泡腾药物制剂的制作方法

专利名称：泡腾药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有泡腾酸碱对和特定稳定剂的口服给药的固体速溶药物制剂，它适 宜溶于水或水溶液后服用。
背景技术：
泡腾药用制剂包括泡腾片和泡腾颗粒，其基本成分在本领域是公知的，包括药用 活性成分、酸源和提供释放二氧化碳的碱源。泡腾制剂由于成分中酸碱泡腾对遇少量水即发生反应，生成水和二氧化碳，导致 产气和产品水分增加，而水又催化加速了反应的进行，这样就会使得制得产品储存期明显 缩短，生产过程也较难控制。虽然可以通过采用阻隔性较好的包装材料来减少环境中水分 的进入，但泡腾制剂所用物料本身的水分几乎无法去除完全，生产过程中环境的水分也会 或多或少的进入，由于水分的存在，上述酸碱连锁反应也就会进行下去，反应生成的二氧化 碳导致包装膨胀，生成的水分则导致产品加速变质，产品的泡腾作用也会逐渐变弱和失去。 因此稳定性问题是泡腾制剂面临的最大问题。为了保证产品质量和延长储存期，目前业内主要采取以下一些措施，一是严格控 制生产时的环境湿度，通常需要控制环境湿度在RH 20% 25%以下；二是制粒方式尽量采 用无水制粒方式，如熔融制粒(如US 6071539)、干法滚压制粒等，若采用湿法制粒工艺，应 避免采用以水作黏合剂或黏合剂的溶剂，而应采用乙醇、甘油等有机性溶剂；三是采用酸碱 分开制粒方式减少酸碱接触面，或将酸、碱成分用其他成分进行包裹，避免直接接触，如工 艺上采用用聚乙二醇(PEG)对酸源进行包埋；四是包装容器应具有良好的密封性能和阻隔 水汽性能，且包装中内置干燥剂，通常泡腾片会采用铝管包装，包装内置干燥剂，如罗氏公 司的力度伸泡腾片即采用铝管包装，其瓶盖的夹层内置了硅胶干燥剂。上述措施，虽然可以使产品贮存期延长，但产品质量还是可能无法得到有效保障， 同时上述措施也具有不同的负面效应，如严格控制生产环境湿度，往往导致能耗较高，操作 环境恶劣；酸碱分开制粒或酸、碱成分包裹工艺复杂，且产品使用时泡腾不明显，溶化性较 差；采用有机溶剂制粒对环境和安全都会产生负面影响；包装内置干燥剂则容易引起儿童 误食，且包装成本较高。为了提高泡腾制剂产品的稳定性、降低产品对生产环境湿度控制的依赖，有专利 方法采用特定的酸源或碱源来钝化泡腾体系在生产、贮存环境过程中的反应强度，如专利 W0 99/04765采用甘氨酸碳酸钠作为碱性泡腾源，W0 1999/020246则采用酒石酸单钠作为 泡腾体系中的酸性组分。这些酸源或碱源据称可以减弱酸碱在常规环境下的反应，从而保 证产品的稳定性，但这些方法也或多或少存在一些问题，如甘氨酸碳酸钠可压性较差、以酒 石酸单钠作酸源泡腾效果较差等。

发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种泡腾药物制剂，该泡腾药物制剂从泡腾制剂中酸碱成分以外的填充剂着手，引进具有降低产品水分活度功能的辅料如聚维酮、 黄原胶、麦芽糊精、环糊精、可溶性淀粉等，这些辅料既可以作填充剂又可作稳定剂，虽然这 些辅料本身具有较高的水分，但这些辅料经过干燥后，再与组分中其他物料混合，就可以使 其他物料中原本存在的自由水转化成活度较小的结合水，从另外一种方向阻断酸碱反应， 从而显著提高产品的稳定性。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是
