专利名称：聚氨酯/聚异戊二烯共混物导管的制作方法
技术领域：
本发明涉及导管，例如导尿管，如留置导管和间歇导管，并且更具体地涉及包含低 变应原性或非变应原性的合成聚异戊二烯基成分的间歇导管。相关技术描述适用于引流膀胱的导管包括间歇导管和留置导管。留置导管包括福利导管。福利 导管插入术典型地是至少暂时需要辅助膀胱排泄的外科和内科患者所需要的。对患者进行 插入导管的常见指征包括急性或慢性尿潴留(其可以损伤肾)、可能至少暂时限制患者移 动的医学操作(即外科手术)、对精确监测输入量和排出量的需要(如在ICU中)、良性前 列腺增生症、失禁和各种涉及膀胱和前列腺的外科介入的效果。标准福利导管设计包括布置在导管远端以将导管在膀胱中锚定的囊。导管包括至 少一个将尿从膀胱中引流的内腔和至少一个使囊膨胀(例如用无菌水)的内腔。福利导管 的近端包括至少两个与所述两个内腔连通的端口。第一端口与引流内腔连接并且具有拥有 用于引流和取样的配件的界面。第二端口与膨胀内腔连接，其具有阀以确保膨胀流体一旦 填充就保留在内腔和囊内。标准福利导管的顶端延伸超过囊的侧面进入膀胱中并且包括一 个或多个孔或“眼”以从膀胱中引流流体和碎屑。此标准设计多年没有变化，尽管已经提出 和研究了具有各种附加物(例如机械锚固物等)和改进的导管。典型的间歇导管与留置导管的不同主要在于间歇导管没有潴留囊或相关的膨胀 内腔。而是间歇导管典型地为单内腔装置，具有多个在近端的引流眼和在远端的漏斗。间 歇导管插入术通常在具有功能失常的泌尿系统(例如遭受狭窄和创伤)的个体中以及可能 无法自发排尿的残疾个体(例如截瘫者或四肢瘫痪者)中进行。这样的个体通常每天数次 用间歇导管自行插入导管。间歇导管通常是具有与插入使用者或使用者的膀胱中的末端连接的圆形顶端的 导管或管。与近端连接的模塑漏斗保留在使用者的体外。这些类型的导管典型地以暂时、 按需要的基础而使用以从使用者的膀胱中移除尿。末侧顶端可以包括在轴中的开槽或开口 以辅助一旦顶端定位在膀胱内就从其中引流尿。间歇导管典型地是用后可弃的，尽管存在设计为要清洁和再使用的间歇导管。间 歇导管典型地从天然橡胶胶乳或在一些情况下从聚氯乙烯(PVC)制造。预润湿的间歇导管 是在其外表面上具有光滑涂层的间歇导管。预润湿的导管或是包装在润湿流体中的，或是 干燥包装并且在将它们从其包装中移出后浸入润湿流体中，以向导管提供湿滑外表面来促 进对使用者中的插入。发明概述
本发明的一方面涉及一种间歇引尿导管，其包含在第一温度比在第二温度时更抗 变形的聚氨酯和合成聚异戊二烯共混物，从而提供用于在导管处于第一温度时插入导管而 在插入后当导管处于第二温度时减少不舒适的刚性程度。所述导管的300%杨氏模量在约 18°C至约25°C之间在约200psi至约2000psi范围内。在另一个实施方案中，导管的至少一 部分具有亲水性外表面。本发明的另一方面涉及一种包括聚氨酯材料和合成聚异戊二烯的共混医用制品。 所述共混医用制品的刚度随温度变化。本发明的另一方面涉及一种间歇引尿导管，其在较高温度比在较低温度挠性更 大。在该方面的一个实施方案中，较低温度是室温并且较高温度是体温。本发明的另一方面涉及一种制造医用制品的方法，所述方法包括将合成聚异戊 二烯与复合成分混合以制备复合的合成聚异戊二烯，允许所述复合的合成聚异戊二烯熟 化，和将所述复合的合成聚异戊二烯与聚氨酯混合以形成共混物。所述方法还包括将模具 浸渍在所述共混物中以形成医用制品。所述共混医用制品的刚度随温度变化。另一方面涉及一种组合物，其含有合成聚异戊二烯胶乳、包含氨基甲酸盐和噻唑 化合物(thiazole)的促进剂体系、包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、具有氨基甲酸盐和噻唑化合物作为促进剂的促进剂体 系、包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、包含氨基甲酸 盐和噻唑化合物的促进剂体系，和包含硫的硫化体系，以及聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、具有氨基甲酸盐和噻唑化合物作为促进剂的促进剂体 