专利名称：一种药物组合及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药研究领域，涉及一种可用于治疗心脑血管类疾病的中药制剂及其 制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是危害人类健康特别是中老年人健康的常见病和多发病，已成为世 界大多数国家第一、二位死亡原因。在我国，心脑血管类疾病发病率和死亡率近年来呈逐年 上升的趋势。据报道我国每年有近300万人因心脑血管疾病死亡。中医认为心脑血管疾病 多因“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻”，因而多采用“活血化瘀”治则进行心脑 血管类疾病的治疗，取得了令人满意的效果。治疗心脑血管类疾病的中药较多，例如复方丹参滴丸、复方丹参片、愈风宁心胶囊 等，在临床应用中已显示一定的优势，但是大多存在着生物利用度低、起效慢、组方复杂、服 用量大等弊端。舒血宁注射剂、血栓通注射液、红花注射液等虽然具有起效快的特点，然而 由于质量控制方面的原因，其安全性受到了质疑。所以研制开发预防和治疗心脑血管疾病 尤其是冠心病心绞痛的药物，依然是一项有意义且相当艰巨的任务。
发明内容
本发明所述药物组合采用活血化瘀药三七和白芍(或赤芍)配伍，具有活血化瘀、 益气止痛之功效。三七作为君药，用于活血化瘀、消肿止痛。《本草纲目》云“三七止血，散 血，定痛。”《本草求真》记载“三七，世人仅知功能止血止痛。殊不知痛因血瘀而疼作，血 因敷散而血止。三七气味苦温，能于血分化其血瘀”。《玉揪药解》记载三七能“和营止血， 通脉行瘀，行瘀血而见新血。凡产后、经期、跌打、痈肿，一切瘀血皆破；凡吐衄、崩漏、刀伤、 箭伤，一切新血皆止”。现代药理研究表明，三七具有止血、抗血栓、促进造血、抗心肌缺血、 扩张血管和抗炎作用，同时具有显著的镇痛作用。白芍具有养血柔肝，缓中止痛，敛阴收汗 之功效。《本经》记载白芍能“主邪气腹痛，除血痹，破坚积，治寒热疝瘕，止痛，利小便，益 气。”《别录》记载白芍能“通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气，利膀胱、大小肠，消痈 肿，(治)时行寒热，中恶腹痛，腰痛。”现代药理研究表明，白芍具有1、镇痛作用，能抑制小 鼠扭体、嘶叫、热板反应，对吗啡抑制扭体反应有协同作用，并能对抗戊四唑所致惊厥；2、解 痉作用对肠管和胃运动有抑制作用，显著对抗催产素引起的子宫收缩；3、对心血管系统的 作用扩张冠状动脉，降低血压(d-儿茶精和没食子酸乙酯有抗血栓和抗血小板聚集作用)。 白芍和赤芍作用大抵相同，但白芍长于消肿止痛，赤芍则长于活血化瘀。根据疾病症状不 同，可以选择使用白芍或赤芍。本发明将三七的“活血化瘀”与白芍的“行气止痛”相结合， 使气行，脉通，从而达到标本兼治的作用。本发明所述制剂是这样构成的按照重量组分计算，它由三七1 99份与白芍 (或赤芍)99 1份制作而成。本药物组合可以采用单独提取或合并提取的方法，具体讲(1)单独取三七和白芍，分别加4 20倍量水或醇，提取1 5次，提取时间为0. 5 3. 0小时，如采用渗滤或 温浸的方式，提取时间可以适当延长到72小时；⑵取三七和白芍，加4 20倍量水或醇， 提取1 5次，提取时间为0. 5 3. 0小时，如采用渗滤或温浸的方式，提取时间可以适当 延长到72小时。本药物组合的精致方法主要有水沉、醇沉、絮凝沉淀法、大孔吸附树脂分离、聚酰 胺树脂分离等其它可以在工业上可实现的精致方法。值得指出的是，精致对本药物组合而 言并不是必须的，根据所选择剂型的不同和制备目的的不同，可以选择性的采用不同的精 致方法。本申请人进行了以下实验，证明本发明药物的有效性。(1)对大鼠大脑中动脉局灶性脑缺血的影响取体重130 150g的健康雄性SD大鼠40只，按体重随机分为4组，即空白对照 组、本发明组、三七组和白芍组，每组10只。提取后灌胃给药，每天给药3次，连续给药7 天。空白对照组给等体积生理盐水。