专利名称：含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体及其合成方法
技术领域：
本发明涉及含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体及其合成方法，属于药物化学及 其合成的技术领域。
背景技术：
小分子药物具有半衰期短、代谢快、副作用大等缺点，临床应用常需要重复给药， 增加毒副作用；水溶性差，影响人体吸收。为了解决上述问题，近年来，对小分子药物的修饰 成为研究热点。将药物小分子连接到高分子上获得缓释或靶向性能，可有效的改善其在体 内的转运和吸收。聚乙二醇无毒、无致畸性、无免疫原性、半衰期长，种类多，水溶性和生物 相容性好，用其改性的小分子药物具有水溶性好、半衰期长、吸收效率高，可减少剂量等许 多优良性能。聚乙二醇是早就与许多药物以物理混合方法应用的添加剂，并且是美国食品 和药物管理局批准的药用高分子载体。活化的聚乙二醇价格非常昂贵，且难制备。作者为王 汝龙(WANG Ru-long)和原正平(YUAN Zheng-ping)由北京化学工业出版社出版(Beijing Chemical Industry Press，第 4 版 Edition 4,2005 352)的药物(Pharmaceuticals) 一书 中说明，布洛芬即2-(4_异丁基苯基)丙酸，具有抗炎、镇痛、解热作用，排泄快，需要每日3 次服用，但是布洛芬及烟酸这类具有羧基的药物，不溶于水，酸性较强，口服给药时，对胃肠 道产生刺激。如果能把这类具有羧基的药物以酯键连接到聚乙二醇大单体上，通过酯键的 生成必定能减轻其刺激作用，同时通过酯键的水解还能实现药物的缓释。酰氯是一种重要 的羧酸衍生物，在有机和药物合成等方面有着重要的应用，酰氯反应条件温和，产物往往不 需提纯就可用于下一步反应，纯度好，产率高。
发明内容
本发明的目的是提出一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体，其特征在于，该 大单体为白色粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏 水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，式中，n为45 224的整数。该大单体具有半衰期长、含可降解酯键、水溶性好、 用量少、毒性低和对肠胃刺激性小的优点。本发明的另一个目的是提供一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的合成方 法。为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案在催化条件下，布洛芬酰氯与聚乙二醇 反应，通过酯键与聚乙二醇偶合，合成2-(4_异丁基苯基)丙酸-聚乙二醇酯即含布洛芬 端基的聚乙二醇药物大单体的粗品，提纯该粗品，得到成品含布洛芬端基的聚乙二醇药物 大单体。所需原料布洛芬酰氯没有商品可购，只能自行合成，参考以下文章“酰氯法合成 布洛芬吡甲酯工艺的改进，向玲，吴贝，邓勇，华西药学杂志，2006，21 (2), 178-179 (用二氯
权利要求
一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体，其特征在于，该大单体为白色粉末，溶于N，N 二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，式中，n为45～224的整数。FSA00000310281800011.tif
2.权利要求1所述的含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的合成方法，其特征在于， 具体操作步骤第一步合成含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品将聚乙二醇、溶剂加入反应器，滴入布洛芬酰氯，加入催化剂，室温 80°C下反应12小 时 36小时，得到含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体的粗品，聚乙二醇溶剂布洛芬 酰氯催化剂的重量比为1 0.91 2. 8 0.18 0.50 0. 03 0. 27，聚乙二醇的分 子式为H0-CH2CH2-(0CH2CH2)n_0H，式中，n为45 224的整数，溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、 四氢呋喃、二氧六环或二甲基亚砜之一，催化剂为三乙胺； 第二步提纯粗品，得到成品过滤第一步得到的粗品，旋蒸蒸干滤液，加入甲苯溶解，滤除滤液中的盐，旋蒸蒸干滤 液中的甲苯，加012(12溶解，加入冰乙醚，白色沉淀析出，在冰浴中搅拌1小时，过滤，将白色 沉淀转入冰乙醚，在冰浴中搅拌1小时，过滤，重复上述过程两次，用薄层色谱检测乙醚滤 液中无布洛芬，真空烘箱室温干燥至恒重，得到白色粉末状产物，产率为72. 7 91%，该产 物就是成品含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体。
全文摘要
一种含布洛芬端基的聚乙二醇药物大单体及其合成方法，属于药物化学及其合成的技术领域。所述的大单体为白色粉末，溶于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、蒸馏水或磷酸PBS缓冲溶液，不溶于石油醚或乙醚，具有以下结构，式中，n为45～224的整数。在催化条件下，聚乙二醇与布洛芬酰氯反应，合成该大单体的粗品，提纯，得到该大单体成品，原料布洛芬酰氯需要参考已有文献自行合成。该大单体具有半衰期长、含可降解酯键、水溶性好、用量少、毒性低和对肠胃刺激性小的优点，特别适于用来作布洛芬缓释药物的活性成分。
文档编号A61P29/00GK101974150SQ20101051260
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月20日 优先权日2010年10月20日
发明者宋春梅, 常飞, 张亮, 梁晟斌, 赵丹 申请人:华东师范大学