专利名称：一类香芹醇酯类衍生物及含有该衍生物的经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一类香芹醇酯类衍生物及含有该衍生物的经皮吸 收制剂，具体涉及8种香芹醇酯类衍生物，包括饱和、不饱和脂肪酸香芹醇酯庚酸、辛酸、 癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸香芹醇酯及油酸香芹醇酯，其制备方法和在经皮给 药制剂(贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等)中的应用。
背景技术：
萜类促进剂大多来源于天然产物(挥发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性 小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点，已成为国内外经皮吸收促进剂研究的 热点之一。但包括香芹醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮 存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现 性也较差。最常用的萜类促进剂是1-薄荷醇，本课题组已对其进行了结构改造，制备 了 17种衍生物，并从中筛选出了较1-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促进剂(LG Zhao, Y Li, L Fang, YN Xu, ZG He. Effect of 0-acylmenthol and salt formation on the skinpermeation of diclofenac acid. Drug Dev Ind Pharm, accepted. LG Zhao, LFang, YN Xu, YY Zhao, ZG He. Effect of 0-acylmenthol on transdermaldelivery of drugs with different lipophilicity. Int J Pharm,2008,352 :92_103. LG Zhao, L Fang, YN Xu, S Liu, ZG He, YY Zhao. Transdermal delivery ofpenetrants with differing lipophilicities using 0-acylmenthol derivatives aspenetration enhancers. Eur J Pharm Biopharm，2008，69 :199-213.)，并申请 了专利(公开号CN 101157612A)。香 芹醇是一种对人体有益的挥发油类物质(KH Wagner, I Elmadfa. Biological relevance of terpenoids. Overviewfocusing on mono-, di—and tetraterpenes. Ann Nutr Metab, 2003,47 :95-106.),同时它还能促进水和乙醇(BM Magnusson, P Runn, L0 Koskinen. Terpene-enhanced transdermal permeation of water and ethanol in humanepidermis. Acta Derm Venereol，1997，77 =264-267.)、促甲状腺素分泌激素的经皮吸收(BM Magnusson, P Runn, K Karlsson, L-0D Koskinen. Terpenes andethanol enhance the transdermal permeation of tripeptide thyrotropin releasinghormone in human epidermis. Int J Pharm，1997，157 :113_121.)。根据研究，发明者发现，与薄荷醇相比，香 芹醇能在相对较低浓度(如0.5%)时发挥其经皮促透活性。为了给TDDS的开发提供更加 理想的促进剂，我们对(-)_香芹醇进行结构改造，合成了一系列香芹醇酯类衍生物。至今， 国内外尚未见到有关以香芹醇为母体合成新的促进剂的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供8种香芹醇酯类衍生物，包括饱和及不饱和脂肪酸香芹醇 酯及其制备方法。本发明的另一个目的是提出将上述8种香芹醇酯类衍生物作为经皮吸收促进剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等)。本发明所提供的香芹醇酯类衍生物的结构通式如下 所述的香芹醇包括天然或合成的(.+-.)-香芹醇、(-)-香芹醇和(+)“香芹醇；有 机酸包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸为C7 C18或R = C6 C17的直链脂 肪酸，不饱和脂肪酸R = (CH2) 7CH = CH(CH2) 7CH3。所述的饱和脂肪酸为庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸；所述的 不饱和脂肪酸为油酸。香芹醇酯类衍生物可用于贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等外用制剂，提高 药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量；所述的衍生物可作为香芹醇的代替品而用于含 有香芹醇的外用制剂中。本发明所涉及到的香芹醇酯衍生物制备方法如下收集不同化学结构的有机酸，按照如下所示的合成路线，合成香芹醇酯类衍生物。 所述衍生物可以通过脂肪酸和香芹醇在对甲苯磺酸的催化作用下反应直接成酯， 所用的溶剂为无水环己烷。本发明合成的8种香芹醇酯类衍生物可作为经皮吸收促进剂应用，制备经皮给药 制剂(贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等)，它们的特点是在浓度为0.5%时即可表现 出良好的促透效果。本发明中的模型药物覆盖了药物的脂溶性差异，并制备了含有双氯芬酸二乙胺、 酮洛芬、吲哚美辛的贴剂，全面考察了所述香芹醇酯的促渗活性。