各组大鼠于第6天给药Ih后，腹腔注射10%水合氯 醛(350mg/kg)麻醉。按Tamura等方法右侧卧位固定，在眼眦和外耳道中线处做一弧形切 口，长约1.5cm，夹断颞肌并切除，用咬骨钳咬去颧弓，暴露鳞状骨大部分，然后在颧弓和鳞 状骨前联合的下方约2mm处用牙科钻钻孔，开一约2mm直径小颅窗，暴露大脑中动脉。将吸 有50%三氯化铁溶液(用lmol/L盐酸配制)10μ1滴在小片滤纸上，敷在大鼠该段大脑中 动脉处，放置30min后去掉滤纸，用生理盐水冲洗局部组织，逐层缝合，常规皮肤消毒后回 笼饲养。手术过程室温控制在23 25°C。术后第二日(造模后23h)继续给药1次。取按 照上述方法给药并造模各组大鼠，于术后他和24h进行神经症状的行为评分。方法如下 ①提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术的对侧前肢出现腕 屈、肘屈曲、肩内旋或既有腕肘屈曲又有肩内旋者，分别计为1、2、3、4分。②将动物置于平 地上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力，如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术的对 侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1、2、3分。③将动物 双前肢置一金属网上，观察双前肢肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分，同样根据 手术对侧肢张力下降程度不同计为1、2、3分。④动物有不停向一侧转圈者，计为1分，根据 评分标准，满分为11分，分数越高，动物行为障碍越严重。结果显示(见表1)，按照行为学评分标准，各组大鼠在造模后Mu24h出现不同程 度的神经体征。与空白组比较，各给药组均可不同程度地降低大脑中动脉栓塞致脑缺血大 鼠的行为评分，但是本发明组作用远高于三七组和白芍组，差异具有显著性。表1药物对大脑中动脉栓塞大鼠神经体征的影响(χ士s，η = 10)
组别
剂量 Cg/kg)
行为学评分
6h
24h
空白 本发明 三七 白芍
5 5
4.00 + 0.37 1.90 士 0.23 2.70±0.71 3.30±0.83
3·70±0·39 1.40±0.57"##aa 2·10±0.48" 2.80±0.92*
注与模型组比较:*p< 0.05广ρ <0.01，与三七组比较:#p<0. 05,##p<0. 01,
与白芍组比较:a ρ < 0. 05，aa ρ < 0. 01。(2)对脑梗塞范围的影响取按上述方法给药、造模并进行术后24h行为评分的4组大鼠，每组10只，分别 断头处死，迅速取出全脑，除去嗅球、小脑和低位脑干，左、右脑分开，分别在0-4°C下冠状 切3刀分4片，迅速将脑片置于TTC染色中(每5ml染液中所含4% TTC 1.5ml,lmol/L K2HPO4O. 1ml)，37°C避光温孵30min，取出后置于10%甲醛溶液中避光保存Mh。经染色后 非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色梗塞灶仔细挖下称重，以梗死组织重量占总脑 重量的百分比作为脑梗死范围，分别计算每只动物的脑梗塞范围，比较组间差异。左侧大脑 为空白对照。结果显示(见表2)，与空白组比较，各组药物均可不同程度的减少大鼠大脑中动 脉栓塞所致梗死范围的重量百分比，但是本发明组作用强于三七和白芍组，差异显著；。表2药物对大脑中动脉栓塞大鼠脑梗塞范围的影响(χ士s，η = 10)
m\剂量(g/kg)脑梗塞范围(％)
=5.35 ±1.26本发明52.23±0.37"##aa
三七53.47 ±0.47"
白芍54.42±0.56"注组间T检验，与模型组比较:*p < 0. 05广ρ < 0. 01，与三七组比较郎<0.05, ##p < 0. 01，与白芍组比较:a ρ < 0. 05，aa ρ < 0. 01。由上述药效研究表明，两味药物联合应用后，在治疗心脑缺血方面有明显的协同 作用，其药理作用均强于三七和白芍，差异显著，进而说明本发明具有明显的心脑血管疾病 治疗作用。
