一种包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体的制作方法

专利名称：一种包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体的制作方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体。本发明的注射用脂质体同时包载抗肿瘤蛋白(基因)药物凋亡素和抗肿瘤化学药物，将药物靶向递送至肿瘤组织，通过药物不同的作用机理和协同作用，提高肿瘤治疗效果，降低药物的毒副作用。
背景技术：
恶性肿瘤是人类最难对付的顽症之一。近年来，肿瘤的发病率急剧上升，其治疗难度大、死亡率高，己成为人类死亡的第二大病因。据报道，全世界每年约有600万人死于恶性肿瘤；中国癌症患者约450万人，死亡率逾30%，已成为严重的社会问题。目前，临床上常采用的治疗恶性肿瘤的手段包括手术、化疗及放疗等。对于早期肿瘤，手术切除辅以其它疗法往往可取得较好的治疗效果；而对于晚期肿瘤，多以放、化疗综合治疗以延缓病情的发展，但均伴随严重的免疫系统抑制或毒副作用，难以有效提高患者的生存率和生活质量。因而，探寻疗效好、不良反应较小的治疗手段或药物一直是肿瘤治疗的研究热点和努力方向。作为肿瘤坏死因子超家族的一员，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL)近年来受到诸多研究者和制药公司的关注。现有技术公开了 TRAIL全分子由281个氨基酸组成，分子量约为32000道尔顿，其N-末端第15 40位氨基酸为疏水区域形成的跨膜结构，N-末端第95 281位或114 281位氨基酸组成的C-末端胞外区域为亲水性区域。TRAIL的活性形式为胞外亲水性区域与锌离子络合形成的同源三聚体。与其他肿瘤坏死因子或化疗药物相比，TRAIL可快速启动细胞凋亡信号途径，强力、广谱诱导肿瘤和转化细胞凋亡，对正常组织细胞则基本无影响。有研究显示， 随着TRAIL浓度的增加，其对人胶质瘤U87细胞的诱导凋亡作用明显增强，对正常细胞基本无杀伤作用(参见 Henning Walczak 等，Nat Med, 2002，8 :808_815)。TRAIL 的这一优点使其在肿瘤治疗方面有着广阔的应用前景。由美国Gentech和Immimex公司联合研制开发的 TRAIL已于2001年经FDA批准进入I期临床研究。基于TRAIL的潜在应用优势，国内外已有研究者通过生物工程技术，利用工程菌重组表达产生TRAIL全分子N-末端第95 位或第114 281位氨基酸所形成的亲水性蛋白分子，称之为重组人凋亡素2配体。本发明下文中统称人TRAIL全分子、重组人凋亡素2配体或表达上述2种蛋白的基因为凋亡素。尽管凋亡素在抗肿瘤方面有着诸多优势，但治疗实践显示其仍存在以下缺陷① 某些肿瘤细胞对凋亡素不敏感。本发明在前期研究中发现，凋亡素对某些神经胶质瘤和黑色素瘤细胞株基本无杀伤作用，这一结果极大限制了凋亡素的临床应用范围；②半衰期很短(人体的T1/2 < 0.6 h)，凋亡素进入体循环后和肿瘤细胞没有充分的作用时间，疗效持续时间短，需要频繁给药；③组织分布广泛，对肿瘤细胞无靶向治疗作用，一定程度上减弱了其抗肿瘤效果。目前尚未有相关专利或文献报道能够同时克服上述缺陷，即在增强肿瘤细胞对凋亡素敏感性的同时增加凋亡素的体内滞留时间，提高其抗肿瘤效果。例如，美国专利“Use of TRAIL Polypeptides to Treat Cancer”(专利申请号为 496632)，"DNA encoding a cytokine that induces apoptosis，，(专利号为 08/5763223), "Cytokine that induces apoptosis，，(专利号为 6284236), "Use of TRAIL polypeptides to induce apoptosis，， (专利号为7736637);中国专利“人截短型重组可溶性TRAIL-180蛋白及其在制备肿瘤治疗药物中的应用”(专利申请号为02116^2. X)，“人截短型重组可溶性TRAIL-170蛋白及其在制备肿瘤治疗药物中的应用”(专利申请号为02116263. 8)，“重组人可溶性TRAIL蛋白、 其制备方法及其应用”(专利申请号为02148672. 7)，“一种重组人可溶性凋亡素2配体的构建与纯化工艺”(专利申请号为01144948. 9)，“新型肿瘤凋亡素2配体基因、其表达的肿瘤凋亡素及其制法”(专利申请号为02110880. 3)，“人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体突变蛋白、其制法及其药物组合物”(专利申请号为01132158.X)等。上述专利主要涉及凋亡素的制备、纯化工艺及其抗肿瘤作用的初步研究。少量文献报道凋亡素与化疗药物合用可增加其对肿瘤细胞的治疗效果(参见Naka T等，Cancer Res, 2002,62 =5800-5906 ；Heather Wahl 等，Gynecol Oncol,2007,105 :104-112 ；Thomas J 等，Cancer Immunol Immun,2006, 55 76-84)0联合用药虽然提高了凋亡素对肿瘤细胞的杀伤作用，但增加的效率有限，且凋亡素体内滞留时间短的问题仍无法解决。凋亡素作为一种蛋白(基因)药物，亲水性强、稳定性极差，以脂质体包载时存在包封率低，易泄露，活性难以保持等缺点。目前，尚未见有效地以脂质体包载凋亡素的文献报道。

