专利名称：用于治疗变性和炎性疾病的稠合吡嗪化合物的制作方法
用于治疗变性和炎性疾病的稠合吡嗪化合物发明领域
本发明涉及一类能够结合丝氨酸/苏氨酸激酶活性位点的稠合吡嗪化合物，该激 酶的表达涉及引起细胞外基质(ECM)降解、关节变性和涉及此类降解和/或炎症的疾病的 途径。
涉及细胞外基质降解的疾病包括但不限于银屑病关节炎、幼年关节炎、早期关节 炎、反应性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨质疏松、肌肉骨骼疾病 (例如肌腱炎和牙周疾病)、癌症转移、气道疾病(C0PD、哮喘)、肾和肝纤维化、心血管疾病 (例如动脉粥样硬化和心力衰竭)和神经疾病(例如神经炎和多发性硬化)。涉及原发性 关节变性的疾病包括但不限于银屑病关节炎、幼年关节炎、早期关节炎、反应性关节炎、类 风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎。
类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。 当疾病未被检出时，由于关节功能的丧失而引起实质上的残疾和疼痛并且甚至过早死亡。 因此，RA治疗的目标不是减慢疾病，而是获得缓解，以便阻止关节破坏。除了疾病结果的严 重性，RA的高患病率(全球约0. 8%的成人受影响)意味着高的社会经济影响。(对于RA 的综述，参考了 Smoler^P Meiner (2003) ；Lee 和 Weinblatt (2001) ；Choy 和 Panayi (2001)； 0，Dell(2004)和 Firestein(2003))
尽管广泛接受的是RA是自身免疫疾病，但是关于引起疾病“起始阶段”的准确机 制没有一致意见。已知的是在易感宿主中起始触发剂介导事件的级联，这引起多种细胞类 型(B细胞、T细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、树突细胞和其它细胞)活化。随之而 来的是在关节和关节周围的组织中观察到多种细胞因子的产量增加(例如TNF-α、IL-6、 IL-U IL-15、IL-18和其它细胞因子)。当疾病发展时，细胞活化和细胞因子生成级联变成 自身延续性的。在此早期阶段，关节结构的破坏已经非常明显。30%的患者在诊断时具有 骨侵蚀的X射线照片证据并且两年后该比例上升至60%。
RA患者关节的组织学分析清楚地证明了涉及RA相关降解过程的机制。该分析显 示负责RA相关关节降解的主要效应器是关节翳，其中滑液成纤维细胞(通过产生多种蛋白 水解酶)是软骨和骨侵蚀的主要驱动者。关节典型地包含两块邻近的骨，其连接在由滑液 和关节囊包围的软骨层上。在晚期RA患者中，关节滑膜大小增加以形成关节翳，这是由于 滑液成纤维细胞的增殖和单核细胞(例如T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒 细胞)的浸润引起的。关节翳介导邻近软骨的降解，引起关节腔的狭窄，并且具有侵入邻近 的骨和软骨的潜力。由于骨和软骨组织分别主要由胶原I型或II型组成，关节翳的破坏和 侵入特征是由溶胶原蛋白酶(主要是基质金属蛋白酶(MMPs))的分泌介导的。位于软骨下 面和邻近的骨的侵蚀也是RA过程的一部分，并且主要由骨和关节翳界面的破骨细胞的存 在引起。破骨细胞是多核细胞，其粘附骨组织，形成闭合的区室，在其中破骨细胞分泌降解 骨组织的蛋白酶(组织蛋白酶K，MMP9)。关节中的破骨细胞群由破骨细胞形成而异常增加， 而破骨细胞是由SF和T细胞活化的NF κ B配体的受体活化剂(RANKL)的分泌诱导的前体 细胞形成的。14
多种胶原类型在定义细胞外基质(ECM)的稳定性中具有重要作用。例如胶原I型 和胶原II型分别是骨和软骨的主要成分。胶原蛋白通常组成多聚体结构，其被称为胶原原 纤维。天然的胶原原纤维对蛋白酶剪切具有很强的抵抗力。已报道仅少数类型的ECM降解 蛋白具有降解天然胶原的能力MMP和组织蛋白酶。在组织蛋白酶中，组织蛋白酶K (其主要 在破骨细胞中具有活性)最具特征。在匪？中已知匪 1、匪 2、匪 8、匪 13和匪 14具有 溶胶原特性。滑液成纤维细胞(SF)表达的MMPl增加和关节炎疾病的进程之间的相关性已 经明确并且是关节侵蚀过程的前兆(Cimnane等人，2001)。因此，在RA的背景中，MMPl代表 高度相关的胶原降解蛋白。在体外，用RA病理学相关的细胞因子(例如TNF-α和ILli3) 治疗培养的SF将增加这些细胞表达MMPl (Andreakos等人，2003)。因此，监控SF表达的 MMPl水平在RA领域是相关读数，因为其指示SF对侵蚀表型的活化，所述的侵蚀表型在体内 对软骨降解具有响应。对于RA的治疗，抑制SF表达的MMPl代表有价值的治疗方法。
ECM-降解蛋白质的活性还可以是多种不同于RA的疾病(例如其它涉及关节降 解的疾病)的原因或与之相关。这些疾病包括但不限于银屑病关节炎、幼年关节炎、早期 关节炎、反应性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎。可以用本发明确定的化合物治疗并且 应用涉及本文描述的MMP表达的靶点的其它疾病是骨质疏松、肌肉骨骼疾病(例如肌腱炎 和牙周疾病(Gapski等人，2004))、癌症转移(Coussens等人，2002)、气道疾病(C0PD、哮 喘)(Suzuki等人，2004)、肺、肾纤维化(Schanstra等人，2002)、与慢性丙型肝炎相关的肝 纤维化(Reiff等人，200 、心血管疾病(例如动脉粥样硬化和心力衰竭(Creemers等人， 2001))和神经疾病(例如神经炎和多发性硬化(Rosenberg等人，2002))。患有此类疾病的 患者可以从稳定ECM(通过保护其免受降解)中受益。
