专利名称：一种氟苯尼考微囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于兽药技术领域，涉及一种氟苯尼考微囊，同时涉及一种该氟苯 尼考微囊的制备方法。
背景技术：
氟苯尼考(Florfenicol),又称氟甲砜霉素、氟砜尼可，是氯霉素类广谱抗 菌药物中甲砜霉素(Thiamphenicol) 3位氟衍生物，其化学名称为[R- (R*， R"]誦2, 2-二氯-N-[l- (氟甲基)-2-羟-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基]乙酰胺。氟 苯尼考可用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病，对梭杆菌引起 的牛腐蹄病有较好的疗效，亦可用于治疗敏感菌所致的猪、鸡传染病，如猪接 触传染性胸膜肺炎等。氟苯尼考是一种专门用于动物保健市场的新型抗生素， 其最大的特点是抗菌谱广，吸收良好，体内分布广泛，特别是无潜在致再生障 碍性贫血作用。但是氟苯尼考具有苦味，需要经过特殊的处理进行掩盖苦味， 有利于动物服用。目前已有的诸如氟苯尼考微球的制备方法较为复杂，包封率 不够理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效显著、稳定性好的氟苯尼考微囊。 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案氟苯尼考微囊，由以下方法 制备而成(1)取6 8重量份明胶，加入1 2重量份丙三醇，再加入120 150 重量份蒸馏水溶胀10 12h制成溶胶，在50 55'C下将溶胶加热20 30min成 黄色溶液，过滤，得明胶溶液；(2)然后向氟苯尼考中加入步骤(1)制得的明 胶溶液，研磨，在50 55。C下，滴加重量百分比浓度10 1596的醋酸溶液调pH至3.5 4.0，保持50 55。C，加入重量百分比浓度60 70%的硫酸钠溶液；(3) 然后在冰水浴条件下搅拌冷却至5 10°C，加入重量百分比浓度35 40%的甲醛 溶液，搅拌，滴加重量百分比浓度2(m 259&的氢氧化钠溶液调pH至8.0 8.5， 继续搅拌4 4.5h; (4)静置分层，去除上清液，抽滤，用水洗涤，然后减压真 空5(TC 6(TC下干燥，即得。
每处理lg氟苯尼考使用明胶溶液20 24ml 。 所述硫酸钠溶液的加入量为加入前溶液体系体积的3 4倍量。 所述甲醛溶液的用量为步骤(2)中加入的明胶溶液体积的10% 15%。 本发明氟苯尼考微囊的抗菌谱广、敏感性高、生物利用度高，主要用于防 治畜禽传染性胸膜肺炎、鸡多杀性巴氏杆菌病、链球菌病、副猪嗜血杆菌病、 肺疫、喘气病、沙门氏菌病、附红细胞体病、乳房炎和牛出血性败血症等。氟 苯尼考微囊对以上疾病的治疗功效优于氟苯尼考的治疗功效，而且氟苯尼考微 囊的稳定性较好。
本发明采用单凝聚法制备氟苯尼考微囊，方法简单，包封率较高，可达80% 85%，制备方法可操作性强，该方法所得的氟苯尼考微囊可掩盖氟苯尼考药物的 苦味，提高药物的稳定性，减少对动物胃的刺激，从而更好地应用于动物疾病 的治疗当中，为开发氟苯尼考的新剂型奠定基础，将为社会带来经济效益。
本发明的氟苯尼考微囊使用时采用内服的方式，每日2次，连用3天，每 次用量为20 80mg/kg。
具体实施例方式
实施例l:氟苯尼考微囊采用以下步骤制备 (1)取6g明胶，加入lg丙三醇，再加入120g蒸馏水溶胀10h制成溶胶， 在5(TC下将溶胶加热30min成黄色溶液，过滤，得明胶溶液；(2)然后向5g氟 苯尼考中加入100ml步骤(1)制得的明胶溶液，研磨，在5(TC下，滴加重量百 分比浓度10%的醋酸溶液调pH至3. 5，保持50°C，加入重量百分比浓度60%的硫酸钠溶液，硫酸钠溶液的加入体积为加入前溶液体系体积的4倍量；(3)然
后在冰水浴条件下搅拌冷却至5°C，加入10ml重量百分比浓度35%的甲醛溶液， 搅拌，滴加重量百分比浓度2(F。氢氧化钠溶液调pH至8.0，继续搅拌4h; (4) 静置分层，去除上清液，抽滤，用水洗涤，然后减压真空50。C下干燥，即得。
