专利名称：莪术中的二苯庚烷类化合物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说是莪术中的二苯庚烷类化合物及其用途。
背景技术：
炎症是机体对各种致炎因子引起的损伤所发生的一系列保护性应答，血管反应是 炎症过程的中心环节。炎症通常会引起全身反应，常见以发热、血液中白细胞数目增多以及 严重时出现心、肝、肾等器官不同程度的变性、坏死、功能障碍等特征。急性炎症主要表现为 红、肿、热、痛及功能障碍，是机体对于刺激的一种防御反应。但是，慢性炎症则表现为致炎 因子持续存在并且损伤机体，可导致慢性胆囊炎、糖尿病、慢性肾盂肾炎、肺部疾病、癌症、 心血管系统和神经系统的疾病以及一些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)等，对机体 产生严重危害。任何能够引起机体组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子。致炎因子 来源于如下几个方面生物因素，如细菌、真菌、病毒、支原体、立克次体、螺旋体和寄生虫 等；物理因素，如高温、低温、放射线及强紫外线和机械损伤等；化学因素，强酸、强碱等化 学物质侵害；异物，金属、木材碎屑、矿物粉尘颗粒等物质进入机体；自身坏死组织，由于自 身或外界原因引起的组织坏死，组织的坏死便成为潜在的致炎因子；变态反应，机体免疫 应答反应异常时，可引起不当的或者过度的免疫反应，造成自身组织和细胞损伤而导致炎 症。在炎症发生时，有些致炎因子可直接损伤血管内皮细胞，引起血管的通透性升高，但许 多致炎因子并不直接作用于局部组织，而主要是通过内源性化学因子的作用而导致炎症， 因此这些内源性化学因子又称为炎症介质。炎症介质的释放及调控机制是炎症研究的重 大课题，也是抗炎药物设计的主要靶点。炎症介质主要由巨噬细胞分泌，包括NO、TNF-a、 IL-1 a、IL-1 0、IL-2、IL-6、IL_8等。一氧化氮(NO)是一种极不稳定的生物自由基，分子 小，分子结构简单，在常温下为气态，具有脂溶性可以快速透过生物膜扩散，微溶于水，生物 半衰期为3-5秒。在机体内一氧化氮是由精氨酸上的胍基氮经过一氧化氮合成酶(N0S)的 催化而形成的。一氧化氮广泛分布于机体各个组织中，它既有第二信使和神经递质的功能， 又是效应分子，介导和调节包括炎症在内的多种生理和病理过程，并且在心、脑血管调节方 面也有重要的生物学作用(生命科学，1998，10 188-190)。一氧化氮合成酶(N0S)可分为两类，即结构型一氧化氮合成酶NOS(cNOS)和诱 导型一氧化氮合成酶(iNOS)，cNOS根据产生部位不同，又可分为神经型一氧化氮合成酶 (nNOS)和内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)。结构型一氧化氮合成酶存在于不同种类的细胞 中，而且能够在正常生理情况下持续表达，但是，诱导型一氧化氮合成酶只有在特定生理环 境下才会表达，如在某些细胞因子[脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF-a)等]诱导下才表 达其活性。一般认为由诱导型一氧化氮合成酶所产生的N0可能参与多种疾病发生的病理 过程。N0不但直接参与了机体的炎症反应，而且还可以促进其他炎症介质(如前列腺素E2 等)的释放，此外，N0的代谢异常还能导致中风、支气管哮喘、老年痴呆症、癌症等严重疾病 (国外医学免疫学分册，1995，4 204-206)。
因此，在病理条件下，抑制NO等炎症介质的释放可以治疗多种疾病，包括局部或 全身的炎症反应、类风湿性关节炎(放射免疫学杂志，2008，21 :113-114)、多器官功能障碍 综合症、糖尿病(华南国防医学杂志，2010,24:196-198)、心脑血管病(心血管病学进展， 2002，23 :113-115)、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病(安徽医药，2008，12 :1010_1012)、 心力衰竭、系统性红斑狼疮、皮肌炎、银屑病、急性髓性白血病、帕金森症、早老性痴呆(.广 东药学院学报，2000，16 :127-130)、抑郁症、败血病(国际流行病学传染病学杂志，2006， 33 :207-210)、支气管哮喘(中国职业医学，2008，35 :424_426)、慢性阻塞性肺病(中华临 床医师杂志，2009，3 :62-64)、急性胰腺炎、牙龈炎、牙周炎、中枢神经损伤以及多种癌症等 (江西医学院学报，2005，45 176-178 ；解剖科学进展，2005，11 :268_271)。炎症介质已经成 为抗炎药物研发中最重要的药物靶点之一，寻找活性强、毒性小的炎症介质抑制剂也日益 成为新型抗炎药物研究热点。