471个氨基酸的丝氨酸/苏氨酸激酶(鉴定为促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白 激酶5(MAPKAPK5或PRAK))在广泛的一系列组织中表达。该蛋白包含N-末端的催化域以 及C-末端的核定位信号(NLS)和核输出信号(NES)。内源性MAPKAPK5主要存在于细胞质 中，但是细胞的应激或细胞因子活化介导其易位至核内(New等人，200 。该事件取决于 MAPKAPK5的磷酸化。Thrl82是MAPKAPK5的调节磷酸化位点。尽管ρ38 α激酶能够在过表 达环境下磷酸化ΜΑΡΚΑΡΚ5，但是关于内源性ΜΑΡΚΑΡΚ5的试验不支持这种假设(Shi等人，2003)。已经生产出ΜΑΡΚΑΡΚ5敲除小鼠，其是可生存的并且是可繁殖的。这些小鼠的表型 完全不同于ΜΑΡΚΑΡΚ2 (其是由ρ38 α调节的ΜΑΡΚΑΡΚ5相关激酶)缺陷小鼠的表型(Shi等 人，200 。这表明每种蛋白质的功能是不同的并且没有一种激酶能补偿其它激酶的活性。 综合而言，MAPKAPK5和MAPKAPK2代表不同的没有多余作用的靶点。最近，MAPK6(也称为 ERK3)被鉴定为MAPKAPK5的生理学相关底物，其定义了新的信号转导途径(kternes等人，2004)。
发明背景
NSAIDS (非甾体抗炎药)用于减轻与RA有关的疼痛并且改善患者的生活质量。但 是这些药物对RA相关的关节破坏没有作用。
发现糖皮质激素降低RA的进程(如X线照片检测的)并且以低剂量应用于治疗 部分RA患者(30至60% )。但是严重的副作用与长期应用糖皮质激素有关(皮肤变薄、骨 质疏松、白内障、高血压和高脂血症)。
合成的DMARD (减轻疾病的抗风湿药物)(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶)主要处理RA的免疫炎性组分。作为主要缺点，这些药物仅具有有限的功效(关节破坏仅被 DMARD减缓而没有阻止，因此疾病进程长期持续)。功效的缺乏由这样一个事实表明平均 仅30%的患者用甲氨蝶呤治疗M个月后获得ACR50评分。这意味着根据美国风湿病学院 (American College of Rheumatology)，仅 30%的患者获得 50%的症状改善(0，Dell 等 人，1996)。另外，DMARD作用的准确机制通常是不清楚的。
生物学DMARD(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗、阿巴他塞)是 灭活细胞因子(例如TNF- α )或细胞(例如B细胞或T细胞)(其在RA病理生理学中具有 重要作用)的治疗性蛋白质(Kremer等人，2003 ；Edwards等人，2004)。尽管TNF- α阻断剂 (英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗)和甲氨蝶呤组合治疗是目前可应用的最有效的RA 治疗，引人注目的是12个月治疗后该治疗仅在50-60%患者的疾病症状中获得50%的改善 (ACR50) (St Clair等人，2004)。对于抗TNF-α药物存在一些不良事件警告，这清楚地显示 出与此类药物相关的副作用。对于TNF-α阻断剂已经描述了感染风险的增加(结核病)、 血液学事件和脱髓鞘障碍(还参见Gomez-Reino等人，2003)。除了严重的副作用，TNF-α 阻断剂还具有生物学类治疗剂的一般缺点，它们是不愉快的施用途径(伴随输液部位反应 的频繁注射)和高的生产耗费。处于最近开发期的新药靶向于例如IL-6的细胞因子、T细 胞共刺激分子和B细胞。这些药物的功效预期与TNF-α阻断剂类似。多种靶向治疗的事 实具有相似但有限的功效，这表明对于RA存在多个致病因素。这也指出了对与RA相关的 致病事件的理解方面的不足。
由于有限的功效，目前对于RA的治疗是不能令人满意的(对于30%的患者没有足 够的治疗)。这就需要另外的策略来获得缓解。缓解是需要的，因为残留的疾病具有进行性 关节损伤的风险，并且因此具有进行性残疾的风险。抑制RA疾病的免疫炎性组分(其代表 目前RA治疗中所用的药物的主要靶点)不会引起关节降解的阻断(疾病的主要标志)。
US 2005/0009832描述了作为蛋白激酶(包括ΜΑΡΚΑΡΚ5)调节剂的取代的咪唑并 [1,2-a]吡嗪-8-基-胺。W002/056888描述了作为能够调节某些细胞因子表达的TNF调 节剂的MAPKAPK5抑制剂。这些现有技术文献没有公开在下文描述的一类化合物的范围内 的任何化合物。
发明概述
本发明基于以下发现引起MMPl表达的途径中的MAPKAPK5功能以及MAPKAPK5活 性抑制剂(例如本发明化合物)可用于治疗涉及MMP活性异常高表达的疾病。
本发明化合物通常可以描述为5位被芳基或杂芳基取代并且8位被杂芳基氨基取 代的[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪和咪唑并[l，2-a]吡嗪类。
本发明化合物可以显示低毒性、良好的吸收率、良好的半衰期、良好的溶解度、低 蛋白亲合力、低药物相互作用和良好的代谢稳定性。在某个特定方面，本发明化合物在药理 性质方面表现出了意料之外的有意义的改进，特别是改进的功效和改进的耐受性。
更加具体而言，本发明涉及按照式(Ia)或(Ib)的本发明化合物
权利要求
1.式Ia的化合物
2.式Λ的化合物
3.权利要求1或2所述的化合物或可药用盐，其中L是单键、-CO-或-N(R2e)CO-。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R1是Me、Et、n-Pr或i_Pr。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R1是H。