一种泡腾药物制剂，该制剂含有药物活性成分、泡腾酸碱对以及适量药物上可接受的 添加剂，其特征在于还包括既可用作填充剂又可用作稳定剂的特定辅料，该特定辅料选自 于葡萄糖结合剂、聚维酮、黄原胶、麦芽糊精、环糊精、可溶性淀粉这几种辅料中的一种或几 种。该泡腾药物制剂可以是泡腾颗粒、泡腾片。作为稳定剂的特定辅料的用量范围按重量百分比计占制剂总重的2%_80%，优选为 4%-70%。制剂中药物活性成份可以是利巴韦林、阿司匹林、维生素C、布洛芬、对乙酰氨基酚 或甲硝唑。制剂中泡腾酸碱对的酸源可以是枸橼酸、酒石酸、富马酸、硼酸、己二酸、苹果酸及 其盐中的任意一种或几种，优选的酸源是枸橼酸、酒石酸；碱源可以是碳酸盐或碳酸氢盐， 例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中任意一种或几种，优选的碱源是碳酸氢 钠、碳酸钠。药物上可接受的添加剂选自如下至少一种赋形剂稀释剂、甜味剂、芳香剂、润滑 剂、增溶剂、崩解剂、润湿剂。下面从物质中水分存在状态及性质角度进一步分析本发明所基于的原理。物料中水分状态可分为结合水和自由水两种。结合水又称束缚水，以配位键、氢 键、部分离子键形式与极性物质相连接，结合水的特点是在低温(通常是指-40°C或更低)下 不能结冰，不能作为外来溶质的溶剂，与纯水比较分子平均运动大大减少，不能被微生物利 用。按结合程度的不同，结合水又可分为构成水、邻近水和多层水。构成水结合最强的水，它本身已成为非水物质的组成部分，如成为化学水合物的 一部分的水。邻近水处于非水物质外围，占据着非水成分的大多数亲水基团的第一层位置，与 非水物质呈缔合状态，如与离子或离子基团相缔合的水。多层水为处于邻近水外围，与邻近水以氢键或偶极力相结合的水，虽然结合程度 不如邻近水，仍与非水组分靠得足够近，其性质大大不同于纯净水。自由水又称体相水、游离水，其特点是可结冰，具有溶剂能力，可被微生物利用。根 据其存在形式，又可分为滞化水、毛细管水和自由流动水。滞化水被组织中的显微结构或亚显微结构或膜滞留的水。毛细管水由细胞间隙等形成的毛细管力所系留的水。自由流动水以游离态存在的水。水分活度(Aw)通常是食品行业使用的概念，一般指食品中水分存在的状态，反应 水与食品的结合或游离程度，从广义角度理解，水分活度可认为是各种物质中水分存在状态。水分活度值越高，结合程度越低；水分活度值越低，结合程度越高。由于结合水具有明 显不同于自由水的惰性性质，如无法成为外加物质的溶剂、无法被微生物利用等，因此水分 活度值的高低可以间接反映物质的稳定程度。而物质的水分含量与它的水分活度之间的关系常用吸湿(着)等温线(moisture sorption isotherms，MSI)来显示。吸湿(着)等温线是在恒定温度条件下，以物质含水量 为纵坐标、以Aw为横坐标作图所得曲线。不同物质，因其化学组成和组织结构不同，对水束 缚能力不一样，有着不同的吸湿等温线。跟据MSI可预测含水量对物质稳定性的影响，从MSI还可看出物质中非水组分与 水结合能力的强弱。图1将MSI分成3个区，有助于理解MSI的意义和价值。I区是低湿度范围，水分子和物质成分中的羧基和氨基等离子基团牢固结合，结 合水最强，所以Aw也最低，一般在0 0. 25之间，相当于物料含水量0 0. 07g/g的干物 质。它可以简单地看作为固体的一部分。在区间I的高水分末端(区间I和区间II的分界 线)位置的这部分水可看成是在干物质可接近的强极性基团周围形成一个单分子层所需水 的近似量。这区的水不能溶解溶质，对物质的固形物不产生增塑效应，微生物不能利用，因 此在低湿度的环境条件下，干燥食品是比较稳定的。II区水分占据固形物表面第一层的剩余位置和亲水基团周围的另外几层位置， 形成多分子层结合水或称为半结合水，主要靠水一水和水一溶质的氢键键合作用与邻近的 分子缔合，同时还包括直径<1 P m的毛细管中的水。Aw在0. 25 0. 75之间，相当于物料含 水量在0. 