专利名称：作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明提供的化合物是PDElOA酶抑制剂，并且由此可用于治疗神经变性和精神 病症。特别地，本发明提供了对PDElO比对其它PDE亚型具有高度选择性的化合物。本发 明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物治疗病症的方法。
背景技术：
在整个的本申请中，各种出版物整体作参考。这些出版物的公开内容通过引用并入本 申请，以更完全地描述本发明所属领域的状态。环核苷酸单磷酸环腺苷(cAMP)和单磷酸环鸟苷(cGMP)发挥细胞内第二信使功 能调节神经元中的大量排列过程。细胞内cAMP和cGMP是通过腺苷酸和鸟甙酸环化酶生 成的，并且通过环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)降解。cAMP和cGMP的细胞内水平是受细胞内 发信号控制的，并且在对GPCR活化的应答中腺苷酸和鸟甙酸环化酶的兴奋和抑制是控制 环核苷酸浓度的充分表征的方式(Antoni, F. A. Front. Neuroendocrinal. 2000，21, 103-132)。cAMP和cGMP水平依次控制cAMP-和cGMP-依赖性激酶和其它具有环核苷酸应 答组件的蛋白的活性，其通过后续的蛋白磷酸化和其它过程调节关键的神经功能，例如突 触传递、神经分化和存活。存在有21种磷酸二酯酶基因，它们分类为11种基因家族。有10个腺苷酸环化酶 家族、2个鸟苷酸环化酶和11种磷酸二酯酶。PDEs是一类细胞内酶，它们通过环核甙酸水解 成为其各自单磷酸核苷而调节cAMP和cGMP的水平。一些PDh降解cAMP，一些降解cGMP， 一些降解此二者。大多数PDh在许多组织中广泛表达并且发挥作用，而有一些在更具组织 特异性。磷酸二酯酶IOA (PDElOA)是一种双重特异性磷酸二酯酶，其可将cAMP转化 成 AMP，还可将 cGMP 转化成 GMP (Loughney, K. et al. Gene 1999，234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118—1127 禾口 Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999，96, 7071-7076)。PDElOA主要表达于神经元、纹状体、 伏Pft核(n. accumbens)禾口嘆球(Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 和 Seeger, Τ. F. et al. Brain Research, 2003，985, 113—126)。小鼠PDElOA是最早鉴别的磷酸二酯酶的PDElO家族的成员(Fujishige，K. et al. J. Biol. Chem. 1999，274, 18438-18445 和 Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117)，大鼠和人基因的N-末端剪接变体也已被鉴别(Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551—557禾口Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999，266, 1118-1127)。物种之间有高度同源性。相对于其它PDE家族而言，PDE10A 独特地集中于哺乳动物中。PDE10的mRNA高度表达于睾丸和脑中(Fujishige，K. et al. Eur J Biochem. 1999，266, 1118-1127 ；Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999，96, 7071-7076 和 Loughney, K. et al. Gene 1999，234, 109-117) 这些 研究显示，在脑中，PDE10表达在纹状体(尾和核)、伏隔核和嗅球中是最高的。最近，对 啮齿目动物脑中 PDE10A mRNA (Seeger, T. F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2000，26,345. 10)禾口 PDElOA 蛋白(Menniti, F. S. et al. William Harvey Research Conference 'phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001)白勺 表达谱进行了分析。PDE10A通过尾状核、伏隔核和嗅球的相应神经元的中间刺状神经元(MSN)以高水 平表达。它们构成了基底神经节的核心。MSN在皮质-基底神经节-丘脑-皮层环中具有 关键作用，整合收敛性皮质/丘脑输入，并将此整合信息发送回皮质。MSN表达两种神经元 的功能种类=D1类表达D1多巴胺受体，D2类表达込多巴胺受体。神经元WD1类是“直接” 纹状体输出通道的一部分，其广泛地发挥有助于行为应答的功能。神经元的D2类是“间接” 纹状体输出通道的一部分，其发挥抑制行为应答的功能，其与由该“直接”通道协助的那些 相竞争。这些竞争通道的作用类似于汽车中的制动器和加速器。单间地讲，在帕金森病中运 动不能是由该“间接”通道过度活化所造成的，而在例如亨廷顿病中的过度运动表示该直接 通道的过度活化。在这些神经元的树突状隔室中cAMP和/或cGMP发信号的PDE10A调节 可能参与使皮质丘脑束过滤输入进入MSN中。此外，PDE10A可能参与黑质和苍白球中GABA 释放的调节(Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003，985, 113-126) 多巴胺D2受体拮抗剂在精神分裂症的治疗中充分确定的。自从二十世纪五十年 代以来多巴胺込受体拮抗剂已成为主要的精神病治疗法，并且所有有效的抗精神病药均 拮抗D2受体。A的作用有可能主要通过纹状体、伏隔核和嗅球中的神经元介导，因为这些 区域接受高密度多巴胺能投射并具有最强的D2受体表达(Konradi，C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 7四_742)。多巴胺D2 受体激动剂导致细 胞中cAMP水平降低，在细胞中其通过腺苷酸环化酶抑制作用表达，并且这是一种&发信号 的成分(Stoof, J. C. ；Kebabian J. W. Nature 1981，294, 366-368 和 Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165—205)。才目反，D2 受 体拮抗剂有效地增加cAMP水平，并且这种作用可能通过cAMP降解磷酸二酯酶的抑制作用 来模拟。21种磷酸二酯酶基因的大多数广泛表达；因此抑制作用可能具有副作用。在此情 况下，在纹状体、伏隔核和嗅球中的神经元中，由于PDE10A具有高和相对特异性表达的期 望表达模式，PDE10A抑制作用有可能具有类似于込受体拮抗剂的作用，并因此具有抗精神 病作用。虽然PDE10A抑制作用期望部分地模拟A受体拮抗剂，其可能期望具有不同的情 形。D2 受体除了 cAMP 以外具有发信号组分(Neve, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205)，而通过 PDE10A 抑制作用与 cAMP 相互作 用可负调节而非通过A受体直接拮抗多巴胺发信号。这可能减少extrapyrimidal副作用 的风险，其看似具有强的D2拮抗作用。相反，PDE10A抑制作用可能具有&受体拮抗剂所未 见过的某些副作用。PDE10A亦表达于表达纹状体神经元WD1受体中(Seeger，Τ. F. et al. Brain Research, 2003，985, 113-126) 由于D1受体激动作用导致腺苷酸环化酶的 刺激作用并导致cAMP水平的增加，PDE10A抑制作用有可能还具有模拟D1受体激动作用的 作用。