毒理学评价证明本发明合成的薄荷醇酯类衍生物没有刺激性，可以推测香芹醇酯 类衍生物具有较高的安全性和较低的刺激性；并且一般认为，物质的挥发性与分子大小有 关，分子大的物质相对分子小的物质来说，挥发性低，因此，推测香芹醇酯的挥发性可能比 香芹醇低，这为降低香芹醇挥发性提供了理论依据。本发明所述的化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物的透过能力，也可作为 香料，揭盖制剂的不良气味，有广泛的潜在应用前景。制备方法适合于工业化生产，安全，易 于保存。
图1为应用于贴剂中香芹醇衍生物促进双氯芬酸二乙胺的体外经皮累积透过量 2为应用于贴剂中香芹醇衍生物促进吲哚美辛的体外经皮累积透过量3为应用于贴剂中香芹醇衍生物促进酮洛芬的体外经皮累积透过量4为应用于贴剂中香芹醇衍生物促进双氯芬酸二乙胺的药时曲线5为应用于贴剂中香芹醇衍生物促进氟比洛芬巴布剂的体外经皮累积透过量 6为应用于贴剂中香芹醇衍生物促进双氯芬酸钾软膏剂的体外经皮累积透过
量7为应用于贴剂中香芹醇衍生物促进吲哚美辛凝胶剂的体外经皮累积透过量 图
具体实施例方式下面结合实例对本发明做进一步的详细描述实施例1 取庚酸15. 6g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和环己烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgSO4干燥2小时，蒸 去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无色 液体 16. 6g，产率为58%。产物的 1HNMR 和 MS 数据如下=1HNMr(CDCI3), δ :0. 893 (t，3Η)， 1. 204 1. 387 (br, 7H)，1. 563 2. 339 (m, 14H)，4. 717 4. 754 (m, 2H)，5. 271 5. 749 (m, 2H) ；GC-MS m/z :264· 3[M"]实施例2 取辛酸17. 3g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和环己 烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgSO4干燥2小时，蒸 去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无色 液体 18. 3g，产率为62%。产物的 1hnmr 和 ms 数据如下=1HNMr(CDCI3), δ :0. 861 (t，3η)， 1. 212 1. 365 (br, 9H)，1. 621 2. 357 (m, 14H)，4. 716 4. 751 (m, 2H)，5. 272 5. 753 (m, 2h) ；gc-ms m/z 278. 3 [m+]实施例3:取癸酸20. 6g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和环己烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgS04干燥2小时，蒸 去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无色 液体 17. 8g，产率为55%。产物的 iHNMR 和 MS 数据如下 ^HNMIUCDCU，8 :0. 889 (t，3H)， 1. 198 1. 387 (br, 13H)，1. 596 2. 353 (m, 14H)，4. 721 4. 754 (m, 2H)，5. 276 5. 754 (m, 2H) ；GC-MS m/z 306. 3[M+]实施例4 取月桂酸24. 0g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和环 己烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgS04干燥2小时， 蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无 色液体22. 19g，产率为63%。产物的iHNMR和MS数据如下"HNMIUCDCI》，8 0. 902 (t, 3H)，1. 219 1. 1. 417 (br, 18H)，1. 633 2. 369 (m, 13H)，4. 712 4. 744 (m, 2H)，5. 268 5. 744 (m, 2H0 ；GC-MS m/z :334. 3[M+]实施例5 取肉豆蔻酸27. 4g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和 环己烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgS04干燥2小时， 蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无色 液体 22. 43g，产率为59%。产物的 iHNMR 和 MS 数据如下"HNMIUCDCU，8 :0. 902 (t，3H)， 1. 213 1. 415 (br, 22H)，1. 628 2. 370 (m, 13H)，4. 721 4. 751 (m, 2H)，5. 272 5. 