专利名称：普瑞巴林和相关化合物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过酶动力学拆分制备对映体_富集的Y-氨基酸的方法和材料，尤 其适用于制备表现出对人Q2S钙通道亚基的结合亲和力的Y-氨基酸，包括普瑞巴林和 相关化合物。
背景技术：
普瑞巴林，(S) _ (+) -3-氨基甲基-5-甲基-己酸，与内源的抑制性神经递质 Y-氨基丁酸(GABA)有关，后者参与脑神经元活性的调节。普瑞巴林表现出抗癫痫发作 活性，如R. B. Silverman等的美国专利号5，563，175中所讨论的，且被认为可以用于治 疗，除了其它状况以外，疼痛，与精神运动兴奋剂有关的生理状况，炎症，胃肠损伤，酒精中 毒，失眠和多种精神病学障碍，包括躁狂症和双相性精神障碍。分别见，LBueno等的美 国专利号 6，242，488，L. Magnus&C. A. Segal 的美国专利号 6，326，374，和 L. Singh 的美国 专利号6，001，876 ；H. C. Akunne等的美国专利号6，194，459 ；D. Schrier等的美国专利号 6，329，429 ；L. Bueno 等的美国专利号 6，127，418 ；L. Bueno 等的美国专利号 6，426，368 ； L. Magnus&C. A. Segal 的美国专利号 6，306，910 ；和 A. C. Pande 的美国专利号 6，359，005，以 它们的整体并为所有目的将它们并入本文中引作参考。已经以多种方式制备了普瑞巴林。典型地，合成3-氨基甲基-5-甲基-己酸的 外消旋混合物，并随后拆分成它的R-和S-对映体。这样的方法可以采用叠氮化物中间 体，丙二酸酯中间体，或霍夫曼合成。分别见，R. B. Silverman等的美国专利号5，563，175 ； Τ. M. Grote 等的美国专利号 6，046，353，5，840，956，和 5，637，767 ；和 B. K. Huckabee&D. Μ. Sobieray的美国专利号5，629，447和5，616，793，以它们的整体并为所有目的将它们并 入本文作为参考。在这些方法中的每一种中，使外消旋物与手性酸(拆分剂)反应，形成一 对非对映异构的盐，将其通过已知的技术分离，例如分级结晶法和色谱法。这些方法因而包 含明显超过外消旋物的制备的加工，其与拆分剂一起，增加到生产成本中。而且，经常丢弃 不希望的R-对映体，因为它不能有效地再利用，从而使方法的有效产量减少了 50%。还已经使用手性助剂(4R，5S) -4-甲基_5_苯基_2_噪唑烷酮，直接合成了普 瑞巴林。见例如，R. B. Silverman 等的美国专利号 6，359，169，6，028，214，5，847，151， 5，710，304，5，684，189，5，608，090和5，599，973，以它们的整体并为所有目的将它们并入 本文作为参考。尽管这些方法提供了高对映体纯度的普瑞巴林，但它们不太合乎大规模合 成的需要，因为它们采用比较昂贵的难以处理的试剂(例如，手性助剂)，以及用于达到需 要的操作温度(其可以低至_78°C)的特殊低温设备。最近公开的美国专利申请讨论了制备普瑞巴林的方法，其通过氰基-取代的烯烃 的不对称氢化，生产(S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的手性氰基前体。见共同转让的2003年11月13日公开的Burk等的美国专利申请号2003/0212290A1，以其整体为所有目的将 其并入本文作为参考。随后还原氰基前体，生成普瑞巴林。不对称的氢化采用手性的催化 齐U，该催化剂包含结合到双膦配体上的过渡金属，例如(R，R)-Me-DUPHOS。该方法导致相对 于(R)_3-(氨基甲基)-5_甲基己酸实质上富集普瑞巴林。
在美国专利申请号2003/0212290A1中讨论的方法代表着商业上可行的制备普瑞 巴林的方法，但是因各种原因，可能需要进一步的改进。例如，经常难以制备双膦配体，包括 专有的配体(R，R)_Me-DUPH0S，因为它们具有2个手性中心，这会增加它们的成本。而且， 不对称的氢化需要使用能处理H2的特殊设备，这会增加资本成本。
发明内容
本发明提供了用于制备对映体富集的Y-氨基酸(式1)例如普瑞巴林(式9)的 材料和方法。本发明的方法包括，使用适于对映选择性地水解中间体的酯部分的酶，动力学 拆分外消旋的氰基二酯中间体(式4或式12)。得到的实质上对映纯的二羧酸单酯(式3 或式11)，经历进一步的反应，生成需要的对映体-富集的Y-氨基酸(式1或式9)。来自 动力学拆分的未反应的对映体(式5或式13)，可以在外消旋化后的酶法拆分中再使用，从 而提高总产率。要求保护的方法提供了明显超过现有的制备对映体_富集的Y -氨基酸(式1和 式9)的方法的优点。例如，无需使用手性助剂或专有的氢化催化剂，这会产生更低的单位 成本，可以制备旋光活性的Y-氨基酸。由于酶方法可以在室温和大气压下进行，要求保护 的方法有助于使由于使用能处理高压和低温的专门设备而产生的计划安排冲突最小化。如 实施例中指出的，本发明可以用于在未反应的对映体(式13)的单批再循环后，从外消旋的 氰基-取代的二酯(式12)开始，以良好的产率(26%至31%)制备普瑞巴林。这解释为， 与上面所述的丙二酸酯方法相比，物品成本节省了约50%。本发明的一个方面提供了制备式1化合物或其药学上可接受的复合物、盐、溶剂 化物或水合物的方法，
权利要求
1.制备式1化合物或其盐的方法，
2.制备式1化合物或其盐的方法，
3.制备式1化合物或其盐的方法，
4.制备式1化合物或其盐的方法，
全文摘要
本发明涉及普瑞巴林和相关化合物的制备。公开了通过酶动力学拆分制备(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸和结构上相关的化合物的材料和方法。
文档编号A61K31/198GK102102114SQ20101058127
公开日2011年6月22日 申请日期2005年6月9日 优先权日2004年6月21日
发明者C·A·马丁尼兹, J·陶, P·G·T·凯勒尔, S·胡, W·E·塔利, Y·R·杜蒙德 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司