实施例2:氟苯尼考微囊采用以下步骤制备 (1)取8g明胶，加入2g丙三醇，再加入150g蒸馏水溶胀12h制成溶胶， 在55'C下将溶胶加热20min成黄色溶液，过滤，得明胶溶液；(2)然后向5g氟 苯尼考中加入120ml步骤(1)制得的明胶溶液，研磨，在55'C下，滴加重量百 分比浓度15%的醋酸溶液调pH至4. 0,保持55°C,加入重量百分比浓度70%的 硫酸钠溶液，硫酸钠溶液的加入体积为加入前溶液体系体积的3倍量；(3)然 后在冰水浴条件下搅拌冷却至l(TC，加入18ml重量百分比浓度40%的甲醛溶液， 搅拌，滴加重量百分比浓度25y。氢氧化钠溶液调pH至8.5，继续搅拌4.5h; (4) 静置分层，去除上清液，抽滤，用水洗涤，然后减压真空6(TC下干燥，即得。
实施例3:氟苯尼考微囊采用以下步骤制备 (1)取7g明胶，加入1.5g丙三醇，再加入120g蒸馏水溶胀llh制成溶 胶，在53-C下将溶胶加热25min成黄色溶液，过滤，得明胶溶液；(2)然后向 5g氟苯尼考中加入110ml步骤(1)制得的明胶溶液，研磨，在53X:下，滴加 重量百分比浓度13%的醋酸溶液调pH至3. 8，保持53°C，加入重量百分比浓度 65%的硫酸钠溶液，硫酸钠溶液的加入体积为加入前溶液体系体积的3. 5倍量；
(3)然后在冰水浴条件下搅拌冷却至8"C，加入141111重量百分比浓度38%的甲 醛溶液，搅拌，滴加重量百分比浓度22%氢氧化钠溶液调pH至8. 3，继续搅拌 4.3h; (4)静置分层，去除上清液，抽滤，用水洗涤，然后减压真空55-C下干 燥，即得。
试验1、实验性雏鸡鸡多杀性巴氏杆菌病的临床治疗试验-供试药品采用本发明实施例2制备的氟苯尼考微囊进行初步试验(人工诱
6发鸡多杀性巴氏杆菌病治疗试验)-
实验对象为商品肉雏鸡200只，体重512士1.8克，共分为5组，分别 为试验组1 (40只)、试验组2 (40只)、试验组(40只)、对照组1 (40只)、 对照组2 (40只)和对照组3 (40只)。其中3个试验组通过人工的方式感染 鸡多杀性巴氏杆菌，然后通过饮服的反式给药氟苯尼考微囊(实施例2制得)， 试验组1、试验组2和试验组3的给药量分别为20mg/kg、 40mg/kg和80mg/kg， 每日2次，连用3天。对照组1为不给药阴性对照组，对照组2为人工感染鸡 多杀性巴氏杆菌的不给药阳性对照组，对照组3为人工感染鸡多杀性巴氏杆菌 的给药量为40mg/kg氟苯尼考药对照组，每日2次，连用3天。
发病试验结果对照组2鸡染鸡多杀性巴氏杆菌后6小时出现减食；8小 时后见多数鸡精神沉郁，羽毛松乱，縮颈闭眼，头縮在翅膀下，常独立一隅， 不爱活动；剧烈腹泻，粪便呈灰绿色；口、鼻有粘液性分泌物，呼吸困难，肉 垂稍肿，体温升高到43 44t:，食欲废绝，喜欢饮水；16 80小时相继死鸡36 只，观察一周，再未见死鸡。主要剖检特征病死鸡以败血症为主要特征，皮下 组织、呼吸道、消化道、腹腔浆膜和脂肪有大小不等的出血点。肠道中尤以十 二指肠的病变为甚，发生严重的出血性肠炎，肠粘膜充血并布满小出血点，肠 内容物含有血液；肝肿大，质脆呈棕红色，表面有很多针尖大小的灰白色或灰 黄的坏死点，有的可见少许出血点；心冠脂肪、冠状沟和心外膜有很多出血点， 心包内积有淡黄色液体，并混有少许纤维素；卵泡充血，有的卵泡破裂，卵黄 流入腹腔。经临床、病理、检菌结果证实感染鸡系由鸡多杀性巴氏杆菌诱发的 鸡多杀性巴氏杆菌病致死，表明给鸡人工染菌诱发此病可行，人工诱发此病雏 鸡可供药物治疗试验用。
每组同时跟踪观察15天，对比观察各组鸡的临床症状、病理变化、治愈率、 死亡率、相对增重率及检菌结果，综合评价氟苯尼考微囊对鸡多杀性巴氏杆菌 病的疗效。观察结果见表l。
7表l氟苯尼考微囊对人工诱发鸡多杀性巴氏杆菌病疗效
组别鸡数 (只)给药量 (mg/kg)治愈率 (%)死亡率 (%)相对增重率 (%)
试验组l402092.51096.3
试验组24040955106.5
试验组34080952.5120. 11
对照组1400一5100
对照组2400—90-71
对照组3404092. 57. 5102
由表可知氟苯尼考微囊对鸡多杀性巴氏杆菌的最小抑菌浓度分别是O. 5 和1.0ug/mL，以20、 40、 80mg/kg氟苯尼考微囊的剂量给鸡内服给药后，对鸡 多杀性巴氏杆菌感染的治愈率分别为92.5%、 95%、 95%，死亡率较低，增重量率 为96.3% 120. 11%;而氟苯尼考对照组3的治愈率92. 5%，死亡率7. 5%，相对增 重率102%，说明氟苯尼考醋酸酯的效果相对于氟苯尼考原料治疗效果好。感染 对照组2的死亡率为90%。