6.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其中所述化合物是式IIa、nb、IIC或IId
7.权利要求2中所述的化合物或可药用盐，其中所述化合物是式lie、IIf或IIg
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物或可药用盐，其中环P是取代或未取代的下述 结构
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R2a是H、未取代WC1-C6烷 基、未取代的C1-C6卤代烷基、未取代的C1-C6烷氧基、氰基或卤素。
10.权利要求9中所述的化合物或可药用盐，其中铲是Me、Et、ft·、异丙基、Cl、F、CN、 OMe 或 CF3。
11.权利要求1-8中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R2a是H。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中其中R3选自取代或未取代的芳基。
13.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是苯基，其任选地被卤 素、氰基、未取代的C1-C6烷氧基或酰胺基取代，所述酰胺基任选地被未取代的C1-C6烷基取 代。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是苯基，其任选地被F、 Cl、Br、氰基、OMe、OEt、0-n-Pr、Ο-i-Pr或酰胺基取代，所述酰胺基任选地被Me、Et、n-Pr或 i-Pr取代。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3选自取代或未取代的杂方基。
16.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3选自苯基、吡啶基、吲哚 基、异吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、ρ恶唑基和噻唑基，所述基团各自可以是未 取代的或被羟基、氰基、商素或酰胺基取代，所述酰胺基任选地被未取代的C1-C6烷基取代。
17.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3选自苯基、吡啶基、吲哚 基、异吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、P恶唑基和噻唑基，所述基团各自可以是未 取代的或被羟基、氰基、F、Cl、Br或酰胺基取代，所述酰胺基任选地被Me、肚、n-Pr、i-Pr取 代。
18.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是
19.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是
20.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是
21.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是
22.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是
23.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是(
24.权利要求1-11中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R3是
25.权利要求22-M中任一项所述的化合物或可药用盐，其中m是1或2；R3d各自独立 地是Me、Cl或F。
26.权利要求22-24中任一项所述的化合物或可药用盐，其中m是0。
27.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是式Ilia、IIIb或IIIc
28.权利要求2中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是式IIId或IIIe
29.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是式IVa、IVb或IVc 且X如权利要求1中所述；L是单键、-co-或-NHCO-；环P是
30.权利要求2中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是式IVd或IVe 且R2d是H、C3-C8环烷基或任选地被卤素、酰胺基或C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基t
31.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是式Va、Vb或
32.权利要求2中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是Vd或Ve :
33.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是Via、VIb或VIc
34.权利要求2中所述的化合物或可药用盐，其中化合物是式VId或VIe 且X如权利要求1中所述；L是单键、-CO-或-NHCO-；环P是
35.权利要求1-34中任一项所述的化合物或可药用盐，其中L是单键。
