专利名称：一种凝胶贴剂的基质及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含高分子聚合物和醇类物质的组合物，它适用于凝胶贴剂的基 质。
背景技术：
中医外治法传统就有“外治之理，即内治之理；外治之药，亦即内治之药，所异者法 耳。”的理论。“经皮给药”早在公元前二世纪已见于我国医学典籍《内经 素问》中。传统 的中药经皮给药剂型有黑膏药、橡皮膏剂、糊剂、熨剂等剂型，这些传统剂型都存在一定缺 点，或污染衣物；或使用剂量不易控制；或剂型本身的辅料、基质存在一定的刺激性或(和) 毒性，患者用药时导致皮肤过敏、局部红肿等不良反应；或药物本身重金属含量高，甚至严 重超标，损害人体健康。传统的中药经皮给药剂型在中药现代化的进程中其弊端越来越突 出，新的改革势在必行。凝胶贴剂是近年来发展起来的新型透皮给药新剂型，凝胶剂是一类含有两组分或 两组分以上的包含液体的半固体胶冻和其干燥体系(干胶)的大分子的网络体系的通称， 加入适当的交联剂和增黏剂等成分，可使凝胶剂获得理想的机械强度和黏着性，能够较长 时间地与作用部位紧密黏附，亲合力强，贴揭方便，解决了传统贴剂基质与皮肤亲合力差、 黏性太强、易拉痛皮肤等弊病。凝胶贴剂由于采用了大分子网络体系为基质，具有载药量大 的优点，且可以容纳一定量的醇溶物，尤其适用于成分复杂的中药凝胶贴剂，解决了传统贴 剂基质载药量少的缺点。凝胶贴剂局部给药后，易涂展，表面皮肤吸收良好，对皮肤无刺激， 毒副作用小，可以克服现有传统贴剂透皮吸收率低、易产生过敏反应等不足，是一个极有应 用前景的药物新剂型。专利申请“一种高分子凝胶贴剂的制法”(申请号为CN01106588.5)是由亲水 性凝胶、食用色素溶液，淀粉类保水剂凝胶等组成。专利申请“亲水性生物粘附凝胶贴剂 及其制备工艺”(申请号为CN200410040593.0)是由亲水性生物多糖和多肽大分子与骨 架型高分子聚合物聚丙烯酸钠复合交联而成。专利申请“中药巴布剂基质”(申请号为 CN200710020417. 4)其成份及各成份的重量配比为明胶0. 8 3份、羧甲基纤维素钠4 21份、聚乙烯吡咯烷酮0. 5 3份、阿拉伯胶2 10份、印度树胶2 10份、三乙醇胺1 6份、氢氧化镁0. 2 1. 5份、聚丙烯酸钠2 10份、卡波姆2 4份、甘油30 50份、聚乙 烯醇5 16份、琼胶0. 2 2份、西黄芪胶0. 5 3份、微粉硅胶2 10份、氢氧化钠1 3 份和水20 80份。专利申请“中药巴布剂基质的制造方法”(申请号为CN200710020418. 9) 是将明胶充分溶解于60°C水中，再将羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、印度树 胶、三乙醇胺、氢氧化镁分别加入明胶溶液中，加水充分溶解制得溶液I ；将原料中的聚丙 烯酸钠、卡波姆、聚乙烯醇、琼胶、西黄芪胶、微粉硅胶、氢氧化钠分散于甘油中制得溶液II ； 混合溶液I和溶液II，制得巴布剂基质。专利申请“中药巴布剂基质及其制备方法”(申请 号为CN200910033210. X)，其成份及各成份的重量配比为明胶2 15份、聚丙烯酸钠3 10份、阿拉伯胶2 5份、琼胶2 5份、华胶3 12份、卡波姆1 10份、甘油30 50份、氢氧化镁0. 2 1. 5份、氢氧化钠1 3份和水30 70份。专利申请“一种治疗哮喘 的中药组合物贴膏及制备方法”(申请号为CN200610086865.X)其基质由卡波姆、聚乙烯 醇、明胶、甘油、丙二醇、乙醇、聚丙烯酸钠、高岭土组成。以上专利申请所述基质制成的贴剂具有保水性高，揭贴方便等优点，但尚存在容 药量少，黏性小，较易脱落，而且抗拉强度不够，揭后易残留于皮肤表面等不足。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提高凝胶贴剂基质的内聚力，避免因活性有效成分 加入引起基质内聚力降低，导致揭后有残留，并发生流淌现象。本发明解决上述问题的技术方案如下一种凝胶贴剂的基质，该基质由以下重量配比的组分组成聚丙烯酸钠2 10份，明胶1 10份，卡波姆980 0. 5 4份，卡波姆981 0. 5 4份，三乙醇胺1 10份，聚乙烯吡咯烷酮K-30 0. 5 5份，甘油5 25份，甘氨 酸铝0.1 1份，水适量。上述凝胶贴剂的基质的最佳重量配比为聚丙烯酸钠6份，明胶5份，卡波姆980 2份，卡波姆981 2份，三乙醇胺5份，聚 乙烯吡咯烷酮K-30 2. 5份，甘油15份，甘氨酸铝0.5份，水适量。