广西莪术是姜科姜黄属植物，其干燥根茎是常用的传统中药之一。2005年版 《中国药典》记载莪术为姜科植物蓬莪术Curcuma phaeoaulis Val.、广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C. F. Ling 或温郁金 Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C. Ling 的干燥根茎。广西莪术味辛、苦，性温。主产于广西，四川、云南亦产。具有行气破血、消 积止痛的作用。主治血气心痛、饮食积滞、脘腹胀痛、血滞经闭、痛经、癥瘕痞块、跌打损 伤，是临床上常用中药。姜黄属植物中一般含有两大类活性成分，即二苯庚烷类化合物 (Diarylheptanoids)和挥发油类化合物(Essential oils)，除此之外，还含有二萜类、多糖 类、酚酸类、留醇类等成分。现已证明二苯庚烷类化合物和挥发油类成分是其主要生物活性 成分国内外学者通过药理学实验证实了二苯庚烷类化合物具有止吐、抗结核、保肝、抗 球虫、抗真菌、抗癌和抑制前列腺素合成等多种生物活性。未见本发明所涉及的25种新二 苯庚烷类化合物抑制NO等炎症介质释放的抗炎作用的相关报道。
发明内容
本发明的首要目的在于提供25种新二苯庚烷类化合物。本发明的另一目的在于提供上述二苯庚烷类化合物作为制备抗炎药物的用途。本发明的再一目的在于提供一种制备上述二苯庚烷类化合物的方法。本发明的目的通过下述技术方案实现25种二苯庚烷类化合物的结构
权利要求
莪术中的二苯庚烷类化合物，化学名及结构式分别为化合物1(3S) 1，7 双(4 羟基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物2(3R) 1，7 双(4 羟基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物3(3S) 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物4(3R) 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物5(3S) 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷 3 醇化合物6(3R) 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷 3 醇化合物7(3R) 1 (3，4 二羟基苯基) 7 苯基 (6E) 6 庚烯 3 醇化合物8(3S) 3 乙酰氧基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基) (6E) 6 庚烯化合物9(3R) 3 乙酰氧基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基) (6E) 6 庚烯化合物10(3S) 3 乙酰氧基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物11(3R) 3 乙酰氧基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物12(E) 1，7 双(4 羟基苯基) 6 庚烯 3 酮化合物13(3R′，5S′) 3，5 二羟基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物14(3R′，5S′) 3，5 二羟基 1 (4 羟基 3 甲氧基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物15(3R′，5S′) 3，5 二羟基 1 (3 甲氧基 4，5 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物16(3R，5R) 3 乙酰氧基 5 羟基 1，7 双(4 羟基苯基)庚烷化合物17(3R，5R) 3 乙酰氧基 5 羟基 1，7 双(3，4 二羟基苯基)庚烷化合物18(3R，5R) 3，5 二乙酰氧基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物19(3R，5R) 3 乙酰氧基 5 羟基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物20(3S，5S) 3 乙酰氧基 5 羟基 1 (3，4 二羟基苯基) 7 (4 羟基苯基)庚烷化合物212，3，5 三羟基 1 (3 甲氧基 4 羟基苯基) 7 (3，5 二甲氧基 4 羟基苯基)庚烷化合物222，3，5 三羟基 1 (4 