专利名称：一种红霉素a衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种红霉素A衍生物及其制备方法。
背景技术：
在红霉素A抗菌机制尚未阐明的20多年里，红霉素A的化学修饰工作主要局限于制备各种红霉素A酯或盐类，以改善其水溶性或减弱苦味、增强抗菌活性、改善药物动力学特性、降低毒副作用，以获得更好的临床效果。
权利要求
1. 一种如式I所示的红霉素A衍生物
2.如权利要求1所述的红霉素A衍生物，其特征在于所述的C1 C6烷基为C1 C3 烷基；和/或，所述的C6 Cltl芳基为C6 C8芳基；和/或，所述的C1 C6烷氧基为C1 C3烷氧基；和/或，所述的C4 C8杂芳基为C4 C6杂芳基；和/或，所述的η为2 5 ；和 /或，所述的R4为乙酰基或H。
3.如权利要求1或2所述的红霉素A衍生物，其特征在于所述的化合物I为下述Α’、 C’或Ε’中任一结构
4.如权利要求1 3任一项所述的红霉素A衍生物，其特征在于所述的化合物I为 A F中任一结构
5.如权利要求1所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于其为下述方法中的任意一种一、当目标化合物I中的R4为H时，将R4为C1 C6烷基取代的羰基的化合物I进行酯的水解反应或醇解反应，即可；
6.如权利要求5所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于方法一中，所述的酯的醇解反应包含下列步骤以醇为溶剂，将R4为C1 C6烷基取代的羰基的化合物I进行酯的醇解反应，即可；其中，所述的醇为甲醇和/或乙醇；所述的反应的温度为O 80°C ；所述的反应的时间以检测反应完全为止；方法二中，所述的甲基化反应包含下列步骤溶剂中，将化合物11和碘甲烷进行6位轻基的甲基化反应，即可；其中，所述的溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；碘甲烷的用量为化合物II的摩尔量的1 5倍；所述的反应的温度为-10 25°C ；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止；方法三中，所述的水解反应包含下列步骤溶剂中，在酸的作用下，将&为C1 C6烷基取代的羰基，R为 ^、 Η时的化合物I进行水解反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烧、三氯甲烷和水中的一种或多种；所述的酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；酸的用斤Y量为礼为
7.如权利要求5所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的化合物II由下列方法制得溶剂中，将化合物III进行羟基的酯化反应，即可；
8.如权利要求7所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的酯化反应包含下列步骤溶剂中，将化合物III和酸酐进行羟基的酯化反应，即可；其中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的酸酐的用量为化合物III的摩尔量的1 4倍；所述的反应的温度为O 50°C ；所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
9.如权利要求7所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得将化合物IV和
10.如权利要求9所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的缩合反应包含下列步骤溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物IV和
11.如权利要求9所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得溶剂中，将化合物V和碱进行中和反应，即可；
12.如权利要求11所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述的碱的用量为使反应体系PH 8 11 ；所述的碱以碱的水溶液形式参与反应；所述的反应的时间为0. 1 2小时。
13.如权利要求11所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的化合物V由下列方法制得将化合物VI和胼进行反应，即可；
14.如权利要求13所述的红霉素A衍生物的制备方法，其特征在于所述的反应包含下列步骤溶剂中，在不存在酸，或在酸的作用下，将化合物VI和水合胼进行缩合反应，即可；其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的酸为甲酸、乙酸和盐酸中的一种或多种；所述的酸的用量为化合物VI的摩尔量的0. 1 2倍；所述的水合胼的用量为化合物VI的摩尔量的1 10倍；所述的反应的温度为50 80°C;所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
15.制备化合物I的中间体化合物II或III；
全文摘要
本发明公开了一种如式I所示的红霉素A衍生物及其制备方法；其中，R1和R2独立的为H、C1～C6烷基、取代或未取代的C6～C10芳基、或者取代或未取代的C4～C8杂芳基；或者R1和R2相连为(CH2)n；其中n为2～7，芳基或杂芳基的取代基为C1～C6烷氧基、C1～C6烷基和C6～C10芳基中的一种或多种，所述的杂芳基中的杂原子为S、O或N；R为H、R3为由取代或未取代的C6～C10芳基取代的C1～C6烷基，所述的C6～C10芳基的取代基为硝基；R4为C1～C6烷基取代的羰基或H。本发明的化合物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强。
文档编号A61P31/04GK102382157SQ20101027326
公开日2012年3月21日 申请日期2010年9月3日 优先权日2010年9月3日
发明者张芸, 徐屹军, 沈舜义, 葛涵 申请人:上海医药工业研究院