发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，特别是一种同时包载抗肿瘤蛋白(基因)药物凋亡素和抗肿瘤化学药物，且能提高肿瘤治疗效果，降低毒副作用的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体。本发明以脂质体同时包载凋亡素和化疗药物，利用脂质体对药物的保护作用提高凋亡素的稳定性；利用脂质体的长循环作用，延长凋亡素和化疗药物的体内滞留时间；利用脂质体对于肿瘤的增强渗透和滞留效应(Era效应)，使更多凋亡素和化疗药物被动靶向而浓集于肿瘤组织；利用凋亡素和化疗药物不同的抗肿瘤机理，发挥强力的协同作用，提高对于肿瘤的治疗效果，降低药物的毒副作用。本发明在制备技术上解决了现有技术存在的技术难点，以聚乙二醇修饰的脂质体包载凋亡素，通过调节处方和工艺使得脂质体对凋亡素有较高的包封率，并保持凋亡素的活性。本发明注射用脂质体经实验，结果显示，所述的凋亡素被脂质体包载后，其体内循环时间显著延长。具体而言，本发明的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质采用具有长循环特性和肿瘤被动靶向功能的脂质体为载体，同时包载抗肿瘤蛋白(基因)药物凋亡素和抗肿瘤化学药物紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素等，将药物靶向递送至肿瘤组织，通过两类药物不同的作用机理和强力的协同抗肿瘤作用，提高肿瘤治疗效果，降低药物的毒副作用。本发明制剂由长循环脂质体、凋亡素、抗肿瘤化学药物及药剂学上必要的辅料制成，其中脂质体、凋亡素、抗肿瘤化学药物和辅料所占的质量比分别为85 99. 97 %，0. 01 10 %，0. 01 14 %，0. 01 1 %。所述的注射用脂质体是以脂质体同时包载凋亡素和抗肿瘤化学药物，或以脂质体分别包载凋亡素或抗肿瘤化学药物后，再将两种脂质体以一定比例均勻混合制得；本发明注射用脂质体所包载的凋亡素和抗肿瘤化学药物的质量比均为 200 :1 40000。所述的长循环脂质体以磷脂、胆固醇、长循环辅料和必要的制剂辅料为材料制成的脂质双分子囊泡。所述的磷脂可以是蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂(SPC)、氢化豆磷脂(HSPC)、二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)U-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂(MPPC)、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰卵磷脂(PMPC)、1-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂(PSPC)、1-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂(SPPC)、二油酰基卵磷脂(D0PC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰甘油 (DPPG )、二棕榈酰磷脂酸(DPPA )、二棕榈酰神经鞘磷脂(DPSP )、二棕榈酰卵磷脂(DPPC )、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸(DPPS)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二油酰磷脂酰甘油(D0PG)、 二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、脑磷脂酰丝氨酸(PS)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、脑神经鞘磷脂(BSP)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二硬脂酰神经鞘磷脂(DSSP)或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)中的一种或多种。其中优选EPC、SPC和HSPC。所选用的磷脂占脂质体的质量比为40 99.5%，优选的比例为49 90%ο本发明所述的长循环辅料包括聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。其中，优选PEG-DSPE ；PEG-DSPE中PEG的分子量范围为800 5000，优选的PEG分子量范围为1000 4000。。所述的的PEG-DSPE所占脂质体的质量比为1 25%，优选的比例为3 15% ； 本发明所述的必要辅料主要为抗氧化剂如维生素E、维生素C、反丁烯二酸、苹果酸、没