07g至0. 14 0. 33g/g干物质。这部分水可加速大多数反应的速度。III区是毛细管凝聚的自由水。Aw在0.75 0.99之间，物料含水量最低为0. 14 0. 33g/g的干物质，最高为20g/g的干物质。这部分水是物质中结合最不牢固和最容易流动 的水。其蒸发焓基本上与纯水相同，既可以结冰也可作为溶剂，并且还有利于化学反应的进 行和微生物的生长。在区I的高水分端(区I和区II的边界)相当于物质中的BET单层水份含量，可以 看成是在干物质的可接近的高极性基团上形成一个单层所需要的水量，I区间内的水只占 高水分物质中总水量的很小一部分。基于上述原理，优选了葡萄糖结合剂、环糊精、黄原胶、聚维酮、麦芽糊精等辅料， 作为泡腾制剂中降低水分活度的稳定剂，这些辅料具有如下共同的特点1、物质水分含量 较低时其水分活度(Aw)较低，水分含量较高时其水分活度仍然能够保持较低水平；2、能够 溶于水、易溶于水或能够在水中均勻分散，从而能够满足泡腾制剂易溶于水或在水中均勻 分散的特性。图2为麦芽糊精(DE 25)25°C下的吸湿等温线，该MSI显示，麦芽糊精水分含量4% 时，其水分活度仅约0. 2，相比于图3蔗糖25°C下的吸湿等温线，当蔗糖水分为0. 1%时，其 水分活度已达到近0. 7。因此同样的含水量情况下，麦芽糊精中水分的活度要大大低于蔗糖 中水分的活度，也正因如此，组分中含有较低水分的麦芽糊精可以起到降低组分水分活度 的作用，当含有麦芽糊精的组分在含水量低于某个限度时，其水分活度较低，组分因而也更 稳定。就本发明所提供的药物泡腾制剂而言，制剂中含有的葡萄糖结合剂、环糊精、黄原 胶、聚维酮、麦芽糊精等辅料(含有一种或一种以上所述辅料)，虽然本身含有较高的水分，但经过干燥后，物质水分含量和水分活度均较低，与泡腾制剂中其他组分混合、制剂、包装 密封后，就可以吸收组分中其他物质中原本存在的自由水，并结合形成活度较低的结合水， 从而降低混合组分的水分活度，使泡腾体系的酸碱反应因缺乏自由水而得以中断，从而使 得制得的泡腾颗粒或泡腾片稳定性得到显著提高。如前面所述，本发明提供的泡腾药物制剂，制剂中含有特定的既可以作为填充剂 又可作为稳定剂的辅料，该稳定剂的种类包括葡萄糖结合剂(聚合糖)、聚维酮、黄原胶、麦 芽糊精、环糊精、可溶性淀粉，并且，该稳定剂在制剂前需干燥控制水分。本发明的制剂以干 法制粒的形式造粒，所得到颗粒可添加适量助剂进一步压制成泡腾片，也可以采用制剂全 粉直压方式得到泡腾片。本发明制剂的泡腾颗粒和泡腾片的制备方法如下 A、泡腾颗粒制备方法
a)粉碎或过筛所述活性药物、泡腾酸、泡腾碱、填充剂以及其他药物上可接受的添加
剂；
b)将稳定剂干燥；
c)将a)中所述各成分的混合后压制成压缩块；
d)将上所述的压缩块破碎转化成颗粒。e)采用合适的包装材料对颗粒进行包装。上述c)、d)、e)步骤需在相对湿度低于45%的环境中进行。B、泡腾片制备方法(制粒后压片)
a)粉碎或过筛所述活性药物、泡腾酸、泡腾碱、填充剂以及其他药物上可接受的添加
剂；
b)将稳定剂干燥；
c)将a)中所述各成分的混合后压制成压缩块；
d)将上所述的压缩块破碎转化成颗粒。e)将所述颗粒添加合适的助剂(如润滑剂、助流剂、抗粘剂)混合后压制成片。f)采用合适的包装材料对制得片进行包装。上述c)、d)、e)、f)步骤需在相对湿度低于45%的环境中 进行。C、泡腾片制备方法(直接压片)
a)粉碎或过筛所述活性药物、泡腾酸、泡腾碱、填充剂以及其他药物上可接受的添加
剂；
b)将稳定剂干燥；
c)将a)中所述各成分的混合后直接压制成片；
d)采用合适的包装材料对制得片进行包装。上述c)、d)步骤需在相对湿度低于45%的环境中进行。最初的粉碎或过筛步骤可这样进行将可以过筛或通过适