最后，PDE10A抑制作用不仅增加细胞中的cAMP，而且可能期望增加cGMP水平，因为 PDE10A是一种双重特异性磷酸二酯酶。cGMP激活许多细胞中的靶蛋白如cAMP，而且还与 cAMP信号途径相互作用。总之，PDE10A抑制作用有可能部分模拟D2受体拮抗剂，并因此具有抗精神病作用，但是该特征可能不同于经典的A受体拮抗剂所观察到的。PDElOA抑制剂罂粟碱显示在若干抗精神病模型中有效。罂粟碱在大鼠中具有込受 体拮抗剂氟派啶醇的僵硬作用，但其本身不会引起僵硬(W0 03/093499)。罂粟碱减少大鼠 通过PCP诱发的兴奋过度，而兴奋过度诱发的安非他明减少是不显著的(W0 03/093499)。 这些模型表明，PDElOA抑制作用具有经典的抗精神病效能，这从理论上理解是令人期待的。 WO 03/093499还披露了选择性PDElO抑制剂用于治疗相关的神经和精神病症的用途。此 外，PDElOA抑制作用可逆转在大鼠注意力设定转移(attentional set-shifting)中的亚 慢性 PCP-诱发的缺乏(Rodefer ei a义 ^/r. J. Neurosci. 2005，4, 1070-1076)。此模 型表明，PDElOA抑制作用可减轻与精神分裂症有关的认知缺损。PDElOA的组织分布表明，PDElOA抑制剂可用于升高细胞内表达PDElO酶的cAMP 和/或cGMP的水平，尤其是包括基底神经节的神经元，而且本发明的PDElOA抑制剂将因此 可用于治疗多种相关的神经精神病情，其包括基底神经节例如神经和精神病症、精神分裂 症、双相性精神障碍、强制性障碍等，并且可能具有无不期望的副作用的益处，该副作用与 现有上市治疗法有关。此外，当前出版物(W0 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869—2873)表明，PDElOA 抑制剂对于肥胖和非胰岛素依赖性糖尿病的治疗是有用的。关于PDElOA的抑制剂，EP 1250923公开了总体上的选择性PDElO抑制剂特别是
罂粟碱用于治疗某些神经和精神病症的用途。WO 05/113517公开了作为磷酸二酯酶特别是2和4型的抑制剂的苯并二氮卓类立 体特异性化合物，以及与中枢和/或外周病症有关的病理的预防和治疗作用。WO 02/88096 公开了苯并二氮卓类衍生物及其用作磷酸二酯酶特别是4型的抑制剂在治疗领域中的用 途。WO 04/41258公开发苯并二氮卓酮衍生物及其用作磷酸二酯酶特别是2型的抑制剂在 治疗领域中的用途。吡咯并二氢异喹啉类及其变型在WO 05/031 和WO 05/02579以PDElO的抑制 剂被公开。哌啶基-取代的喹唑啉类和异喹啉类(它们作为PDElO抑制剂)公开于WO 05/拟883。WO 06/11040公开了作为PDElO的抑制剂的取代的喹唑啉和异喹啉化合物。US 20050182079公开了喹唑啉和异喹啉的取代的四氢异喹啉衍生物，它们用作有效的磷酸二 酯酶(PDE)抑制剂。特别地，US 20050182079涉及的化合物是选择性PDElO的抑制剂。类 似地，US 20060019975公开了喹唑啉和异喹啉的的哌啶衍生物，它们用作有效的磷酸二酯 酶(PDE)抑制剂。US 20060019975还涉及PDElO的选择性抑制剂的化合物。WO 06/028957 公开了作为10型磷酸二酯酶的抑制剂的噌啉衍生物，用于治疗精神和神经综合征。然而，这些公开与本发明化合物无关，其结构上与任一已知PDElO抑制剂无关 (Kehler, J. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2007, 77, 147-158)，并且其已由本发 明人发现是高度活性和选择性的PDElOA酶抑制剂.
化合物2-(5-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-1Η-苯并咪唑(CAS Registry no. 348125-42-8)和2- (5-苯基-IH-咪唑_2_基-硫基甲基)-IH-苯并咪唑(CAS登记 号 296791-07-6)分另Ij 显示于 Scientific Exchange, Inc.禾口 Zelinsky Institute of Organic Chemistry的化学库中，但是未公开药理学数据。这些化合物均是本发明范围所放 弃的。
本发明化合物可以为现有市面上用于神经变性和/或精神病症的治疗方法提供 选择性方案，现有的治疗方法在所有患者中不是有效的。因此，仍然需要有治疗的备选方 法。发明概述
本发明目的是提供选择性PDElOA酶抑制剂的化合物。本发明的另一目的是提供具有此活性的化合物，并且与现有化合物相比其具有改 善的溶解度、代谢稳定性和/或生物利用度。本发明的另一目的是提供人类患者的有效治疗法特别是长期治疗法，而不会引起 特别是与现有用于神经和精神病症治疗法有关的副作用。 本发明的其它目的在阅读本说明书后会变得明显。
因此，在一个方面，本发明涉及式I化合物
权利要求
1.具有结构I的化合物及其互变异构体和药学可接受的酸加成盐，以及其多晶型
2.权利要求1的化合物，其中HET选自[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪、咪唑并[1，2-a] 嘧啶、咪唑并[4，5-b]嘧啶、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、[1，2，4]三唑并[1，5_c]嘧啶、 5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶和5，7-二甲基-咪唑[1, 2-a]嘧啶。
3.权利要求1的化合物，其中HET选自[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a] 吡啶、吡唑并[1, 5-a]吡啶、5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶、5，7-二甲基-咪 唑[l，2-a]吡啶、5-氯-咪唑[l，2-a]吡啶、5-甲基-咪唑并[1，2_a]吡啶、5-三氟甲 基-咪唑并[1, 2-a]吡啶、6-溴-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶、6-溴-7-甲 基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶、6-氯-8-甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶、6-氯-咪 唑[1，2-a]吡啶、7-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶和8-甲基-咪唑[1，2-a]吡啶。
4.权利要求1的化合物，其中HET选自1-甲基-IH-苯并咪唑和1-苯基-IH-苯并咪唑。
5.权利要求1的化合物，其中HET是[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-甲腈或咪唑并 [1，2-a]吡啶-7-甲腈。
6.权利要求1的化合物，其中HET是2-(6-氯-苯并咪唑-1-基)-乙醇。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是-CH2-CH2-。
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是-CH2-S-。
9.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是-S-CH2-。
10.权利要求1-6任一项的化合物，其中-L-是-CH=CH-。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中Rl是氢。
12.权利要求1-10任一项的化合物，其中Rl不是氢。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2、R3>R4> R5和&全部是氢。