食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸和L-异亮氨酸。其中，优选维生素 E、维生素C和亚硫酸氢钠。所述的凋亡素包括人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)、重组人凋亡素 2 配体(Recombinant Human Apo-2 ligand, Apo2-L)和表达TRAIL或Apo2_L的基因。其中，TRAIL全分子由281个氨基酸组成，分子量约为32000道尔顿，其N-末端第 15 40位氨基酸为疏水区域形成的跨膜结构，N-末端第95 281位或114 281位氨基酸组成的C-末端胞外区域为亲水性区域。TRAIL的活性形式为胞外亲水性区域与锌离子络合形成的同源三聚体。Apo2-L是由工程菌重组表达产生的TRAIL全分子的N-末端第 95 281位或第114 281位氨基酸所形成的亲水性蛋白分子，也可以是N-末端第95与 114位之间任何一位氨基酸到第位氨基酸所形成的亲水性蛋白分子。所述的表达TRAIL 或Apo2-L的基因可以通过工程菌表达TRAIl全分子或Apo2_L。上述凋亡素被包载后，每次的凋亡素给药剂量为10 5000 μ g/kg，优选的每次给药剂量为50 1000 μ g/kg ；给药方案为每天给药或间隔给药，每一疗程给药剂量为 0. 14 70 mg/kg，优选的每一疗程的给药剂量为0. 7 14 mg/kg。本发明所述的抗肿瘤化学药物包括阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、卡氮芥、卡钼、顺钼、环磷酰胺、放线菌素D、博来霉素、柔红霉素、正定霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、干扰素、甲氨蝶呤、 5-氟尿嘧啶、龟臼乙叉甙、三本氧胺、舒尼替尼、阿糖胞苷等。其中优选的药物为阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、卡钼、顺钼和放线菌素D。本发明所述的阿霉素和盐酸阿霉素的每次给药剂量为0. 5 4 mg/kg，优选的给药剂量为1. 0 2. 5 mg/kg ；所述的紫杉醇和多烯紫杉醇的给药剂量为2 10 mg/kg，优选的给药剂量为3. 0 6. 0 mg/kg ；所述的喜树碱和羟基喜树碱的给药剂量为0. 1 1. 0 mg/ kg，优选的给药剂量为0.125 0.4 mg/kg;所述的长春碱的给药剂量为0.05 0.4 mg/ kg，优选的给药剂量为0. 1 0. 2 mg/kg ；所述的长春新碱的给药剂量为5 100 μ g/kg， 优选的给药剂量为20 60 μ g/kg ；所述的长春地辛的给药剂量为0. 05 0. 4 mg/kg，优选的给药剂量为0.06 0.2 mg/kg;所述的长春瑞宾的给药剂量为0.2 2.0 mg/kg，优选的给药剂量为0. 5 1. 5 mg/kg;所述的顺钼的给药剂量为2.0 20 mg/kg，优选的给药剂量为2. 5 12. 0 mg/kg ；所述的卡钼的给药剂量为1. 0 20 mg/kg，优选的给药剂量为 1. 5 12. 0 mg/kg ；所述的放线菌素D的给药剂量为1. 0 10 μ g/kg,优选的给药剂量为 2 7 μ g/kg。本发明采用薄膜分散法或逆向蒸发法制备注射用脂质体，并用超声或高压均质控制粒径。本发明所述的注射用脂质体，可以是静脉、皮下、肌内、膜内、腹膜内或其它途径的
注射给药。本发明所述的注射用脂质体对人肺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肝癌、胰腺导管癌、肠癌等的治疗效果均优于单独用药或非脂质体制剂(如实施例6 13所述)。本发明注射用脂质体，通过增强肿瘤细胞对凋亡素的敏感性，显著延长凋亡素的稳定性和体内循环时间，提高其抗肿瘤效果。本发明避免了临床单用凋亡素注射剂的缺点， 将脂质体制剂的靶向和长循环优势与两种药物协同的治疗优势融合，具有良好的临床实践
眉、ο本发明的注射用脂质体显著优点有
1)对凋亡素有较高的包封率和载药能力，包载后凋亡素的活性保持良好；
2)显著提高了凋亡素在血液中的稳定性和滞留时间，增加了凋亡素和肿瘤细胞的作用时间，利于提高其抗肿瘤效果。3)本发明以长循环脂质体作为载体，同时包载具有很强协同抗肿瘤作用的凋亡素和抗肿瘤化学药物，增加了肿瘤细胞对凋亡素的敏感性。4)本发明的长循环脂质体可利用肿瘤部位的EI^R效应，增加凋亡素和抗肿瘤化学药物在肿瘤组织的蓄积，利于发挥两种药物的协同抗肿瘤效果，降低对其它组织的毒副作用。为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。


图1，各制剂组给药后人肺癌A549瘤体体积与时间的关系。图2，各制剂组给药后人乳腺癌MCF-7瘤体体积与时间的关系。图3，各制剂组给药后人卵巢癌SK0V-3瘤体体积与时间的关系。具体的实施方式实施例1、
表1包载凋亡素和紫杉醇等脂质体处方中各组分的比例(W/V %)
权利要求
1.一种包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述制剂由长循环脂质体、凋亡素、抗肿瘤化学药物及药剂学上必要的辅料制成，其中长循环脂质体、凋亡素、抗肿瘤化学药物和辅料所占的质量比分别为85 99. 97 %、0. 01 10 %、0. 01 14 %、0. 01 1 % ；所述的注射用脂质体是以脂质体为药物载体同时包载凋亡素和抗肿瘤化学药物，或以脂质体分别包载凋亡素和抗肿瘤化学药物后，再将两种脂质体以一定比例混合均勻；所述的注射用脂质体所包载的凋亡素和抗肿瘤化学药物的质量比均为200 1 40000。