具体实施例方式实施实例1取三七1500g、白芍1500g，加8倍量水，合并煎煮3次，每次2小时，合并滤液，浓 缩，真空干燥，加入淀粉适量，制粒，装入胶囊(1000粒)，即得产品。实施实例2取三七1000g、赤芍2000g，分别加8倍量70%乙醇，煎煮3次，每次2小时，合并提 取液，浓缩，干燥，加入淀粉和糊精适量，制粒，压片(1000片)，即得产品。实施实例3取三七2000g，先加8倍量水煎煮1小时，过滤，再加入白芍lOOOg，再加水6000ml， 煎煮2次，每次2小时，合并滤液，浓缩，过滤，加入调味剂等，灌装(1000支)，即得产品。实施实例4取三七2500g、白芍500g，加8倍量水煎煮2次，每次1. 5h,合并提取液，上AB_8大 孔吸附树脂，先用水洗脱2个柱体积，再用95%乙醇洗脱3个柱体积，合并乙醇洗脱液，浓缩，干燥，加入淀粉适量，制粒，装入胶囊(500粒)，即得产品。实施案例5采用本发明专利所得产品(实施实例1中所制备片剂)，曾临床治疗并观察病历 200例(其中男121例，女79例，平均年龄55. 8岁，病程2-18年)。诊断标准按1979年 全国修订的冠心病心绞痛诊断标准及1980年全国制订的冠心病中医分型标准。观察指标 全部试验患者于治疗前冠状动脉造影、记录血压、心律，检查血、尿常规、血脂、肝、肾功能及 血小板计数，做常规导联心电图和胸片，测定血小板表面活性和聚集性。治疗结束后全部复 查上述项目。治疗方法发明组(片剂)每日口服3次，每次2片；对照组按照相对应的药 品服药说明给药。每21天为一个疗程，共服药两个疗程。疗效评定标准按1979年全国修 订的冠心病心绞痛及心电图疗效评价标准。表3发明组与3个对照组冠心病疗效比较
权利要求
1.一种药物组合及其制备方法，其特征在于按照重量组分计算，它是由三七1 99 份与白芍(或赤芍)99 1份制作而成。
2.如权利要求1所述的一种药物组合及其制备方法，其特征在于按照重量组分计算， 它是由三七10 90份与白芍90 10份制作而成，或者由三七10 90份与赤芍90 10 份制作而成。
3.如权利要求1或2所述的一种药物组合及其制备方法，其特征在于该药物组合采 用常规的提取方法，包括回流、渗漉、温浸等，既可以是合并提取，也可以是单独提取，还可 以采取先单独提取后合并提取的方法；提取溶剂包括水和不同浓度的乙醇。提取后，提取液 或精制或不精制。
4.如权利要求1或2所述的一种药物组合及其制备方法，其特征在于本发明所述的 制剂为注射剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂。注射剂包括水针和粉针等；口服制剂包 括片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等其他药剂学上所有可以 接受的剂型。
5.如权利要求3所述的一种药物组合及其制备方法，其特征在于提取溶剂体积是药 材的4 20倍，提取次数为1 5次，提取时间为0. 5 3. 0小时，如采用渗滤或温浸提取 时间可以适当延长到72小时；精制方法包括溶剂萃取、水沉、醇沉、膜过滤、大孔吸附树脂 分离、聚酰胺树脂分离等其它在工业上可以使用的精制方法的一种或几种联合使用。
6.如权利要求1所述的一种药物组合及其制备方法，其特征在于该药物组合主要用 于治疗冠心病、心绞痛、心律不齐、脑缺血、心肌缺血等心脑血管类疾病。
全文摘要
本发明涉及一种以三七和白芍(或赤芍)为组方而成的药物组合，制备成口服制剂或注射制剂等药剂学上允许的制剂，该药物组合具有活血化瘀、益气止痛的作用，主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑缺血等心脑血管疾病。
文档编号A61P9/06GK102125607SQ201010034358
公开日2011年7月20日 申请日期2010年1月20日 优先权日2010年1月20日
发明者刘安 申请人:中国中医科学院中药研究所