系、包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、包含氨基甲酸 盐的促进剂体系、包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、具有氨基甲酸盐作为促进剂的促进剂体系、包含硫和 硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、包含氨基甲酸 盐的促进剂体系、包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、具有氨基甲酸盐作为促进剂的促进剂体系、包含硫的 硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、包含氨基甲酸 盐和胍化合物(guanidine)的促进剂体系，和包含硫和硫供体的硫化体系，以及聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、具有氨基甲酸盐和胍化合物作为促进剂的促进剂体 系、包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、包含氨基甲酸盐和胍化合物的促进剂体系、包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳、具有氨基甲酸盐和胍化合物作为促进剂的促进剂体 系、包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，包含氨基甲酸 盐、噻唑化合物和胍化合物的促进剂体系，和包含硫和硫供体的硫化体系，以及聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，具有氨基甲酸盐、噻唑化合物和胍化合物作为促进剂 的促进剂体系，包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，包含氨基甲酸 盐、噻唑化合物和胍化合物的促进剂体系，包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，具有氨基甲酸盐、噻唑化合物和胍化合物作为促进剂 的促进剂体系，包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，包含噻唑化合 物和胍化合物的促进剂体系，包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，具有噻唑化合物和胍化合物作为促进剂的促进剂体 系，包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，包含噻唑化合 物和胍化合物的促进剂体系，包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，具有噻唑化合物和胍化合物作为促进剂的促进剂体 系，包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，包含胍化合物 的促进剂体系，包含硫和硫供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，具有胍化合物作为促进剂的促进剂体系，包含硫和硫 供体的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种组合物，所述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，包含胍化合物 的促进剂体系，包含硫的硫化体系，和聚氨酯。另一方面涉及一种用于形成弹性制品的方法，所述方法包括由组合物形成膜，所 述组合物含有合成聚异戊二烯胶乳，具有胍化合物作为促进剂的促进剂体系，包含硫的硫 化体系，和聚氨酯。附图简述现在将对于本发明的优选实施方案参照附图描述本发明的这些和其它特征、方面 和优点。但是示出的实施方案仅为实例并且不意欲限制本发明。下面是附图的简要描述。
图1是根据本发明一个优选实施方案的间歇导尿管组件的实施方案的上部俯视 图。
