星形单端氨基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物及其制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及星形单端氨基聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物及其制备方法， 属于化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 聚乙二醇-聚己内酯（poly(ethyleneglycol) -b-poly(epsilon-caprolactone)， PEG-PCL)是一种两亲性嵌段聚合物，它是由亲水嵌段PEG和疏水性嵌段PCL组成，可以在 水中自组装成以疏水性嵌段PCL为核，以亲水嵌段PEG为壳的纳米粒或胶束，实现对脂溶性 药物的增溶和包裹。我们早期研究已经表明星形两亲性嵌段聚合物MPEG-PCL在提高疏水 性药物的溶解度、改善药物的药动学特征以及缓释性等方面具有良好的作用[Journalof NanoparticleResearch, 2013， 6， 1748-1760]。
[0003] 因此，若将氨基引入到星形PEG-PCL的一端，形成星形单端氨基PEG-聚己内酯嵌 段共聚物，必将有利于在星形PEG-聚己内酯一端引入诸如叶酸等靶分子，从而实现对人体 靶器官、组织或肿瘤细胞等的靶向性药物输送，改善药物的药动学特征及其缓释性能。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种星形单端氨基聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物及其制 备方法。本发明涉及的星形单端氨基聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物为星形两亲性 嵌段共聚物，其亲水性嵌段为单端氨基聚乙二醇，疏水性嵌段为聚己内酯，其结构式如下式 所示：
【主权项】
1. 一种星形单端氨基聚己二醇-聚己内醋两亲性嵌段共聚物，其特征是；所得单端氨 基聚己二醇-聚己内醋两亲性嵌段共聚物为星形，其亲水性嵌段为氨基为端基的聚己二 醇，疏水性嵌段为聚己内醋，结构式如下：
式中，n=2、3或4 ; PEG为聚己二醇； P化为聚己内醋，其结构如下：
2. 权利要求1所述的星形单端氨基聚己二醇-聚己内醋两亲性嵌段共聚物，其特征是： PEG的分子量为2400。
3. 权利要求1所述的星形单端氨基聚己二醇-聚己内醋两亲性嵌段共聚物，其特征是： P化的重复单元数m为10-100。
4. 权利要求1所述的星形单端氨基聚己二醇-聚己内醋两亲性嵌段共聚物的制备方 法，其特征是包括W下反应步骤：
(1) 单端氨基的保护；单端氨基聚己二醇-2400为起始原料，在碱催化条件下与苯甲酵 进行缩合生成含碳氮双键的亚胺，对单氨基保护得单端苯亚胺基聚己二醇； (2) 单端苯亚胺基二轻基聚己二醇的合成；单端苯亚胺基聚己二醇与环氧氯丙焼在轴 存在下生成单端苯亚胺基聚己二醇缩水甘油離；然后，在碱性条件下水解开环生成单端苯 亚胺基二轻基聚己二醇； (3) 单端氨基二轻基聚己二醇的合成；单端苯亚胺基二轻基聚己二醇在酸性催化剂存 在下，于有机反应介质中反应脱去苯甲酵得到单端氨基二轻基聚己二醇； (4) 单端氨基聚己二醇-聚己内醋的合成；将单端氨基二轻基聚己二醇与己内醋在盐 酸己離的催化下进行开环聚合反应，得到单端氨基聚己二醇-聚己内醋两亲性嵌段共聚 物。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是；步骤（1)中，单端氨基聚己二醇-2400 与苯甲酵的摩尔比为；1:1-1:5 ;单端氨基聚己二醇与碱性催化剂的摩尔比为：1:1-1:5 ;步 骤（2)中，单端苯亚胺基聚己二醇与环氧氯丙焼的摩尔比为1:1-1:10 ;单端苯亚胺基聚己 二醇与轴的摩尔比为1:5-1:20,单端苯亚胺基聚己二醇与碱的摩尔比为1:10-1:100 ;步骤
(3)中单端苯亚胺二轻基聚己二醇与酸性催化剂的摩尔比为1:2-1:5 ;步骤（4)中，催化剂 盐酸己離与单端氨基二轻基聚己二醇的摩尔比为1:2-1:5 ;单端氨基二轻基聚己二醇与己 内醋单体的摩尔比为1:10-1:100。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是；步骤（1)中，所述碱性催化剂为H己胺、 化口產、N-甲基化咯焼、N-甲基脈巧或N-甲基吗晰；步骤（2)中的碱为10%氨氧化轴或氨氧 化钟；步骤（3)中的酸性催化剂为10%盐酸或硫酸。
7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是；步骤（1)中，反应介质为二氯甲焼或氯 仿；步骤（2)中，制备缩水甘油離时的反应介质为1,4-二氧六环或四氨巧喃，水解开环的反 应介质为10%氨氧化轴或氨氧化钟的水溶液；步骤（3)中，有机反应介质为与水混溶的溶 齐U，包括己膳、丙丽或四氨巧喃；步骤（4)中，反应介质为二氯甲焼或氯仿。
8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征是；步骤（1)中，反应温度15-35C，反应时 间为12-48 h ;步骤（2)中，反应温度为60-80°C，加入轴反应4-化后，再加入环氧氯丙焼反 应12-48 h，水解开环的反应温度为60-8(TC，反应时间为12-48 h ;步骤（3)中，反应温度 15-35°C，反应时间为6-24 h;步骤（4)中，反应温度为15-35°C，反应时间为6-24 h。
【专利摘要】本发明公开了一种星形单端氨基聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物及其制备方法，其方法包括：以单端氨基聚乙二醇-2400为起始原料，对端氨基进行保护后，钠存在下与环氧氯丙烷反应得到单端氨基保护聚乙二醇缩水甘油醚；然后，在碱性条件下缩水甘油醚开环得到单端氨基保护二羟基聚乙二醇，进而酸脱保护得到单端氨基二羟基聚乙二醇；最后，在盐酸乙醚的催化下与己内酯进行开环聚合反应，得到单端氨基聚乙二醇-聚己内酯星形两亲性共聚物。该方法操作简单，条件易于实现且温和，易于实施，所得聚合物分子量和各链段比例易于调控。
【IPC分类】C08G63-688, C08G63-78
【公开号】CN104592505
【申请号】CN201310521331
【发明人】冯润良, 朱文霞, 宋智梅, 刘娜, 杨凤英
【申请人】济南大学
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年10月30日