2.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的长循环脂质体是以磷脂、胆固醇、长循环辅料和必要的辅料为材料制成的脂质双分子囊泡。
3.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的凋亡素选自人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、重组人凋亡素2配体或表达TRAIL或 Apo2-L的基因。
4.根据权利要求3所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的TRAIL全分子由281个氨基酸组成，分子量约为32000道尔顿，其N-末端第15 40位氨基酸为疏水区域形成的跨膜结构，N-末端第95 281位或114 281位氨基酸组成的 C-末端胞外区域为亲水性区域；TRAIL的活性形式为胞外亲水性区域与锌离子络合形成的同源三聚体；所述的Apo2-L是由工程菌重组表达产生的TRAIL全分子的N-末端第95 281位或第114 281位氨基酸所形成的亲水性蛋白分子，也可以是N-末端第95与114位之间任何一位氨基酸到第281位氨基酸所形成的亲水性蛋白分子。
5.根据权利要求3所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的表达TRAIL或Apo2-L的基因可以通过工程菌表达TRAIL全分子或Apo2_L。
6.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的凋亡素被包载后，每次凋亡素的给药剂量为10 5000 μ g/kg，给药方案为每天给药或间隔给药，每一疗程的给药剂量为0. 14 70 mg/kg。
7.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的凋亡素被包载后，每次凋亡素的给药剂量为50 1000 μ g/kg ；给药方案为每天给药或间隔给药，每一疗程的给药剂量为0.7 14 mg/kg。
8.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的抗肿瘤化学药物选自阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、卡氮芥、卡钼、顺钼、环磷酰胺、放线菌素D、博来霉素、 柔红霉素、正定霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、干扰素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、龟白乙叉甙、 三本氧胺、舒尼替尼或阿糖胞苷等。
9.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的抗肿瘤化学药物选自阿霉素、盐酸阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、顺钼、卡钼和放线菌素D。
10.根据权利要求8或9所述的抗肿瘤化学药物，其特征在于，所述的阿霉素和盐酸阿霉素的给药剂量为0. 5 4. 0 mg/kg，所述的紫杉醇和多烯紫杉醇的给药剂量为2. 0 10. 0 mg/kg，所述的喜树碱和羟基喜树碱的给药剂量为0. 1 1. 0 mg/kg，所述的长春碱的给药剂量为0.05 0.4 mg/kg，所述的长春新碱的给药剂量为5.0 100.0 yg/kg，所述的长春地辛的给药剂量为0. 05 0. 4 mg/kg，所述的长春瑞宾的给药剂量为0. 2 2. 0 mg/kg，所述的顺钼的给药剂量为1. 0 20. 0 mg/kg，所述的卡钼的给药剂量为1. 0 20. 0 mg/kg, 所述的放线菌素D的给药剂量为1. 0 10. 0 μ g/kg。
11.根据权利要求8或9所述的抗肿瘤化学药物，其特征在于，所述的阿霉素和盐酸阿霉素的给药剂量为1. 0 2. 5 mg/kg ；所述的紫杉醇和多烯紫杉醇的给药剂量为3. 0 6. 0 mg/kg ；所述的喜树碱和羟基喜树碱的给药剂量为0. 125 0. 4 mg/kg ；所述的长春碱的给药剂量为0. 1 0. 2 mg/kg ；所述的长春新碱的给药剂量为20. 0 60. 0 μ g/kg ；所述的长春地辛的给药剂量为0. 06 0. 2 mg/kg ；所述的长春瑞宾的给药剂量为0. 5 1. 5 mg/kg ； 所述的顺钼的给药剂量为2. 5 12. 0 mg/kg ；所述的卡钼的给药剂量为1. 5 12. 0 mg/ kg ；所述的放线菌素D的给药剂量为2. 0 7. 0 μ g/kg。