图2从图1沿线2-2获得的通过间歇导尿管组件的截面视图。图3是来自图1的间歇导管的透视图，显示从图1中示出的包装移出。图4是根据本发明一个优选实施方案的福利导尿管组件的一个实施方案的透视 图。图5是来自图4的福利导管的顶端的侧视图。图6是描述根据本发明一个优选实施方案制造医用制品如福利导管或间歇导管 的示例性方法的框图。优选实施方案详述现在下列详细描述涉及本发明的某些具体实施方案。在此描述中，参考附图，其中 相同部分贯穿说明书和附图用相同数字表示。间歇导管插入术典型地涉及薄的空心管，其穿引通过泌尿道(尿道)并进入膀胱 中以从膀胱中引流尿。常规间歇导管由聚氯乙烯(PVC)制造，或在一些情况下由天然橡胶 胶乳制造。PVC是相对刚性的并且可能导致使用者在插入过程中及插入之后的不舒适。化 学添加剂可以用于增加PVC的挠性；但是，这些有毒的添加剂可能渗透到使用者的系统中 并且导致不希望的反应。天然橡胶胶乳含有蛋白，其可能在一些个体中导致严重的变态反应。通常用于浸 渍工业中的天然橡胶胶乳是由从巴西橡胶树(Hevea brasiliensis)流出的(tapped)树液 加工的。天然橡胶胶乳含有约1-3%的蛋白。这些中的约一半结合到橡胶颗粒的表面上以 提供胶乳稳定性，并且剩余部分溶解于水相中。来自任一处的蛋白均难以移除。可以将天 然橡胶胶乳离心多于一次并且显著脱蛋白，以将可提取蛋白从360μ g/g降低至20-50μ g/ go但是，即使在这样低的蛋白水平，一些致敏个体仍然处于对1型变态反应的风险下。在 变应性个体中，对天然橡胶胶乳蛋白的IgE抗体的水平可以比在没有变态反应的那些个体 中高数千倍。对于这些个体，即使在非常低水平下的暴露也可以触发全身性过敏反应，局部 过敏反应，枯草热，哮喘和湿疹。硅氧烷间歇导管有时用于避免有毒和变态反应。但是，硅氧烷导管需要昂贵的加 工和复杂的制造工艺。此外，它们没有与天然橡胶胶乳相同的感觉、物理性质和通用加工能 力。例如，硅氧烷没有与天然或合成聚异戊二烯橡胶相同的弹性。另外，插入所需的硅氧烷 导管的刚性可能对插入后的接触组织增加不舒适。合成聚异戊二烯胶乳是不含有天然橡胶胶乳或任何其它蛋白(即变应原)的人造 聚合物。在本发明的实施方案中，在医用制品如间歇导管形成中，合成聚异戊二烯/聚氨酯 共混物可以提供对硅氧烷的成本有效的替代物和对天然橡胶胶乳的低变应原性或非变应 原性备选物。根据各种实施方案，可以将合成聚异戊二烯与聚氨酯共混以制备具有天然橡 胶胶乳的感觉和物理性质而没有对患者和实施者的天然橡胶胶乳变态反应风险的间歇导 管。用于从天然或合成胶乳制造弹性制品的常规方法典型地涉及制备胶乳分散体或 乳液，将要制造的制品的形状的模型(fomer)浸渍到胶乳中并且使胶乳在位于模型上的同 时固化。在固化步骤中，在聚合物单元之间发生通过硫基团的交联或硫化。某些常规的浸 渍工艺和机械加工可用于制造合成聚异戊二烯导管。但是，用于处理天然橡胶胶乳制品的 常规复合制剂和固化条件可能不适于制备具有某些医疗应用所需的性质、包括在间歇导管中使用的合成聚异戊二烯制品。在本发明的实施方案中，间歇导管包含聚氨酯和合成聚异戊二烯胶乳(SPIR)的 共混物。任选地，导管可以包括亲水性外表面层。例如，外表面层的至少一部分可以包括亲 水性涂层，其通过暴露于水而活化。亲水性涂层在不需外部润滑剂的情况下提供迅速、清洁 的润滑。优选选择和制备聚氨酯/SP^组合物，使其在室温较刚性而在体温较挠性，从而提 供用于在减少插入后不舒适的同时插入导管的刚性程度。刚度或刚性是医用制品抵抗变形 的性质。室温可以定义为约18°c至约25°C。体温的正常范围是约36°C至38°C。当然，室 温和体温的范围是示例性的并且不限于列出的值。另外，在本发明的实施方案中，提供新的复合制剂和方法以实现如下目的固化合 成聚异戊二烯胶乳和合成聚异戊二烯/聚氨酯共混物以匹配天然橡胶胶乳的强度，同时消 除患者对天然橡胶胶乳蛋白的暴露。此外，在本发明的实施方案中，在制造过程的复合、交 联和固化阶段过程中可以有利地影响或控制某些弹性制品如间歇导管的适宜性质。这些性 质可以包括，例如，刚性，拉伸强度，和摩擦系数。在优选实施方案中，提供用于合成聚异戊二烯/聚氨酯共混物的复合制剂，包括 用于合成聚异戊二烯/聚氨酯共混物的促进剂体系和用于合成聚异戊二烯/聚氨酯共混 物的硫化体系。