36.权利要求1-34中任一项所述的化合物或可药用盐，其中L是-CO-。
37.权利要求1-34中任一项所述的化合物或可药用盐，其中L是-NHC0-。
38.权利要求1-37中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R2d是H、Me、i_Pr、t_Bu、 Ol2CONH2、环丙基甲基或CH2CF315
39.权利要求1-37中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R2d是H。
40.权利要求1-37中任一项所述的化合物或可药用盐，其中1 2<1是i-Pr。
41.权利要求1-37中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R2d是
42.权利要求1-37中任一项所述的化合物或可药用盐，其中R2d是环丙基甲基。
43.权利要求1-34中任一项所述的化合物或可药用盐，其中L是单键；且环P是
44.权利要求1-34中任一项所述的化合物或可药用盐，其中L是单键；且环P是
45.权利要求1-34中任一项所述的化合物或可药用盐，其中L是单键；且环P是
46.权利要求1-45中任一项所述的化合物或可药用盐，其中X是
47.权利要求1-45中任一项所述的化合物或可药用盐，其中X是
48.权利要求1中所述的化合物或可药用盐，其中化合物选自-5-(8-((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷_2_基)苯基氨基)-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)异二氢吲哚酮；-4-(8-((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷_2_基)苯基氨基)-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)呋喃-2-甲酰胺；-4-(8-(4-((1S，4R)-5-叔丁基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷 _2_ 基)苯基氨基)-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)呋喃-2-甲酰胺；-4-(8- (4- ((1S，4S) -5-异丙基-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-基)苯基氨基)咪 唑并[1，2-a]吡嗪-5-基)呋喃-2-甲酰胺；-5-{844-((lS，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷 _2_ 基)苯基-氨 基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-IH-吡唑-3-甲酸酰胺；-4- {8- (4- ((1S，4S) -5-叔丁基-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-基)-苯基-氨基) 咪唑并[1，2-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；-4- {8- (6- ((1S，4S) -5-异丙基-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-基)吡啶-3-基氨 基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；-4- {8- (4- ((1S，4S) -5-异丙基-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-基)苯基-氨基) 咪唑并[l，2-a]吡嗪-5-基}-IH-吡啶-2-酮；-4-{8-(5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷_2_基)苯基氨基)[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；4-{8-(5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷_2_基)苯基氨基)_咪唑并[1， 2-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；4-{8-(3-异丙基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷_8_基)苯基氨基)_咪唑并[1， 2-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；4-{8-(8-异丙基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷_3_基)苯基氨基)[1，2，4]-三 唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；4-{8-(3-异丙基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷_8_基)苯基氨基)[1，2，4]-三 唑并[1，5-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；4-{8-(8-异丙基-3，8-二氮杂二环[3.2. 