14.权利要求1-12任一项的化合物，其中&、R3、R4、I 5和&中的至少一个是C1-C6烷氧 基，例如甲氧基。
15.权利要求1-12任一项的化合物，其中&、R3、R4、I 5和&中的至少一个是卤素，例如氯或氟。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、R8和&全部是氢。
17.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、&和&中的至少一个是C1-C6烷基，例如 甲基。
18.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、R8和&中的至少一个是C1-C6烷氧基。
19.权利要求1-15任一项的化合物，其中R7、R8和&中的至少一个是卤素，例如氯或溴。
20.权利要求1的化合物，其中该化合物选自.5，7- 二甲基-2-[l-(3-甲基-丁基)-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基]-咪唑 [1，2-a]嘧啶；.5，7- 二甲基-2-(4-苯基-1-丙基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1，2-a]嘧啶； 2-(1-环丙基甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-5，7- 二甲基-咪唑[1，2-a] 嘧啶；.5，7- 二甲基-2-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基)甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶；.5，7- 二甲基-2- [1- (2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基]-咪 唑[1，2-a]嘧啶.5，7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶；.2-(1-环丙基甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；2-(1-苄基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶；[2-(5，7-二甲基-咪唑[l，2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙腈；.5，7-二甲基-2-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-IH-咪唑-2-基硫基甲基]-咪 唑[1，2-a]嘧啶；.5，7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶；· 5，7-二甲基-2-(4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶； 2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-5-三氟甲基-咪唑[l，2-a]吡啶； 2-(1-乙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶；·5，7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑[1，2_a]嘧啶； [2-(5,7-二甲基_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪 唑-1-基]-乙腈；·2-(1-异丙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；·2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶； 2-(1-苄基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-5，7- 二甲基-咪唑[1，2_a]嘧啶； 2-(4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶·6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；反式-5，7- 二甲基-2-[ (E) -2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑 [l，2-a]_ 嘧啶；·2-(1-异丙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-5，7-二甲基-咪唑[1，2_a]嘧啶； 2-[4- (3-氟-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶；·2-(1-乙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-5，7-二甲基-咪唑[1，2_a]嘧啶； 2-(5, 7-二甲基-咪唑[l，2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺； 5，7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1, 2-a]吡啶； 2-[4- (3-甲氧基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶；·7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶；·2-[4- (3-氯-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶；·2-[4- (4-氟-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶·2-[2-(5，7_ 二甲基_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基硫基甲基)-4-苯基-咪 唑-1-基]-乙酰胺；·2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基硫基甲基]-5，7- 二甲基-咪唑 [1，2-a]嘧啶；·5-氯-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1，2-a]吡啶；·8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1，2-a]吡啶；·2-[4- (2-氟-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶；·2-[4- (2-氯-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶；2- [2- (5，7- 二甲基-咪唑[1，2-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基]-乙 酰胺；2-(1-乙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶； 2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-1-苯基-IH-苯并咪唑； 2-[4- (2-甲氧基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶；2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1，2-a]吡啶-7-甲腈 