促进剂体系可以与聚氨酯分离地与合成聚异戊二烯胶乳复合，或在将合成 聚异戊二烯与聚氨酯共混之后与合成聚异戊二烯胶乳复合，并且可以包括一种或多种促进 剂。硫化体系也可以与聚氨酯分离地与合成聚异戊二烯胶乳复合，或在将合成聚异戊二烯 与聚氨酯共混之后与合成聚异戊二烯胶乳复合，并且可以包括硫和一种或多种硫供体。示 例性促进剂体系可以包括，例如，氨基甲酸盐和噻唑化合物的组合。示例性硫化体系可以包 括硫和六硫化双亚戊基秋兰姆(DPTH)。本发明的实施方案还包括用于固化合成聚异戊二烯 胶乳和合成聚异戊二烯/聚氨酯共混物的方法。实施方案的促进剂体系和硫固化化合物用 于制备合成聚异戊二烯/聚氨酯共混物，其在室温具有适于插入体内的刚性，而在较高温 度(例如，体温)变得更软，从而更舒适。在图1和2中显示的实施方案中，引尿导管1意欲用于使用者膀胱的间歇导管插 入术。导管1包括导管管体2，其横截面(例如，内径和外径)和纵向尺寸适用于导管通过 尿道的引入和膀胱的适当引流。导管管体2从末侧入口端3朝向近端延伸，在末侧入口端 3中设置尿入口开孔4，在近端处导管管体与出口构件5连接。出口构件5可以构造为漏斗 形，并且设计为促进尿从管体2中流出。根据患者的能力，出口构件5可以构造为直接流入 卫生间中，或可以构造为用软管构件连接管体2，用于将从膀胱中抽出的尿运送至卫生间， 进入容器中，或进入尿收集袋中。导管管体2包含聚氨酯和合成聚异戊二烯(SPIR)的共混物。选择和制备聚氨酯 /SPIR组合物，使其在低于体温的温度如在室温较刚性，而在体温变得更软和更具挠性。可 以制造聚异戊二烯/SP^共混物以具有任何合适的玻璃化转变温度来实现此效果并且满 足间歇应用的其它拉伸和回弹要求。因此实施方案提供这样的间歇导管，其足够刚性以插 入体内，同时最小化在插入过程中和之后的使用者不舒适，同时还避免在敏感使用者中不 希望的有毒浸出或变态反应。可以配制生物相容的聚氨酯/SP^共混物以具有在约20°C至 约100°C的温度范围内的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，聚氨酯/SP^共混物构造有形状记忆性质，使得导管在进入体内时更容易被导向特定位置。在一些实施方案中，导管可以包括具有不同软化温度的部 分或段，从而即使在插入后也保持在导管的某些部分中的刚度，和/或从而允许在进入时 更容易地将导管导入特定位置。部分或全部间歇导管可以包含聚氨酯/SPIR共混物。例如，管体2和/或远端3 可以包含聚氨酯/SP^共混物。漏斗5可以包含与管体2相同的聚氨酯/SP^共混物，不 同的聚氨酯/SP^共混物，或完全不同的材料。这些和其它部分可以通过浸渍成型工艺形 成，或通过挤出和/或其它成型工艺如注射成型形成。在示出的实施方案中，在其长度从远端3的显著部分上，导管管体2在其外表面上 涂覆有光滑和/或抗菌的表面涂层6。合适的光滑涂层6包括亲水性表面涂层6。亲水性 表面涂层6可以在使用导管之前用液体制备以提供导管表面的极低摩擦特性。低摩擦特性 使得导管1可以非常容易地滑动通过尿道，同时降低伤害尿道壁的风险。但是，亲水性表面 层可以通过其它方式提供，并且可以包括其要安置于尿道中的活性部分全部由亲水性材料 制成的导管管体。光滑且抗菌的涂层的合适的非限制性实例公开于美国专利5，459，317 ； 4，585，666 ；5，558，900 ；5，077，352 ；5，179，174 ；6，329，488 ；6，716，895 ；6，949，598 ； 7，179，849 ；和7，378，156中，其中每一个都通过引用整体结合。导管1在使用前可以储存在包装7中。包装7可以包括，例如，两片不透气的热塑 性膜材料片材8和9，其沿接缝10固定在一起。片材8，9形成围绕导管管体2的空腔11。 包装的过渡段13将加宽的端部12与空腔11连接，并且优选按照出口或连接构件5的外部 尺寸。图3显示从包装7中移出的导管1的透视图。图4示出用于引入身体开口的导管14，如福利尿道导管。导管14可以短时期或长 时期地插在体内。导管14包括细长的挠性主体部分16，其终止于大致在18处显示的顶端 部分。细长的挠性主体部分16具有第一末端和第二末端，和至少两个内腔20a，20b。