当的摩擦、挤压方式可以过筛的物料用孔径尺寸<≤700um、如< ≤20um、如< 250 ≤um、 如<≤177um、的筛网进行过筛；将无法过筛的物料粉碎以后用孔径尺寸≤700um、如 ≤420um、如≤250um、如≤177 um、的筛网进行过筛，粉碎机可使用如GFST-18型高效粉碎机。稳定剂的干燥方式可选择常规的热风循环加热干燥、流化
床沸腾干燥、减压干燥等方式，适合的干燥温度为40°C -160°C。物料经干燥水分适合 控制至0. 05%-3. 5%以下，优选的物料水分控制范围为0. 5%-2. 5%。混合步骤可以按任意的公知的方法进行混合。压制成压缩块要求将混合成分压紧。可以使用重压技术或
优选的滚压法来进行挤压。滚压装置是常用的两个彼此相对滚动的滚筒，两个滚筒彼 此相向转动从而对通过螺旋输料系统装入的粉末产生压紧力。可以使用50_200kgf/cm2、例如 100_180kgf/cm2 压力。可以将滚筒转速设定在2-25rpm之间，优选8_18rpm之间。可以将压缩块进行粉碎和/或过筛以制成颗粒。优选使用如
TF-3012 (FREUND公司生产)这种集压薄片、粉碎、过筛于一体的干式制粒机进行制粒、 粉碎。粉碎后的颗粒可以使用不同孔径的筛网进行过筛，以获得
所需要的粒径范围颗粒。泡腾颗粒粒径范围可以是2000 iim至177iim、如2000iim至 250 u m，供压制泡腾片的颗粒粒径可以是1500 um至1 y m、如1000 um至50 y m。发明所述的泡腾片可以在例如P1200高速压片机(FETTE公司)、ZP-27旋转压片 机(上海天峰药机)这样常规或特殊的供压大片的压片机上，以例如大于2kN的压缩力将粉 末或/和颗粒压制成片。片型可以有不同的型状如圆形、圆柱形、囊型或任何其他合适的性 状，发明所涉及片剂也可以根据组份重量不同具有不同的大小。制得的泡腾颗粒或泡腾片以密封性好、水蒸汽透过率低的包装材料进行内包装， 合适的泡腾颗粒内包装材料包括铝塑复合膜袋、纸铝塑复合膜袋、HDPE瓶、玻璃瓶；合适的 泡腾片内包装材料包括铝管、HDPE塑料瓶、采用普通PVC的铝塑泡罩包装同时外罩铝箔袋 或铝塑复合膜袋、采用PVDC的铝塑泡罩包装、铝塑复合膜、纸铝塑复合膜。上述工艺提及的制粒、压片、包装步骤均需控制环境湿度在45%以下。本发明的有益效果是本发明从泡腾制剂中酸碱成分以外的填充剂着手，引进具 有降低产品水分活度功能的辅料如聚维酮、黄原胶、麦芽糊精、环糊精、可溶性淀粉等，这些 辅料既可以作填充剂又可作稳定剂，虽然这些辅料本身具有较高的水分，但这些辅料经过 干燥后，再与组分中其他物料混合，就可以使其他物料中原本存在的自由水转化成活度较 小的结合水，从另外一种方向阻断酸碱反应，从而显著提高产品的稳定性。本发明生产工艺简单，物料、生产成本均较低，生产环境对湿度控制的要求也大大 降低。产品能够在较长时间内保持质量稳定，不会发生产气、包装鼓胀、崩解、潮解等现象， 对产品活性成分的稳定也起到很好的促进最用，产品的贮存期能够得到显著延长。


下面结合附图和实施例对本发明进一步说明 图1是物质吸湿等温线分区图； 图2是麦芽糊精25°C下吸湿等温线示意图； 图3是蔗糖25°C下吸湿等温线示意图；图4是实施例1、3样品与不含稳定剂的利巴韦林泡腾颗粒样品加速试验(40°C、RH75%) 含量变化情况示意图，图中#1 为实施例1利巴韦林泡腾颗粒铝塑复合膜袋包装样品； #2 为实施例3利巴韦林泡腾颗粒铝塑复合膜袋包装样品；#3 为将实施例1中葡萄糖结合 剂以甘露醇替代制得的铝塑复合膜袋包装样品(处方中其他成分以及工艺与实施例1完全 一致);#4 为将实施例1中葡萄糖结合剂用乳糖替代，并将混合组分用聚维酮K30的无水乙 醇溶液湿法制粒，然后将颗粒干燥控制水分至0. 5%以下，铝塑复合膜袋包装样品。