本发明所述的凝胶贴剂的基质的制备方法由以下步骤组成(1)先将聚丙烯酸钠用适量的甘油分散，再加入适量的水搅拌均勻，然后加入明 胶，加热至70 100°C溶化，搅拌均勻，得I相；(2)取卡波姆980和卡波姆981加15倍水溶胀12小时，然后加入三乙醇胺和适量 甘油搅勻，得II相；(3)取聚乙烯吡咯烷酮K-30加适量水，加热至70 100°C溶解，得III相；(4)将甘氨酸铝分散到水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6 6. 5，即得。本发明所述的基质与有效成分混合可制备各种治疗用途的凝胶贴剂，二者的混合 比例为基质有效成份=0. 5-2 1。与本发明所述的基质相容的有效成分可以是化学药 品或中药原料的粉末，也可以是中药原料的水溶性或醇溶性的提取物或浸膏，还可以是中 药原料提取的挥发油。本发明与现有技术相比具有以下效果本贴剂在成型过程中，有机Al3+与聚合物 骨架中的羧基官能团发生反应，形成交联结构。随着交联反应的进行，体系的黏度逐渐增 加，黏度适宜后即可涂布。随后，Al3+进一步与聚合物作用，最终形成交联凝胶结构，使基质 获得适宜的内聚强度，防止揭后皮肤残留，同时保证良好的赋型性，增大基质载药量，防止 加药后药物膏面发生流淌。
具体实施例方式例 11、配方及比例
聚丙烯酸钠6g，明胶5g，卡波姆980 2g，卡波姆981 2g，三乙醇胺5g，聚乙烯吡咯 烷酮K-30 2. 5g，甘油15g，甘氨酸铝0. 5g，水150ml。2、制备方法(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入60ml水搅拌均勻，再加入明胶，加热至90°C溶 化，搅拌均勻，得I相；(2)取卡波姆980和卡波姆981加入60ml水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅 勻，得II相；(3)取聚乙烯吡咯烷酮K-30加30ml水，加热至90°C溶解，得IV相；(4)将甘氨酸铝分散到IOmL水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6，即得。例 21、配方及比例 聚丙烯酸钠2g，明胶lg，卡波姆9804g，卡波姆9814g，三乙醇胺10g，聚乙烯吡咯烷 酮K-305g,甘油5g，甘氨酸铝0. Ig,水180mL。2、制备方法(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入20mL水，搅拌至均勻，加入明胶，90°C加热溶 化，搅拌均勻的得I相；(2)卡波姆980,981加120mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅勻，得II相；(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加30mL水，90°C加热溶解得IV相；(4)将甘氨酸铝分散到IOmL水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6. 1，即得。例 31、配方及比例聚丙烯酸钠10g，明胶8g，卡波姆980 0. 5g，卡波姆981 0. 5g，三乙醇胺lg，聚乙烯 吡咯烷酮K-30 2g，甘油25g，甘氨酸铝lg,7jC 145mL2、制备方法(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入IOOmL水，搅拌至均勻，加入明胶，90°C加热溶 化，搅拌均勻的得I相；(2)卡波姆980、981加15mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅勻，得II相；(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加20mL水，90°C加热溶解得IV相；(4)将甘氨酸铝分散到IOmL水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6. 2，即得。例 41、配方及比例聚丙烯酸钠5g，明胶10g，卡波姆980 2g，卡波姆981 4g，三乙醇胺7g，聚乙烯吡咯 烷酮K-30 0. 5g，甘油20g,甘氨酸铝0. 4g，水165mL