755 (m, 2H) ；GC-MS m/z :362. 4[M+]实施例6 取棕榈酸30. 7g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和环 己烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgS04干燥2小时， 蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无 色液体24. 49g，产率为60%。产物的iHNMR和MS数据如下^HNMIUCDCI》，8 0. 886 (t, 3H)，1. 213 1. 1. 353 (br, 22H)，1. 590 2. 369 (m, 13H)，4. 712 4. 744 (m, 2H)，5. 268 5. 744 (m, 2H) ；GC-MS m/z :362. 4[M+]实施例7 取硬脂酸34. lg(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和环 己烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgS04干燥2小时， 蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无 色液体24. 87g，产率为57%。产物的iHNMR和MS数据如下^HNMIUCDCI》，8 0. 888 (t, 3H)，1. 216 1. 1. 357 (br, 22H)，1. 612 2. 364 (m, 13H)，4. 715 4. 747 (m, 2H)，5. 255 5.754(m，2H) ；GC-MS m/z :418. 4[M+]实施例8:取油酸33. 8g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入适量的对甲苯磺酸和环己 烷，加热回流30分钟，反应液用水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水MgS04干燥2小时，蒸 去溶剂，柱层析(硅胶为200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)为洗脱剂，得无 色液体26. 49g，产率为61%。产物的iHNMR和MS数据如下"HNMIUCDCI》，8 0. 875 (t, 3H)，1. 212 1. 1. 335 (br, 20H)，1. 626 2. 061 (m, 18H)，2. 312 2. 337 (m, 1H)，4. 715 5.752(m，6H) ；GC-MS m/z :416. 4[M+]实施例9 双氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯压敏胶 80份月桂酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份在小烧杯中加入双氯芬酸二乙胺和丙烯酸酯压敏胶，磁力搅拌至药物溶解。然后 加入经皮吸收促进剂及其他成分，继续搅拌，待其成一均一溶液后，用实验用涂布机涂布于 防粘层上，经30 100°C干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，冲切成一定大小、 规格，即生产成双氯芬酸二乙胺贴剂。体外经皮试验将180g左右的雄性大鼠用20%乌拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用电动剃须刀小心将 剩下的毛剔除干净，颈椎脱白处死大鼠，剥离皮肤，除去皮下脂肪，用生理盐水冲洗干净后 于-30°C储藏备用。采用水平双室扩散池进行经皮吸收试验，水浴温度32°C，经皮面积0. 95cm2，接收 池体积3. 0ml，接收液为磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。将贴剂粘贴于皮肤角质层，固定于接收池 上，分别于2h、4h、6h、8h、10h、12h取样2ml，补充2ml空白接收液。样品用高效液相色谱进 行分析，测得该贴剂的12小时累积透过量为607P g/cm2。实施例10 双氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯压敏胶 80份油酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份制备方法与体外经皮试验方法同实施例9。该贴剂的12小时累积透过量为724 u g/cm2。实施例11 双氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯压敏胶 80份辛酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份制备方法与体外经皮试验方法同实施例9。该贴剂的12小时累积透过量为473 u g/cm2。实施例12 吲哚美辛5份 丙烯酸酯压敏胶 85份癸酸香芹醇酯 0.5份 乙酸乙酯9. 5份制备方法与体外经皮试验方法同实施例9。该贴剂的12小时累积透过量为328 u g/cm2。实施例13 酮洛芬8份 丙烯酸酯压敏胶 85份硬质酸香芹醇酯 0.5份 乙酸乙酯6. 5份制备方法与体外经皮试验方法同实施例9。该贴剂的12小时累积透过量为411 u g/cm2。实施例14 香芹醇衍生物促进双氯芬酸二乙胺贴剂大鼠在体经皮吸收实验方法雄性Wistar大鼠18只，随机分成3组，先用乙醚麻醉，用宠物修剪器 剪去腹部鼠毛再用剃须刀仔细除去短毛，取面积为10cm2的三种双氯芬酸二乙胺贴剂贴于腹部皮肤表面(对照组、香芹醇组、香芹醇衍生物组)，在给药24h后揭去贴剂。分别于给药后 0. 25h，0. 