1]辛烷_3_基)苯基氨基)_咪唑并[1， 2-a]吡嗪-5-基}-呋喃-2-甲酸酰胺；5-{8- (6- ((1S，4S) -5-异丙基-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-基)吡啶-3-基氨 基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-IH-吡唑-3-甲酸酰胺；5-{8-((1S，4S)-5-叔丁基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷 _2_ 基)苯基氨基)-[1， 2,4]三唑并-[1，5-a]吡嗪-5-基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；5-{844-((lS，4S)-5-叔丁基-2，5-二氮杂二环[2.2. 1]庚烷 _2_ 基)苯基-氨 基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡嗪-5-基}-IH-吡唑_3_甲酸酰胺；和5- {8- (6- ((1S，4S) -5-异丙基-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-基)吡啶-3-基氨 基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；或者该化合物的溶剂化物或可药用盐，及其立体异构体、同位素变体和互变异构体。
49.权利要求2中所述的化合物或可药用盐，其中化合物选自4-(8-(3-((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷_2_基)苯基氨基)-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(8- (3- ((1S，4S) -5-异丙基-2，5- 二氮杂二环[2. 2. 1]庚烷-2-基)苯基氨基)咪 唑并[1，2-a]吡嗪-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-(8-(3-((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂二环[2.2. 1]庚烷_2_基)苯基氨基)-[1， 2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-5-基)异二氢吲哚酮；或者该化合物的溶剂化物或可药用盐，及其立体异构体、同位素变体和互变异构体。
50.药物组合物，其包含可药用载体和药用有效量的权利要求1-49中任一项所述的化 合物或可药用盐。
51.权利要求50中所述的药物组合物，其中载体是胃肠外载体。
52.权利要求50中所述的药物组合物，其中载体是口服载体。
53.权利要求50中所述的药物组合物，其中载体是局部载体。
54.权利要求1-49中任一项所述的化合物或可药用盐在制备用于治疗或预防特征为 ECM降解的病症的药物中的用途。
55.权利要求1-49中任一项所述的化合物或可药用盐在制备用于治疗或预防选自涉 及炎症的疾病的病症的药物中的用途。
56.权利要求50中所述的化合物或可药用盐的用途，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
57.权利要求1-50中任一项所述的化合物或可药用盐在制备用于治疗或预防通过施 用促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶5的抑制剂来预防、改善或消除的病症的药物中的 用途。
58.治疗特征为基质金属蛋白酶活性异常的病症的方法，其包括施用治疗有效量的抑 制基质金属蛋白酶的权利要求1-50中任一项所述的化合物或可药用盐。
59.治疗选自与细胞外基质降解有关的疾病的病症的方法，其包括施用治疗有效的基 质金属蛋白酶抑制量的权利要求1-50中任一项所述的化合物或可药用盐。
60.治疗选自与MMPl的异常细胞表达有关的疾病的病症的方法，其包括施用治疗有效 的基质金属蛋白酶抑制量的权利要求1-50中任一项所述的化合物或可药用盐。
61.治疗或预防炎性疾病的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的权利要求 1-50中任一项所述的化合物或可药用盐。
62.治疗或预防类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的权 利要求1-50中任一项所述的化合物或可药用盐。
63.权利要求1-50中任一项所述的化合物或可药用盐，其用于治疗或预防通过施用促 分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶5的抑制剂来预防、改善或消除的病症。
64.权利要求63所述的化合物，其中的病症选自与细胞外基质降解有关的疾病、与 MMPl的异常细胞表达有关的疾病和炎性疾病。
全文摘要
公开了新的[1.2.4]三唑并[1，5-a]吡嗪和咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，其具有下面的式(Ia)或式(Ib)。所述化合物可以制备成药物组合物，并且可以用于预防和治疗哺乳动物(包括人)的多种病症，包括但不限于例如疼痛、炎症和其它病症。
文档编号A61P19/02GK102036997SQ200980116312
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月6日 优先权日2008年5月7日
发明者G·L·J·巴尔, H·范德波尔, M·J·I·安德鲁斯, M·S·钱伯斯 申请人:加拉帕戈斯股份有限公司