一个 内腔20a可以用于引流，而另一个内腔20b用于膨胀。如显示的，细长的挠性主体部分16 还具有外表面。导管14还包括在其近端的漏斗24。在漏斗M处，内腔20a，20b分离。膨胀内腔 20b可以通过管72与水/空气泵74连接。水/空气泵74用于使水或空气流入膨胀内腔 20b 中。引流内腔20a使尿通过漏斗M并且进入管68。管68可以与储尿袋70连接。尽 管漏斗M可以长时期与储尿袋70连接，其仅需要与水/空气泵74连接足够长的时期以使 导管14的远端在膀胱中膨胀。图5是导管14的顶端18的侧视图。顶端18典型地较小，从而使得容易插入患者 的道开口。顶端示为位于管的患者末端。在顶端18中，显示引流端口 26，其允许流体进入 和离开顶端。靠近顶端18是膨胀端口 30，其用空气或流体供给定位袋(retaining bag)或曩。导管14的至少一部分包含聚氨酯和合成聚异戊二烯(SPIR)的共混物。选择并制 备聚氨酯/SPIR组合物，使其在低于体温的温度如在室温是较刚性的，而在体温变得更软 和更具挠性。聚异戊二烯/SP^*混物可以制造为具有任何合适的玻璃化转变温度以实现 此效果，并且满足福利应用的其它拉伸和回弹要求。因而实施方案提供一种福利导管14，其 足够刚性以插入体内，同时最小化使用者在插入过程中和之后的不舒适，还同时避免在敏感使用者中不期望的有毒浸出或变态反应。在一些实施方案中，凝结剂浸渍工艺可以用于从合成聚异戊二烯和聚氨酯共混物 制备导管1，14。图6是描述用于根据本发明一个优选实施方案制造医用制品如福利导管 14或间歇导管1的示例性工艺的框图。工艺开始于步骤200，其中将合成聚异戊二烯与合 适的复合成分混合，所述复合成分包括促进剂体系和固化体系。任选地，在步骤202，可以允 许合成聚异戊二烯与复合成分的混合物熟化一段时间。熟化可以允许复合成分被吸收到胶 体悬浮液中的胶乳颗粒上，并且在胶乳颗粒的最外表面上引发交联，然后逐渐向内传播。时 期可以在数小时至数天的范围内。在某些实施方案中，时期可以为至少1天，至少2天，至 少3天，或更长。在步骤204，可以将混合物与聚氨酯共混。可以选择共混的聚氨酯的量以实现所需 的材料刚性。在一些实施方案中，聚氨酯的量可以为聚异戊二烯的量的约5<%，10%，20%， 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % (即约等量的)，或超过聚异戊二烯的量。 例如，如果使用100份的合成聚异戊二烯，则可以将其与5，10，20，30，40，50，60，70，80，90， 100份，或还更多份的聚氨酯共混。在一些实施方案中，共混物可以包括一种或多种添加剂， 包括，例如而不限于，粘土，硫酸钡，碳酸钙，滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸锌，聚乙烯， 聚丁二烯乳液，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物乳液，聚丙烯酸酯，聚氨酯，聚氯丁二 烯，苯乙烯/ 丁二烯共聚物，腈类胶乳，氧化锌(其也可以用作促进剂)，蜡，炭黑，二氧化硅， 二氧化钛，着色颜料，抗氧化剂，胶粘剂，纤维素，展开油(extended oil)等。可以选择这样 的添加剂以改善物理性质，提高(或降低)粘度和硬度和/或降低化合物成本。添加剂可以获自商业来源。可商购添加剂的一些实例包括作为分散剂的烷基萘磺 酸盐(例如，0-0. 5phr 的 Rhodacal BX 78，获自新泽西州 Cranbury 的 Rhodia Inc.)；石 蜡和微晶蜡(例如，0_3phr的0ctowax-5，获自乔治亚州道尔顿的Tiarco Chemical)；受阻 酚(例如，Ti-Nox WL-CF，获自罗德岛 Peace Dale 的 ^Technical Industries)；苯乙烯-马来 酸酐共聚物铵盐(例如，O-Iphr的Impress SC-740，获自特拉华Wilmington的Hercules， Inc.)；硅酸铝(例如，0-30phr，获自DuPont)；和/或纤维素胶(例如，Ο-lphr的Aqualon CMC-7H4F，来自 Hercules, Inc.)。在步骤206，可以将具有制品形状的模具浸渍到能够使胶乳不稳定的凝结剂溶液 中。