2、制备方法(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入60mL水，搅拌至均勻，加入明胶，90°C加热溶 化，搅拌均勻的得I相；(2)卡波姆980、981加90mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅勻，得II相；(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加IOmL水，90°C加热溶解得IV相；(4)将甘氨酸铝分散到5mL水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6. 3，即得。例 51、配方及比例聚丙烯酸钠2g，明胶10g，卡波姆9804g，卡波姆9812g，三乙醇胺8g，聚乙烯吡咯烷 酮K-304g,甘油15g，甘氨酸铝0. 2g，水155mL2、制备工艺为(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入30mL水，搅拌至均勻，加入明胶，90°C加热溶 化，搅拌均勻的得I相；(2)卡波姆980、981加90mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅勻，得II相；(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加30mL水，90°C加热溶解得IV相；(4)将甘氨酸铝分散到5mL水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6. 4，即得。例 61、配方及比例聚丙烯酸钠6g，明胶10g，卡波姆9800. 5g，卡波姆9814g，三乙醇胺5g，聚乙烯吡咯 烷酮K-305g,甘油15g，甘氨酸铝0. 5g，水180mL2、制备方法(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入60mL水，搅拌至均勻，加入明胶，90°C加热溶 化，搅拌均勻的得I相；(2)卡波姆980，981加70mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅勻，得II相；(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加40mL水，90°C加热溶解得IV相；(4)将甘氨酸铝分散到IOmL水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6. 5，即得。例 71、配方及比例聚丙烯酸钠6g，明胶5g，卡波姆9804g，卡波姆9810. 5g，三乙醇胺5g，聚乙烯吡咯 烷酮K-302. 5g，甘油15g，甘氨酸铝0. 5g，水170mL2、制备方法(1)将聚丙烯酸钠用甘油分散，加入60mL水，搅拌至均勻，加入明胶，90°C加热溶 化，搅拌均勻的得I相；
(2)卡波姆980，981加70mL水润胀12小时，然后加入三乙醇胺搅勻，得II相；(3)聚乙烯吡咯烷酮K-30加30mL水，90°C加热溶解得IV相；(4)将甘氨酸铝分散到IOmL水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸 (50% )调节pH至6. 2，即得。例8(凝胶贴剂制备例)1、制备药物取麻黄100g、甘遂50g、细辛50g和元胡IOOg加入8倍量70%的乙醇，回流提取2 次，每次1. 5小时，滤过，滤液在60°C和-0. OSMpa的条件下减压回收乙醇，然后浓缩至相对 密度为1.32(60°C )的稠浸膏。2、制备凝胶贴剂取部分例1，例2，例3中的基质，将步骤1所制得的稠浸膏溶于少量乙醇中，分别 加入基质中，搅拌均勻，分别制得以下含药量不同的三种凝胶贴剂例1的基质与有效成分 的比例为1 1，例2的基质与有效成分的比例为1 1，例3的基质与有效成分的比例为 2 I0例9(凝胶贴剂制备例)1、制备有效成分取土鳖虫24g、生草乌24g、马钱子(炒)24g、大黄24g、降香24g、两面针24g、黄芩 24g、黄柏24g、虎杖8g粉碎成120目的细粉；取冰片12g、樟脑30g、薄荷脑15g研细；另取薄荷素油15g、水杨酸甲酯30g备用。2、制备凝胶贴剂取部分例1，例2，例3中的基质，将冰片、薄荷素油、樟脑、水杨酸甲酯、薄荷脑以少 量乙醇溶解，加入基质中，混合均勻，再加入药材细粉，混合均勻，分别制得以下含药量不同 的三种凝胶贴剂例1的基质与有效成分的比例为1 1，例2的基质与有效成分的比例为 2 1，例3的基质与有效成分的比例为1 1。例10 (凝胶贴剂制备例)1、制备有效成分取黄连90g、黄芩60g、黄柏60g和桅子90g，依次加入8倍、6倍和5倍的水，分别 煎熬2h、l. 5h和lh，滤过，然后合并滤液并浓缩至稠膏。2、制备凝胶贴剂取部分例1，例2，例3中的基质，加入稠膏，混合均勻，分别制得以下含药量不同的 三种凝胶贴剂例1的基质与有效成分的比例为0.5 1，例2的基质与有效成分的比例为 0.5 1，例 的基质与有效成分的比例为0.5 1。例11 (效果实验)(1)黏附力测试1. 1材料倾斜板(厚约2mm的不锈钢板，倾斜角为15° )，底座，不锈钢球，接球盒1. 1. 