5h，lh，2h，4h，8h，12h，24h，26h，30h, 36h 取血 250 μ L 置于涂有肝素的试管内 IOOOOrpm 离心 lOmin。血浆样品处理取50 μ L血浆，加入10 μ L对照品溶液，100 μ L乙腈，涡旋5min，低 温离心5min，取上清液，以HPLC测定血药浓度。贴剂的制备方法及处方同实施例9。结果表明，香芹醇衍生物的经皮促透活性在体内仍有效。实施例15 明胶1份 高岭土3. 5份羧甲基纤维素钠 2份 聚乙烯吡咯烷酮 0.25份聚丙烯酸钠2份 PEG40010份丙二醇20份 庚酸香芹醇酯 1份氟比洛芬1份按处方量称取明胶、CMC-Na, PVPk-30和山梨醇，加适量水浸泡，水浴加热溶胀；另 取氟比洛芬、高岭土、丙二醇和庚酸香芹醇酯搅拌混合均勻后，加入上述溶胀液中，搅拌混 勻后，再加入PEG400溶液搅拌数分钟，即得巴布剂基质。然后均勻涂布在无纺布上盖上保 护膜，既得巴布剂。体外经皮试验方法同实施例9，HPLC方法测得该巴布剂的24小时累积透过量为 221 μ g/cm2。实施例16 硬脂酸6份 白凡士林6份聚山梨酯8份 油酸山梨坦 1.6份液体石蜡9份 甘油10份肉豆蔻酸香芹醇酯 1份 双氯芬酸钾 1份蒸馏水适量将油相(硬脂酸、油酸山梨坦、液体石蜡、白凡士林和肉豆蔻酸香芹醇酯)以及水 相(聚山梨酯、甘油及水)分别加热80°C，将油相加入到水相中，边加边搅拌至冷凝成乳剂
型基质。体外试验方法将180g左右的雄性大鼠用20%乌拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用电动剃须刀小心将 剩下的毛剔除干净，颈椎脱白处死大鼠，剥离皮肤，除去皮下脂肪，用生理盐水冲洗干净后 于-30°C储藏备用。将解冻后离体鼠皮用生理盐水淋洗干净后，固定于立式扩散池上，角质层面向供 体池。供体池中加入软膏剂3g，受体池中加入7mL pH 7. 4的磷酸盐缓冲液，整个实验体系 用32士0. 5°C循环水浴保温，分别于2h、4h、6h、8h、10h、12h从受体池中取样3ml，同时向接 受池中补加等量等温的PH7. 4的磷酸盐缓冲液，样品经0.45 μ m微孔滤膜过滤。样品用高 效液相色谱进行分析，该软膏剂的12小时累积透过量为299 μ g/cm2。实施例17 Carbomer 971 1 份吲哚美辛1 份
聚乙二醇400 8份甘油10份苯扎溴铵1份棕榈酸香芹醇酯 1份三乙醇胺1.35份 蒸馏水加至100份将Carbomer 971加入到60份水中溶解，然后加入三乙醇胺，搅拌得凝胶基质。称 取聚乙二醇400、棕榈酸香芹醇酯、甘油和吲哚美辛置于烧杯中加热溶解，然后将基质与聚 乙二醇400、甘油和吲哚美辛以及处方中其他成分混勻，加水至100份。体外经皮试验方法同实施例14，HPLC方法测得该凝胶剂的12小时累积透过量为 145u g/cm2。
权利要求
一类香芹醇酯类衍生物，其特征在于该衍生物的结构通式如下FSA00000120788700011.tif
2.根据权利要求1所述的香芹醇酯类衍生物，其特征在于所述的衍生物包括饱和脂 肪酸及不饱和脂肪酸香芹醇酯，所述的香芹醇为天然或合成的(.+-.)_香芹醇、(-)_香芹 醇和(+)_香芹醇。
3 .根据权利要求2所述的香芹醇酯类衍生物，其特征在于所述的饱和脂肪酸香芹醇 酯中，饱和脂肪酸为C7 C18或R = C6 C17的直链脂肪酸，不饱和脂肪酸香芹醇酯中， 不饱和脂肪酸的 R = (CH2)7CH = CH(CH2)7CH3。
4.根据权利要求2或3所述的香芹醇酯类衍生物，其特征在于所述的饱和脂肪酸为 庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸；所述的不饱和脂肪酸为油酸。
5.根据权利要求1所述的香芹醇酯类衍生物，其特征在于香芹醇酯类衍生物可用于 贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、搽剂、喷雾剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累 积透过量。
6.根据权利要求1所述的香芹醇酯类衍生物，其特征在于所述的衍生物可作为香芹 醇的代替品而用于含有香芹醇的外用制剂中。
7.—种如权利要求1所述的香芹醇酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述衍生物 可以通过脂肪酸和香芹醇在对甲苯磺酸的催化下反应，直接成酯，所用的溶剂为无水环己焼。
8.根据权利要求5所述的香芹醇酯类衍生物，其特征在于所述的贴剂是通过如下方 法制备的将主药成分与硅酮压敏胶或丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶和香芹醇酯类衍 生物充分混合后，转移性涂布于防粘层上，经过30°C-100°C干燥，然后用包括PVC或无纺布 的裱褙材料复合，冲切成一定大小、规格，即制成贴剂。
9.根据权利要求8所述的这类香芹醇酯类衍生物，其特征在于所述的主药成分为双 氯芬酸二乙胺、酮洛芬或吲哚美辛。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一类香芹醇酯类衍生物及含有该衍生物的经皮给药制剂，其结构通式如下所示。所述衍生物包括饱和及不饱和脂肪酸香芹醇酯，可以通过脂肪酸和香芹醇在对甲苯磺酸的催化作用下反应直接成酯，所用的溶剂为无水环己烷。香芹醇酯类衍生物可以作为促透剂用于贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂等外用制剂，从而提高药物的经皮吸收量。具有较高的安全性和较低的刺激性，具有较好的药物透过能力。
文档编号A61K31/132GK101875608SQ20101018678
公开日2010年11月3日 申请日期2010年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者方亮, 王曼丽, 许永男 申请人:沈阳药科大学