合适的凝结剂的一个实例是例如包含下列的溶液40克的硝酸钙，8克的碳酸钙和52 克的水。在步骤208，可以将浸渍的模具空气干燥。在步骤210，可以将浸渍凝结剂的模具 浸渍到在步骤204形成的合成聚异戊二烯和聚氨酯共混物中。任选地，可以在浸渍模具之 前将聚异戊二烯/聚氨酯共混物加热。在步骤210中，可以将模具在步骤204形成的合成 聚异戊二烯与聚氨酯共混物中停留(dwelled)任何合适的时间长度，例如3-20分钟，优选 7-12分钟。凝结剂浸渍206，干燥步骤208，和/或合成聚异戊二烯/聚氨酯浸渍210可以 重复数次，以建立起到如可能对于特定应用所需的弹性制品的不同功能所需的合适厚度。—旦实现所需厚度，就可以在步骤212将模具上凝结的湿凝胶浸没在水中，以浸 出残余的复合成分和凝结剂。浙滤工艺可以进行至多或多于10分钟。在浙滤工艺之后， 可以将模具上的湿凝胶放入烘箱中进行干燥，例如在50°至140°C范围内的温度。干燥工 艺可以进行至多数小时。在一些实施方案中，如图6中所示，干燥工艺可以在多个阶段中、 在不同温度且历时不同时间长度进行。例如，浸渍的模具可以在步骤214在空气循环烘箱中于55°C干燥10-60分钟，在步骤216于85°C干燥10-80分钟，在步骤218于105°C干燥 10-80分钟。干燥时间和/或温度可以在整个阶段系列中增加、减少或同时增加和减少。在 烘箱中停留所需时间长度之后，在步骤220将模具移出并且冷却。最后，在步骤222，将弹性 制品从模具脱模。可以通过许多方式向使用者提供本发明的实施方案。例如，可以将实施方案干燥 包装并且构造为在从包装移出之后与润湿流体接触。其它实施方案可以与润湿流体容器一 起包装在包装中，或可以包装在润湿流体中。以上描述的各种导管的实施方案因而提供许 多相对于已知导管的优点。当然，应当理解，不一定根据本文中描述的间歇导管的任何具体 实施方案都能实现这样的目的和优点。因此，例如，本领域技术人员将认识到可以以这样的 方式开发导管，即实现或最优化如本文中教导的一个优点或一组优点，而不一定实现如可 能在本文中教导或暗示的其它目的或优点。可以使用各种催化剂体系合成有规立构的聚异戊二烯，从而以良好有序的方式将 单体单元选择性结合在一起。得到的合成聚异戊二烯橡胶(SPIR)趋于在产品稠度，固化速 率和纯度方面超越天然胶乳橡胶。SP^还在混合，挤出，模塑，和压延加工中显示出优异的 特性。合成聚异戊二烯可以通过如下制备将顺式-聚异戊二烯固体聚合物溶解在溶剂中， 用表面活性剂和水将溶解的聚合物乳化，最后移除溶剂。适用于本发明实施方案的示例性 可商购合成聚异戊二烯包括Kraton IR 401，来自德克萨斯州休斯顿的Kraton Polymers。在一些实施方案中，SP^可以包含顺式-1，4-聚异戊二烯，反式-1，4-聚异戊二 烯，或可以具有主要的1，2或3，4结构。还可以将SP^交联或另外处理以产生间歇导管应 用的所需特性。合成聚异戊二烯胶乳提供在间歇导管制造中的若干独特特征和益处。此外， 大部分的导管浸渍机已经配置用于水性浸渍。水性胶乳的使用消除了制造者改变和购买新 机器的争论以及对报告和跟踪溶剂排放的环境控制的担心。聚氨酯是包含通过氨基甲酸乙酯键连接的有机单元链的聚合物。可以配制聚氨酯 以提供良好的生物相容性，弯曲耐久性，高强度和抗撕裂性，高耐磨性和加工通用性。聚氨 酯可以通过将异氰酸酯与多元醇以预定量反应而制备，以实现所需性质。可以用于制备聚 氨酯的一些异氰酸酯包括二苯基甲烷4，4- 二异氰酸酯，萘1，5- 二异氰酸酯，甲苯二异氰酸 酯，和六亚甲基二异氰酸酯。多元醇包括聚醚和聚酯。一些聚醚具有较低的分子量，例如在 500至3000的范围内，并且可以由环氧丙烷和环氧乙烷制备。聚酯多元醇可以通过将二元 醇与二羧酸反应而制备。聚氨酯聚合物同时包括硬链段和软链段。在较冷温度，硬链段一起 排列在簇中并且起到“假交联键(pseudo crosslinks)”的作用，从而允许聚氨酯起到用于 实现弹性的弹性体作用。但是，当温度升高时，这些簇可以解离并且滑开，使得聚氨酯更软。 