2-(1-异丙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶； 2-[1_ (4-氯-苄基)-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶；6-溴-5，7- 二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；2-W-(3-氟-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶；2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)_吡唑并[1，5-a]吡啶；5-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1，2-a]吡啶；2-W-(4-氟-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶；2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-1-苯基-IH-苯并咪唑；2-W-(3-氯-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶；2-(6-氯-咪唑[1，2-a]吡啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺； 2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-IH-咪唑[4，5_b]吡啶；6-氯-8-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1，2_a]吡啶； 2-[4- (4-氯-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶；6-溴-7-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]嘧啶；2-[2- (1-氨基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-6-氯-苯并咪唑基]-乙醇；2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪唑-1-基胺；2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[l，2-a]吡啶；2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]批啶_6_甲腈；2-[4- (4-甲氧基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶；1-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-IH-苯并咪唑；2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[l，2-a]嘧啶；.8-甲基-2-(4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-咪唑[1，2-a]吡啶；.2- [1- (4-氯-苄基)-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基]-5，7- 二甲基-咪唑[1，2-a] 嘧啶；.4-(2-0-((8-氯-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-IH-咪 唑-ι-基)乙基)吗啉；.8-甲基-2-[2-(l-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[1，5_a] 吡啶；.8-甲基-2- {2- [1- (2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-IH-咪唑-2-基]-乙基} - [1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶；.5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[1,5-a] 吡啶；.5-甲基-2- {2- [1- (2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-IH-咪唑_2_基]-乙基} - [1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶；.4-(2-0-((5-氯-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基)甲基硫基)-4-苯基-IH-咪 唑-ι-基)乙基)吗啉；.5，7-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)乙基)_[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；.4-(2-(2-(2-(5,7- ^ 甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶-2-基)乙基)_4_ 苯 基-IH-咪唑-1-基)乙基)吗啉；.6,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)乙基)_[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；.5，7-二甲基-2-(2-(4-苯基-IH-咪唑-2-基)乙基)_[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶；.5，7-二甲基-2-[2-(l-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶；.2-(2-(1-乙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)乙基)-5,7-二甲基_[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；.5，7-二甲基-2-(2-苯基-1-丙基-IH-咪唑-2-基)乙基)-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；.5，7-二甲基-2-[2-(4-苯基-1!1-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶；.5，7-二甲基-2-(4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]嘧啶；.5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶；.5，7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 嘧啶；.5-甲基-2-[2-(4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶；.2-(1-异丁基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；.5，7- 