1实验组为三组，分别记作实验组1、实验组2和实验组3 ；其中，实验组1所使用的凝胶贴剂由下述方法制备得到基质的配方选用例1的配方，制备方法不变；有效成分选用例8所制备的有效成分；凝胶贴剂的制备方法与例8中基质与 有效成分的比例为11的凝胶贴剂相同；实验组2所使用的凝胶贴剂由下述方法制备得到基质的配方选用例2的配方，制 备方法不变；有效成分选用例9所制备的有效成分；凝胶贴剂的制备方法与例9中基质与 有效成分的比例为21的凝胶贴剂相同；实验组3所使用的凝胶贴剂由下述方法制备得到基质的配方选用例3的配方，制 备方法不变；有效成分选用例10所制备的有效成分；凝胶贴剂的制备方法与例10中基质 与有效成分的比例为0. 5 1的凝胶贴剂相同；1. 1. 2对照组也为三组，分别记作对照组1、对照组2和对照组3 ；其中，对照组1所使用的凝胶贴剂由实验组1的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分 和制备方法同实验组1。对照组2所使用的凝胶贴剂由实验组2的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分 和制备方法同实验组2。对照组3所使用的凝胶贴剂由实验组1的配方舍去甘氨酸铝后的配方，有效成分 和制备方法同实验组3。1.2 方法1. 2. 1采用中国药典2005版所规定的斜坡滚球法测定每一实验组和对照组的初 黏力，将结果记录在下表1中。1. 2. 2采用中国药典2005版所规定的测定持黏力的方法测定每一实验组和对照 组的持黏力，将结果记录在下表1中。(2)剥离强度测试2. 1材料拉力试验机，试验板(厚1. 5mm，宽50mm，长125mm的不锈钢板)，聚酯薄 膜(符合JB 1256-77规定的厚度为0. 025mm的薄膜，长度110mm，宽度大于供试品20mm)2. 2 方法采用中国药典2005版所规定的180°剥离强度实验测定每一实验组和对照组的 剥离强度，将结果记录在下表1中。(3)赋型性测试3. 1材料恒温恒湿箱，倾斜板(与水平面倾斜角为60°的平整钢板)。3. 2 方法分别取每一实验组和对照组凝胶贴剂，置温度为37°C，湿度为64%的恒温恒湿箱 中30分钟后取出，用夹子将供试品固定在钢板上，放置24小时，观察有无流淌现象，将结果 记录在表1中。表1凝胶贴剂基本性质考察
权利要求
一种凝胶贴剂的基质，该基质由以下重量配比的组分组成聚丙烯酸钠2～10份，明胶1～10份，卡波姆980 0.5～4份，卡波姆981 0.5～4份，三乙醇胺1～10份，聚乙烯吡咯烷酮K 30 0.5～5份，甘油5～25份，甘氨酸铝0.1～1份，水适量。
2.根据权利要求1所述的一种凝胶贴剂的基质，其特征在于，所述的基质由以下重量 配比的组分组成聚丙烯酸钠6份，明胶5份，卡波姆980 2份，卡波姆981 2份，三乙醇胺 5份，聚乙烯吡咯烷酮K-30 2. 5份，甘油15份，甘氨酸铝0. 5份，水适量。
3.—种权利要求1或2所述基质的制备方法，该方法由以下步骤组成(1)先将聚丙烯酸钠用适量的甘油分散，再加入适量的水搅拌均勻，然后加入明胶，加 热至70 100°C溶化，搅拌均勻，得I相；(2)取卡波姆980和卡波姆981加15倍水溶胀12小时，然后加入三乙醇胺和适量甘油 搅勻，得II相；(3)取聚乙烯吡咯烷酮K-30加适量水，加热至70 100°C溶解，得III相；(4)将甘氨酸铝分散到水中，得IV相；(5)将II、III相加入到I相中，搅拌均勻，再加入IV相，搅拌均勻，加入柠檬酸(50%) 调节PH至6 6. 5，即得。
4.一种凝胶贴剂，其特征在于，它由权利要求1或2所述的基质和有效成分组成，其 中，所述的有效成分是中药原料的粉末，或者是中药原料的水溶性或醇溶性的提取物或浸 膏，或者是中药原料提取的挥发油；所述的基质与有效成分的混合比例为基质有效成份 =0. 5-2 1。
全文摘要
本发明涉及一种凝胶贴剂的基质，该基质由以下重量配比的组分组成聚丙烯酸钠2～10份，明胶1～10份，卡波姆9800.5～4份，卡波姆9810.5～4份，三乙醇胺1～10份，聚乙烯吡咯烷酮K-300.5～5份，甘油5～25份，甘氨酸铝0.1～1份，水适量。本发明通过甘氨酸铝将有机铝离子引入所制得的基质，它与聚丙烯酸钠形成水不溶性的交联凝胶结构，显著提高了基质的内聚强度，改善了基质的赋型性。本发明所述基质与有效成分混合可制备各种治疗用途的凝胶贴剂，二者的混合比例为基质∶有效成份＝0.5-2∶1。
文档编号A61K36/00GK101947322SQ201010274148
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月3日 优先权日2010年9月3日
发明者刘强, 刘莉 申请人:南方医科大学