适用于本发明实施方案的示例性可商购聚氨酯包括AMPUD-12A，来自南卡罗来纳fesley的 Ortec, Inc. 0在一些实施方案中，用于制备弹性制品如福利导管或间歇导管的制造工艺还可以 包括固化步骤，其将聚合物单元交联或硫化成三维网络。硫可以与一种或多种促进剂组合 使用以引发和增长交联。硫形成环和链结构。在交联过程中，8元硫环分成较短的链结构 并且将单独的聚合物连接到一起形成热固性材料。可以使用各种促进剂来加速硫短链结 构的形成。硫桥中硫原子的数目改变材料的物理性质。例如，仅含有一个或两个硫原子 的短桥提供耐热性，而长桥提供挠性。此外，代替硫使用，或除硫以外还使用带硫的化合物(即，硫供体)可以提供橡胶制品对热暴露的抵抗性。可以用于本发明实施方案的可能 的硫供体包括二硫化四丁基秋兰姆，二硫化四乙基秋兰姆，二硫化四甲基秋兰姆，六硫化双 亚戊基秋兰姆，和一硫化四甲基秋兰姆。硫和硫供体的一些商购来源包括Ti-rite S-4和 Ti-Cure SF-CF六硫化双亚戊基秋兰姆(Sulfads)，获自罗得岛Peace Dale的^Technical Industries。根据本发明实施方案的促进剂体系可以包括，例如，氨基甲酸盐，噻唑化合物，和/ 或胍化合物。这些促进剂可以单独使用，或与其它促进剂组合使用。合适的二硫代氨基甲 酸盐包括，例如，二甲基二硫代氨基甲酸铋，二乙基二硫代氨基甲酸镉，二甲基二硫代氨基 甲酸铜，二甲基二硫代氨基甲酸钠，二丁基二硫代氨基甲酸钠，二甲基二硫代氨基甲酸锌， 二乙基二硫代氨基甲酸锌，二丁基二硫代氨基甲酸锌，双亚戊基二硫代氨基甲酸锌，二异丁 基二硫代氨基甲酸锌，二戊基二硫代氨基甲酸锌，亚戊基二硫代氨基甲酸哌啶错，二苄基二 硫代氨基甲酸锌，和乙基苯基二硫代氨基甲酸锌。合适的噻唑化合物包括，例如，二硫化苯 并噻唑，2-巯基苯并噻唑，巯基苯并噻唑锌，和2- ’，4’-二硝基苯基硫代)苯并噻唑。合 适的胍化合物包括，例如，N，N’ - 二邻甲苯基胍，N，N’_ 二苯基胍，和二邻甲苯基胍。可商购 促进剂的一些实例包括可获自乔治亚州Dalton的Tiarco Chemical的Octocure ZMBT-50 和 Octocure ZDB-50，和可获自罗得岛 Peace Dale 的 Technical Industries 的 Ti-rite Zn-B0根据本发明实施方案的硫-固化体系可以采用高的硫与促进剂比率，或低的硫与 促进剂比率。当使用低的硫/促进剂比率时，在交联键中存在比多硫键多的单硫键。可以 使用任一方法制备具有对于特定应用适宜的性质的弹性制品。下述若干实施例示出根据本发明实施方案可以用合成聚异戊二烯/聚氨酯共混 物获得并影响的材料性质。实施例1-43示出用于本发明实施方案的合适的合成聚异戊二 烯复合制剂，并且示出单独的氨基甲酸盐或胍化合物，或氨基甲酸盐与胍化合物的组合， 或氨基甲酸盐与噻唑化合物的组合，或氨基甲酸盐、胍化合物与噻唑化合物的组合可以制 备拉伸强度大于例如3000psi的橡胶制品。将总量在1. Ophr至4. 5phr范围内的硫或硫和 硫供体的组合用于调节固化和耐热性。氢氧化钾或氢氧化铵可以用于调节复合胶乳的PH。 实施例44-49显示将聚氨酯加入合成聚异戊二烯制剂中可以提高导管的刚性以促进插入。 下面的实施例50和51显示可以配制当它们进入体内时变软的合成聚异戊二烯/聚氨酯共 混物，从而使得患者缓解来自硬导管的压力。在下面的实施例中，在300%或500%的模量由hstron 5564进行并且根据ASTM D412测量。杨氏模量用于测量导管的刚性。当对材料施加外部应力时其发生变形或应变。 线性应力与线性应变的比率称为弹性模量，更通常称为杨氏模量。300%模量是当将样品伸 长至其初始长度的300%时的杨氏模量。500%模量是测量的在500%伸长的模量。较高的 模量表示材料比具有较低模量的材料刚性更大。实施例1将合成聚异戊二烯胶乳与下面列出的成分复合，并且用于制备浸渍成型制品。将 制品在55°C历时30分钟、在105°C历时45分钟，和在115°C历时20分钟固化。制品表现出 如下物理性质3421psi的拉伸强度，1113%的断裂伸长率，和206psi的500%模量。
权利要求