二甲基-2-[U2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基]-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶；·5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_7_吗啉-4-基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]嘧啶；·2-[2-(1_异丁基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶；·2-[2-(1_异丙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-5-甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶；·1-甲基-3-(2-{2-[2-(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶 _2_ 基)-乙基]_4_ 苯 基-咪唑-1-基}-乙基)-咪唑啉-2-酮；·5-甲基-2- {2- [4-苯基-1- (3-哌啶-1-基-丙基)-IH-咪唑-2-基]-乙基} - [1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶；二异丙基-(2-{2-[2-(5-甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶_2_基)-乙基]_4_苯 基-咪唑-1-基}-乙基)-胺；·8-甲氧基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a] 吡啶；·1-{2-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基硫基)-4-苯基-咪 唑-1-基]-乙基} -3-甲基-咪唑啉-2-酮；·5,6, 7-三甲基-2-[2-(l-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶；·5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-7-苯基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶；·5-甲基-2- {2- [4-苯基-1- (2-哌啶-1-基-乙基)-IH-咪唑-2-基]-乙基} - [1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶；·2-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基甲基硫基]-5，7- 二甲基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]嘧啶；·5-乙基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基硫基甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶；·5，7-二甲基-2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基甲基硫基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 嘧啶；·5，7-二甲基-2-(2- -苯基-1- -哌啶-1-基-乙基)-1Η-咪唑-2-基]-乙 基}-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶；·2-[2-(1-异丁基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶；·2-[2-(1_异丙基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-5，7- 二甲基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶；·1-(2-{2-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶 _2_ 基)-乙基]-4-苯基-咪 唑-1-基}-乙基)-3-甲基-咪唑啉-2-酮；(2-{2-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶 _2_ 基)-乙基]-4-苯基-咪 唑-1-基}-乙基)-二异丙基-胺；·5，7- 二甲基-2-{2-[l-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-苯基-IH-咪唑-2-基]-乙 基}-[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶；·5，7- 二甲基-2-[2-(4-苯基-1-丙基-IH-咪唑_2_基)-乙基]-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶；·1-{2-[2-(5，7_ 二甲基_[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶_2_基)-乙基]-4-苯基-咪 唑-1-基}-丙-2-醇；(S)-l-{2-[2-(5, 7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_2_基)-乙基]-4-苯基-咪 唑-1-基}-丙-2-醇；·8-甲氧基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)乙基)_[1，2，4]三唑 并[1，5-a]吡啶；(R)-I-{2-[2-(5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_2_基)-乙基]-4-苯基-咪 唑-1-基}-丙-2-醇；·8-氟-2-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)乙基)_[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶；·1-{2-[2-(5，7_二甲基_[1，2，4]三唑并[1, 5-a]嘧啶_2_基)-乙基]-4-苯基-咪 唑-1-基} -2-甲基-丙-2-醇；·8-乙基-5-甲基-2-[2- (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并 [1，5-c]嘧啶；·5-甲基-2-[2- (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-7-丙基-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]嘧啶；·5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡嗪；·7-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑 并[1，5-c]嘧啶；·7-异丙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑 并[1，5-a]嘧啶·2-{2-[4- (2，4- 二氟-苯基)-1-甲基-IH-咪唑 _2_基]-乙基} -5，7- 二甲基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]嘧啶；·7-甲氧基-5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑_2_基)-乙基]-[1，2，4] 三唑并[1，5-c]嘧啶；·5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并 [1，5-c]嘧啶；·2-{2-[4-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-乙基}-5，7-二甲基-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]嘧啶；{5-甲基-2-[2-(l-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2,4]三唑并[1，5-a] 嘧啶-7-基}_甲醇；·8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑_2_基)-乙基]-[1，2，4]三唑并 [1, 5-a]吡啶，和·5，8-二甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶；及其药学可接受的酸加成盐。
