〈式2><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>〈式3>Br-X2-Br(或C1)〈式4><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>〈式5><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>〈式6><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>〈式7><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>〈式8><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>〈式9><image>imageseeoriginaldocumentpage7</image><式10><image>imageseeoriginaldocumentpage7</image><式11>R2(=1°或2°胺)<式12><image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>其中，队是甲基、乙基、异丙基、苯基、吗啉基或氨基，以及R2、R3、R4、R5、X”X2和X3与权利要求1定义相同。5.制备下列式lb的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)至6)1)将权利要求4步骤1)中获得的所述式4化合物与式13化合物反应来制备式14的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式14化合物与溴化合物反应来制备式15的a-溴化苄腈衍生物，3)将步骤2)中获得的所述式15的a_溴化化合物与式8的硫代酰胺化合物反应来制备式16的具有噻唑基的苄腈衍生物，4)将步骤3)中获得的所述式16化合物与溴化合物反应来制备式17的具有溴化噻唑基的苄腈衍生物，5)将步骤4)中获得的所述式17化合物与所述式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式18的苄腈衍生物，以及6)将步骤5)中获得的所述式18化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式lb的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<式lb><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，队是甲基、乙基、异丙基或苯基，并且R2、R3、R4、R5、X”X2和X3与权利要求1定义相同。6.制备下列式lc的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)至4)1)将权利要求4步骤3)中获得的所述式7化合物与硫脲化合物(19)反应来制备式20的具有氨基-噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式20化合物与溴化合物反应来制备式21的具有溴化氨基_噻唑基的苄腈衍生物，3)将步骤2)中获得的所述式21化合物与所述式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式22的苄腈衍生物，以及4)将步骤3)中获得的所述式22化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式lc的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage10</image>其中，R2、R3、R4、R5、R6、X”X2、X3和n与权利要求1定义相同。7.制备下列式Id的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)至3)1)将权利要求6步骤1)中获得的所述式20化合物与式23化合物反应来制备式24的具有噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式24化合物与甲醛和所述式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式25的苄腈衍生物，以及3)将步骤2)中获得的所述式25化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Id的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<式ld>R,n.nh2r5<式23>R7-X<式24><image>imageseeoriginaldocumentpage10</image><式25><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，mURrXpX^A和n与权利要求1定义相同。8.制备下列式le的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)至4)1)将权利要求4步骤4)中获得的所述式9化合物与硝酸反应来制备式26的具有含亚硝酸基的噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式26化合物与铁或二水合氯化锡反应来制备式27的具有氨基-噻唑基的苄腈衍生物基，3)将步骤2)中获得的所述式27化合物与式28的卤化物化合物反应来制备式29的用伯胺取代的苄腈衍生物，以及4)将步骤3)中获得的所述式29化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式le的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<式le><式26><式27><式28><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><式29><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基或环己基，并且R3、R4、R5、R8(除了R8是氢之外)、X”X2和X3与权利要求1定义相同。9.制备下列式If的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)和2)1)将权利要求8步骤2)中获得的所述式27化合物与式28的卤化物化合物反应来制备式30的用仲胺取代的苄腈衍生物，以及2)将步骤1)中获得的所述式30化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式If的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<式lf><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式30>其中，R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基或环己基，并且R3、R4、R5、R8(除了R8是氢之外)、X”X2和X3与权利要求1定义相同。10.制备下列式Ia的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)和4)1)将权利要求4步骤3)中获得的所述式7化合物与所述式11的伯胺或仲胺反应来制备式31的苄腈衍生物，以及2)将步骤1)中获得的所述式31化合物与溴化合物反应来制备式32的α-溴化化合物，3)将步骤2)中获得的所述式32化合物与式8的硫代酰胺化合物反应来制备式12的具有噻唑基的苄腈衍生物，以及4)将步骤3)中获得的所述式12的苄腈衍生物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ia的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，R1是甲基、乙基、异丙基或苯基，并且R2、R3>R4>R5>X1^X2和X3与权利要求1定义相同。11.制备下列式Ig的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)1)将权利要求8步骤2)中获得的所述式27化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ig的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐〈式lg><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R1是甲基、乙基、异丙基、苯基、吡啶基或环己基，并且R3、R4>R5>X1^X2和X3与权利要求1定义相同。12.制备下列式Ib的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)和2)1)将权利要求4步骤4)中获得的所述式9化合物与甲醛和所述式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式18的苄腈衍生物，以及2)将步骤1)中获得的所述式18化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ib的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R1是未取代的或用C1C6烷基取代的NYCH2NR6R7或NR6R7(除了R6和R7均是氢之外)；并且R2、R3、R4、R5、RpRpXpXyXjPY与权利要求1定义相同。13.制备下列式Ih的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括步骤1)和5)1)将权利要求4步骤3)中获得的所述式7化合物与硫脲化合物反应来制备式33的具有氨基_噻唑基的苄腈衍生物，2)将步骤1)中获得的所述式33化合物与两个末端均用卤素取代的式34化合物反应来制备式35的具有被杂环取代的噻唑基的苄腈衍生物，3)将步骤2)中获得的所述式35化合物与溴化合物反应来制备式36的具有溴化氨基_噻唑基的苄腈衍生物，4)将步骤3)中获得的所述式36化合物与所述式11的伯胺或仲胺化合物反应来制备式37的苄腈衍生物，以及5)将步骤4)中获得的所述式37化合物与羟胺或盐酸醇溶液以及氨反应来制备式Ih的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐<<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，R2、R3>R4、R5>X1、X2>X3和Y与权利要求1定义相同。14.制备根据权利要求4、5或10所述的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述式8的硫代酰胺化合物选自硫代乙酰胺、硫代丙酰胺、硫代异丁酰胺、三甲基硫代乙酰胺、硫代己酰胺、环己烷硫代羟酰胺、哌啶-4-硫代羟酰胺、吗啉-4-硫代羟酰胺、N-甲基硫脲、N-乙基硫脲和N-丙基硫脲。15.制备根据权利要求7至9中任一项所述的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其中所述式23或式28的卤化物化合物选自碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、丙基溴、2-氯乙基甲基醚、氯乙基吗啉、3-溴甲基吡啶、溴乙醇、苄基溴、烟酰氯、乙磺酰氯和异烟酰氯。16.制备根据权利要求4至13中任一项所述的苄脒衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其中在将苄腈转化为苄脒的步骤中，在R5=OH的情况下，所使用的胺是盐酸羟胺；以及在选自甲醇、乙醇和乙腈的单一溶剂或它们与水的混合溶剂中，在60至80°C下，在碱存在下，所述盐酸羟胺与所述碱反应1至9小时，所述碱选自有机碱例如三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]i^一-7-烯(DBU)、二乙基甲胺(Et2匪e)、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶和2，6_二甲基吡啶，以及无机碱例如碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠、甲醇钠和乙醇钠。17.用于骨质疏松的预防和治疗的药物组合物，其包括根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及新的苄脒衍生物、其制备方法以及包含它的用于预防或治疗骨质疏松的药物组合物。本发明的苄脒衍生物以极低浓度有效抑制破骨细胞分化，因此可有利地用于骨质疏松的预防或治疗。文档编号A61P19/10GK101801967SQ200880108114公开日2010年8月11日申请日期2008年7月28日优先权日2007年7月27日发明者元大渊,具世光,朴在勋,李振洙,柳济万,金保京,金基允,陈领究,黄渊河申请人:同和药品株式会社