1.一种间歇引尿导管，所述间歇引尿导管包含在第一温度比在第二温度时更抗变形 的聚氨酯和合成聚异戊二烯共混物，从而提供用于在所述导管处于所述第一温度时插入所 述导管而在插入后当所述导管处于所述第二温度时减少不舒适的刚性程度，所述导管在约 18°C至约25°C之间具有在约200psi至约2000psi范围内的300%杨氏模量。
2.权利要求1所述的间歇引尿导管，其中所述共混物具有在约25°C至约36°C之间的玻 璃化转变温度。
3.权利要求1所述的间歇引尿导管，其中所述导管的至少一部分具有亲水性外表面。
4.权利要求1所述的间歇引尿导管，其中所述第一温度是室温。
5.权利要求1所述的间歇引尿导管，其中所述第二温度是体温。
6.一种共混医用制品，其包含 聚氨酯材料；和合成聚异戊二烯，其中所述共混医用制品的刚度随温度变化。
7.权利要求6所述的共混医用制品，其中所述共混医用制品的至少一部分的刚度随温 度升高而降低。
8.权利要求6所述的共混医用制品，其中所述共混医用制品的至少一部分的刚度在约 25°C至约36°C之间的温度范围的至少一部分中降低。
9.权利要求6所述的共混医用制品，其中所述医用制品在约18°C至约25°C之间具有在 约200psi至约2000psi范围内的300%杨氏模量。
10.权利要求6所述的共混医用制品，所述共混医用制品还包含形状记忆性质。
11.权利要求6所述的共混医用制品，所述共混医用制品还包括第一部分和第二部分， 与所述第二部分的刚度相比，所述第一部分的刚度在不同的温度范围内降低。
12.—种间歇引尿导管，所述间歇引尿导管在较高温度比在较低温度挠性更大。
13.权利要求12所述的间歇引尿导管，其中所述较低温度是室温。
14.权利要求12所述的间歇引尿导管，其中所述较高温度是体温。
15.一种制造共混医用制品的方法，所述方法包括将合成聚异戊二烯与复合成分混合以制备复合的合成聚异戊二烯； 将所述复合的合成聚异戊二烯熟化；将所述复合的合成聚异戊二烯与聚氨酯混合以形成共混物；和 将模具浸渍在所述共混物中以形成医用制品，所述共混医用制品的刚度随温度变化。
16.权利要求15所述的方法，所述方法还包括 将所述模具在凝结剂中浸渍；将所述模具干燥；和 将所述浸渍的模具在水中浙滤。
17.权利要求15所述的方法，所述方法还包括 将所述模具在烘箱中干燥；将所述模具移出；允许所述模具冷却；和将所述医用制品从所述模具中脱模。
18.权利要求15所述的方法，所述方法还包括复合促进剂体系。
19.权利要求18所述的方法，其中在将所述复合的合成聚异戊二烯与所述聚氨酯混合 之前复合所述促进剂体系。
20.权利要求18所述的方法，其中所述促进剂体系包含氨基甲酸盐和噻唑化合物。
21.权利要求18所述的方法，其中所述促进剂体系包含氨基甲酸盐。
22.权利要求18所述的方法，其中所述促进剂体系包含胍化合物。
23.权利要求18所述的方法，其中所述促进剂体系包含氨基甲酸盐，噻唑化合物和胍 化合物。
24.权利要求18所述的方法，其中所述促进剂体系包含噻唑化合物和胍化合物。
25.权利要求18所述的方法，其中所述促进剂体系包含氨基甲酸盐和胍化合物。
26.权利要求15所述的方法，所述方法还包括复合硫化体系。
27.权利要求沈所述的方法，其中在将所述复合的合成聚异戊二烯与所述聚氨酯混合 之前复合所述硫化体系。
28.权利要求27所述的方法，其中所述硫化体系包含硫和六硫化双亚戊基秋兰姆 (DPTH)。
29.权利要求27所述的方法，其中所述硫化体系包含硫。
30.权利要求27所述的方法，其中所述硫化体系包含六硫化双亚戊基秋兰姆。
全文摘要
一种医用制品，如导管，由聚氨酯和合成聚异戊二烯(SPIR)的共混物形成。共混的医用制品优选选择和制备为在室温是较刚性的而在体温是较挠性的。由共混物制备的间歇导管提供用于其在室温插入患者内的刚性程度。导管在较高温度(例如，体温)变得更软，从而更舒适，这减少插入后的不舒适。任选地，导管或其一部分可以具有亲水性涂层以避免对外部润滑剂的需要。有利地，共混的导管可以满足间歇导管插入术应用的刚性，拉伸强度和摩擦系数要求，同时避免在敏感使用者中有毒或变态反应的风险。
文档编号A61L29/00GK102131531SQ200980133005
公开日2011年7月20日 申请日期2009年6月30日 优先权日2008年6月30日
发明者兰迪·塔克, 罗纳德·L·布拉肯, 陈芳柏 申请人:Cr巴德公司