羟基苯基) 7 (3，5 二甲氧基 4 羟基苯基)庚烷化合物23(5S) 5 羟基 1 (4 羟基苯基) 7 (3，4 二羟基苯基) 3 庚酮化合物24(5S) 5 羟基 1 (4 羟基苯基) 7 苯基 3 庚酮化合物25(5S) 5 羟基 1 (4 羟基苯基) 7 (4 羟基 3 甲氧基苯基) 3 庚酮 R1 R2R3R4 R1R2R3R4化合物1OH H OHOH 化合物2OHH OHOH化合物3OH OHOHOH 化合物4OHOHOHOH化合物8OAcOHOHOH 化合物7OHOHOHH 化合物9OAc OHOHOH R1R2R3R4 R1 R2R3R4化合物5 OHOHOHOH 化合物6 OH OHOHOH化合物10OAc OHOHOH 化合物11OAcOHOHOH化合物12 R1 R2R3R4 化合物13OH OHOHH 化合物14OH OHOCH3 H 化合物15OH OHOCH3 OH R1R2R3 R4R5 R化合物16OAc OHOH H H 化合物21OCH3化合物17OAc OHOH OHOH化合物22H化合物18OAc OAc OH OHH化合物19OAc OHOH OHH R1R2R3 R4R5 R1R2R3R4化合物20OAc OHOH OHH 化合物23H OHOHOH 化合物24H OHH H 化合物25OCH3 OHH OH FSA00000282762600021.tif,FSA00000282762600022.tif,FSA00000282762600023.tif,FSA00000282762600024.tif,FSA00000282762600025.tif
2.根据权利要求1所述的莪术中的二苯庚烷类化合物，其特征在于所述的二苯庚烷 类化个物是以广西莪术为原料制备的。
3.二苯庚烷类化合物的组合物，包括权利要求1所述化合物中的一种或者几种。
4.如权利要求1所述的莪术中的二苯庚烷类化合物的制备方法，具体步骤如下(1)提取以广西莪术为原料，原料经粉碎后，按重量体积比加入3-5倍原料重的乙醇， 回流提取，共提取3次，每次2-4小时，合并提取液，回收溶剂，得到乙醇提取物，提取物分散 于按重量体积比5-10倍的水中，分别用和水等体积的环己烷萃取3次，萃取后的水相再分 别用与水等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收溶剂后得到乙酸乙酯总提取物，萃取后的水相再分别用与水等体积的正丁醇萃取3次，合并正丁醇萃取液，回收溶 剂后得到正丁醇总提取物；(2)分离上述乙酸乙酯总提取物应用硅胶柱色谱，以体积比为100 1 1 100 的氯仿_甲醇混合溶剂洗脱，薄层色谱检测，收集含权利要求1所述化合物1-15和化合物 23-25的流份，用反相RP-18柱，流动相为甲醇-水，0 100 0 100，进行分离后，再经高 效液相色谱仪分离纯化得到权利要求1所述化合物1-15和化合物23-25，上述正丁醇总提 取物应用硅胶柱色谱，以体积比为100 1 1 100的氯仿-甲醇混合溶剂洗脱，薄层色 谱检测，收集含权利要求1所述化合物16-22的流份，用反相RP-18柱，流动相为甲醇-水， 0 100 0 100进行分离后，再经高效液相色谱仪分离纯化得到权利要求1所述化合物 16-22。将所得化合物中为对映异构体混合物的化合物，通过填有手性固定相的色谱柱，经 高效液相色谱仪以甲醇_水或者乙腈_水为流动相进行拆分分离。
5.权利要求1或2所述的二苯庚烷类化合物或其组合物在制备抗炎药物中的应用。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述抗炎药物适用于预防或治疗与一氧 化氮信号通路有关的炎症及其他疾病。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述抗炎药物含有治疗有效量的权利1 和2任一项的二苯庚烷类化合物、组合物和药学上可以接受的载体。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了从广西莪术提取分离的新二苯庚烷类化合物及其在医药领域的应用。采用高分辨质谱和一维、二维核磁共振光谱等波谱技术，以及化学方法确定了二苯庚烷类化合物的化学结构。二苯庚烷类化合物可以和药学上可接受的载体结合制备临床上可接受的药物，用于抗炎治疗。体外抑制脂多糖诱导的大鼠巨噬细胞合成一氧化氮(NO)实验表明，二苯庚烷类化合物具有很强的抑制一氧化氮产生的活性，可用于作为预防和/或治疗人类和动物的抗炎药物。
文档编号A61K31/12GK101979366SQ20101029146
公开日2011年2月23日 申请日期2010年9月26日 优先权日2010年9月26日
发明者康宁, 李军, 邱峰, 陈丽霞 申请人:沈阳药科大学