以上试验证实本发明的氟苯尼考微囊对鸡多杀性巴氏杆菌病疗效显著、安 全无毒、杀菌力强、能促进增重。
试验2、氟苯尼考微囊的稳定性实验
对氟苯尼考微囊分别在高温(6(TC)和强光(4 000 Lx)下进行稳定性考察。 在高温、强光照条件下，氟苯尼考微囊在放置O， 5， 10 d时含量见表2。
表2稳定性实验结果
条件0d5d10d
含量强光咼温强光 高温
含量残留比含量残留比含量残留比 含量残留比
微囊1.291.05 81.40.89 67.40.9674.4 0.67 47.3
由表2中实验结果可以看出，微囊化后的氟苯尼考稳定性较好。
权利要求
1、一种氟苯尼考微囊，其特征在于由以下方法制备而成(1)取6～8重量份明胶，加入1～2重量份丙三醇，再加入120～150重量份蒸馏水溶胀10～12h制成溶胶，在50～55℃下将溶胶加热20～30min成黄色溶液，过滤，得明胶溶液；(2)然后向氟苯尼考中加入步骤(1)制得的明胶溶液，研磨，在50～55℃下，滴加重量百分比浓度10～15％的醋酸溶液调pH至3.5～4.0，保持50～55℃，加入重量百分比浓度60～70％的硫酸钠溶液；(3)然后在冰水浴条件下搅拌冷却至5～10℃，加入重量百分比浓度35～40％的甲醛溶液，搅拌，滴加重量百分比浓度20％～25％的氢氧化钠溶液调pH至8.0～8.5，继续搅拌4～4.5h；(4)静置分层，去除上清液，抽滤，用水洗涤，然后减压真空50℃～60℃下干燥，即得。
2、 如权利要求1所述的氟苯尼考微囊，其特征在于每处理lg氟苯尼考 使用明胶溶液20 24ml。
3、 如权利要求1或2所述的氟苯尼考微囊，其特征在于所述硫酸钠溶液 的加入量为加入前溶液体系体积的3 4倍量。
4、 如权利要求3所述的氟苯尼考微囊，其特征在于所述甲醛溶液的用量 为步骤(2)中加入的明胶溶液体积的10% 15%。
5、 一种氟苯尼考微囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)取6 8重量份明胶，加入1 2重量份丙三醇，再加入120 150重量份蒸馏水溶胀 10 12h制成溶胶，在50 55'C下将溶胶加热20 30min成黄色溶液，过滤， 得明胶溶液；(2)然后向氟苯尼考中加入步骤(1)制得的明胶溶液，研磨，在 50 55t:下，滴加重量百分比浓度10 15y。的醋酸溶液调pH至3. 5 4.0，保持 50 55°C，加入重量百分比浓度60 70%的硫酸钠溶液；(3)然后在冰水浴条件 下搅拌冷却至5 1(TC，加入重量百分比浓度35 40%的甲醛溶液，搅拌，滴加 重量百分比浓度20% 25%的氢氧化钠溶液调pH至8. 0 8. 5，继续搅拌4 4. 5h;(4)静置分层，去除上清液，抽滤，用水洗涤，然后减压真空5(TC 6(TC下干 燥，即得。
6、 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于每处理lg氟苯尼考使用 明胶溶液20 24ml。
7、 如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于所述硫酸钠溶液的加 入量为加入前溶液体系体积的3 4倍量。
8、 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述甲醛溶液的用量为步 骤(2)中加入的明胶溶液体积的10% 15%。
全文摘要
本发明公开了一种氟苯尼考微囊，由以下方法制备而成(1)由明胶、丙三醇、蒸馏水制备明胶溶液；(2)然后向氟苯尼考中加入步骤(1)制得的明胶溶液，研磨，滴加醋酸溶液和硫酸钠溶液；(3)冷却后加入甲醛溶液和氢氧化钠溶液；(4)静置分层，去除上清液，抽滤，用水洗涤，然后减压真空50℃～60℃下干燥，即得。本发明采用单凝聚法制备氟苯尼考微囊，方法简单，包封率较高，可达80％～85％，制备方法可操作性强，该方法所得的氟苯尼考微囊可掩盖氟苯尼考药物的苦味，提高药物的稳定性，减少对动物胃的刺激，从而更好地应用于动物疾病的治疗当中，为开发氟苯尼考的新剂型奠定基础，将为社会带来经济效益。
文档编号A61K9/50GK101647788SQ200910065288
公开日2010年2月17日 申请日期2009年6月26日 优先权日2009年6月26日
发明者吴红云, 李亚娥, 胡凤领, 郝志友 申请人:郑州后羿制药有限公司