具体实施例方式下面仅以举例的方式来描述本发明的制剂。实施例1-2
利巴韦林泡腾颗粒
权利要求
一种泡腾药物制剂，该制剂含有药物活性成分、泡腾酸碱对以及适量药物上可接受的添加剂，其特征在于还包括既可用作填充剂又可用作稳定剂的特定辅料，该特定辅料选自于葡萄糖结合剂、聚维酮、黄原胶、麦芽糊精、环糊精、可溶性淀粉这几种辅料中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于该制剂为泡腾颗粒或泡腾片。
3.根据权利要求1所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于特定辅料的用量范围按重 量百分比计占制剂总重的2%-80%。
4.根据权利要求3所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于特定辅料的用量范围按重 量百分比计占制剂总重的4%-70%。
5.根据权利要求1至4任一所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于制剂中药物活性 成份为利巴韦林、阿司匹林、维生素C、布洛芬、对乙酰氨基酚或甲硝唑。
6.根据权利要求1所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于制剂中泡腾酸碱对的酸源 是枸橼酸、酒石酸、富马酸、硼酸、己二酸、苹果酸及其盐中的任意一种或几种；碱源是碳酸 盐或碳酸氢盐。
7.根据权利要求6所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于制剂中泡腾酸碱对的酸源 为枸橼酸或酒石酸，碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中任意一种或几 种。
8.根据权利要求7所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于所述碱源是碳酸氢钠或碳 酸钠。
9.根据权利要求1所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于药物上可接受的添加剂选 自如下至少一种赋形剂稀释齐 、甜味齐 、芳香剂、润滑剂、增溶剂、崩解剂、润湿剂。
10.根据权利要求1或2或3所述的一种泡腾药物制剂，其特征在于所述特定辅料与 药物活性成分、泡腾酸碱对以及添加剂混合前先将特定辅料进行干燥，以特定辅料重量计， 控制特定辅料的水分含量为3%以下。
全文摘要
本发明涉及含有药物活性成分的泡腾制剂，该制剂除含有活性成分、公知的泡腾酸碱对以及适量药物上可接受的添加剂，还包括既可用作填充剂又可用作稳定剂的特定辅料，该特定辅料选自于葡萄糖结合剂、聚维酮、黄原胶、麦芽糊精、环糊精、可溶性淀粉这几种辅料中的一种或几种，所选用作稳定剂的特定辅料在制剂前需干燥控制水分。该泡腾制剂形式为泡腾颗粒或泡腾片。该泡腾制剂与普通的药物泡腾颗粒和泡腾片相比，具有更好的稳定性，在包装中不添加干燥剂的情况下，能够有效避免泡腾制剂贮存过程中产气、包装鼓胀等现象，放置过程中活性成分的降解幅度同比也更低，而生产环境也无需控制特别低的湿度。
文档编号A61K9/46GK101987089SQ20101053841
公开日2011年3月23日 申请日期2010年11月10日 优先权日2010年11月10日
发明者吴素洁, 张明浩, 梁土观 申请人:天大药业(珠海)有限公司