21.作为药物的权利要求1-20任一项的化合物。
22.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件)，其用于单独或与一种或多种 精神抑制剂例如施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮 和奥沙奈坦组合治疗神经变性或精神病症，其中该神经变性病症选自阿耳茨海默病、多发 性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与 亨延顿病或帕金森病有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后精神紧张 性精神障碍；智力迟钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/ 过兴奋障碍；以及年龄相关认知减退，和精神病症选自精神分裂症，例如偏执狂样型、分裂 型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想 型或抑郁型；妄想性精神障碍；双相性精神障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍、和循环 情感性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病乙醇、安非他明、大麻、 可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障碍；和分裂型的人格 障碍。
23.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件)，其用于在哺乳动物包括人中 治疗药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾。
24.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件)在制备用于在哺乳动物包括人 中治疗药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的药物中的用途。
25.权利要求1-20任一项的化合物(但没有附加条件)在制备治疗神经变性或精神 病症的药物中的用途，其中该神经变性病症选自阿耳茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精 性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与亨延顿病或帕金森病 有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘症；创伤后精神紧张性精神障碍；智力迟 钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/过兴奋障碍；以及年 龄相关认知减退，和精神病症选自精神分裂症，例如偏执狂样型、分裂型、紧张型、未分化型 或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精 神障碍；双相性精神障碍，例如I型双相障碍、II型双相障碍、和循环情感性精神障碍；物 质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病乙醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入 剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障碍；和分裂型的人格障碍。
26.权利要求25的用途，其中所述精神病症的治疗包括共同施用精神抑制剂例如施立 碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
27.一种治疗罹患神经变性或精神病症的受试者的方法，其中该神经变性病症选自阿 耳茨海默病、多发性脑梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑 外伤有关的痴呆、与亨延顿病或帕金森病有关的痴呆、或者AIDS-相关的痴呆；谵妄；遗忘 症；创伤后精神紧张性精神障碍；智力迟钝；学习障碍例如阅读障碍、数学障碍或书面表达 障碍；注意力缺陷/过兴奋障碍；以及年龄相关认知减退，和精神病症选自精神分裂症，例 如偏执狂样型、分裂型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性 精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；双相性精神障碍，例如I型双相障碍、 II型双相障碍、和循环情感性精神障碍；物质诱发的精神障碍，例如由以下诱发的精神病乙醇、安非他明、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环己哌啶；偏执型的人格障 碍；和分裂型的人格障碍；该方法包括单独或者与一种或多种精神抑制剂例如施立碟、奥 氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦组合施用有效 量的权利要求1-20任一项的化合物，但没有附加条件。
28.在哺乳动物包括人中治疗罹患药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的 受试者的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的式I化合物以有效治疗药物成瘾。
29.在哺乳动物包括人中治疗罹患药物成瘾例如乙醇、安非他明、可卡因或阿片成瘾的 受试者的方法，该方法包括给所述受试者施用一定量的式I化合物以有效抑制PDE10A。
30.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-20任一项的化合物，和非限定 条件的一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
全文摘要
本发明涉及作为PDE10A酶抑制剂的化合物。本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的载体。本发明还提供了制备式I化合物的方法。本发明进一步提供了治疗罹患神经变性病症的受试者的方法，其包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了治疗罹患药物成瘾的受试者的方法，其包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。本发明进一步提供了治疗罹患精神病症的受试者的方法，其包括给该受试者施用治疗有效量的式I化合物。
文档编号A61K31/4353GK102124002SQ200980132027
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月19日 优先权日2008年6月20日
发明者A·里茨恩, J·P·基尔伯恩, J·克勒, J·尼尔森, M·M·法拉, M·兰加尔德 申请人:H. 隆德贝克有限公司