12.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的磷脂可以是蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化豆磷脂、二月桂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰卵磷脂、1-棕榈酰-2-硬脂酰卵磷脂、 1-硬脂酰-2-棕榈酰卵磷脂、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰神经鞘磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰二丝氨酸、二月桂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、脑神经鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰神经鞘磷脂或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
13.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和氢化豆磷脂。
14.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所选用的磷脂在脂质体中所占的质量比为40 99. 5 %。
15.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所选用的磷脂在脂质体中所占的质量比为49 90%。
16.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的长循环辅料包括聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、神经节苷脂、聚丙烯酰胺、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
17.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的长循环辅料是聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
18.根据权利要求16所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺在脂质体中所占的质量比为1 25%，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为1000 4000。
19.根据权利要求16所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺在脂质体中所占的质量比为3 15% ；聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇的分子量为1000 4000。
20.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的必要的辅料为抗氧化剂，包括维生素E、维生素C、反丁烯二酸、苹果酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸和L-异亮氨酸。
21.根据权利要求2所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的必要的辅料为维生素C、维生素E或亚硫酸氢钠。
22.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的脂质体的以水、磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、5%葡萄糖溶液或生理盐水为分散介质。
23.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的脂质体采用薄膜分散法或逆向蒸发法制，并采用超声或高压均质控制粒径。
24.根据权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体，其特征在于，所述的脂质体通过静脉、皮下、肌内、膜内、腹膜内或其它静脉途径给药。
25.权利要求1所述的包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体在制备治疗人肺癌、乳腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、肝癌、胰腺导管癌或肠癌药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物制剂领域，涉及一种包载抗肿瘤药物组合物的注射用脂质体。本发明以脂质体同时包载凋亡素和化疗药物，利用脂质体对药物的保护作用提高凋亡素的稳定性；利用脂质体的长循环作用，显著延长凋亡素和化疗药物的体内滞留时间；利用脂质体对于肿瘤的增强渗透和滞留效应，使更多凋亡素和化疗药物被动靶向而浓集于肿瘤组织；利用凋亡素和化疗药物不同的抗肿瘤机理，发挥强力的协同作用，提高对于肿瘤的治疗效果，降低药物的毒副作用。
文档编号A61P35/00GK102370987SQ201010263759
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月26日 优先权日2010年8月26日
发明者范丽, 蒋新国, 郭良然 申请人:复旦大学