专利名称：一种含有乌头碱的多单元肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药领域，更具体地，是一种含有乌头碱的多单元肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
乌头碱类是从毛茛科乌头属植物(Aconitum)中分离出来的乌头类生物碱，具有镇痛消炎作用，主要用于治疗风湿、类风湿及骨关节炎等疾病。它的制剂包括注射液、口服液、片剂。注射液在使用时经常伴有剧烈疼痛以及注射部位的红肿，患者依从性差；普通的口服液在服用后口腔发麻，对消化道特别是胃部有强烈的刺激；普通的口服固体制剂服用后通过上消化道崩解、吸收。与口服液一样，乌头碱在强烈的胃酸条件下，易水解而降解有效成分；另外，在胃酸反应易生成盐使生物利用度降低，这两个因素的综合作用会降低乌头碱口服制剂的有效性。有资料显示，对于普通片剂乌头碱分散不开，局部浓度过高会强烈刺激粘膜和其它组织，产生灼烧等不良反应。授权公告号为CN 100518721C的一种含有乌头碱的肠溶速释片及其制备方法，将乌头碱制成肠溶片，企图免除药物对胃的刺激并避免药物在胃液中全部或部分分解造成的失活，但实验表明，普通肠溶片不能免除对肠道的刺激。 分析其原因，为在肠道中释放后，导致局部浓度过高而引起对肠道的刺激性，甚至导致肠道溃疡。
发明内容
本发明目的在于提供一种含有乌头碱的多单元肠溶制剂及其制备方法，该制剂克服了肠溶片可能的突释现象，无局部药物浓度过高，不受食物影响。上述目的是通过如下技术方案实现该制剂由多个独立的包括乌头碱的肠溶微丸装入胶囊或肠溶微丸与适宜的辅料压成多单元微丸片而制成。所述的肠溶微丸由空白丸芯外加包衣层组成。所述的包衣层包括含有主药以及各种辅料的主药层，为减少主药与肠溶材料相互影响的包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层以外以达到肠溶效果的肠溶层；所述的主药层的组成和重量百分比包括主药0.1% 40%水溶性载体4% 80%稀释剂0% 50%抗粘剂0 30%所述的主药包括草乌甲素、3-乙基乌头碱及氢溴酸高乌甲素，优选草乌甲素。所述的水溶性载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆及聚乙二醇等中的一种或一种以上；所述的稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、半乳糖、乳糖及蔗糖中的一种或者一种以上；
所述的抗粘剂为医药领域常用辅料，可选滑石粉，微粉硅胶或硬脂酸镁的一种或者一种以上；所述的隔离层目的为抑制主药与肠溶层中肠溶聚合物的相互作用，从而提高制剂的稳定性。隔离层的组分和重量百分比含量包括水溶性凝胶材料 10 90%增塑剂0 20%消泡剂0 15%抗粘剂0 50%遮光剂0 10%所选择的水溶性凝胶材料选自羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的一种或者两种的混合物。羟丙纤维素可以是商业可获得的Opadry · , Opatint , Opaspray , Opalux 等的高分子聚合物包衣材料及其预混粉，优选羟丙甲基纤维素。所述增塑剂选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、 二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、 丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等，可以为上述一种或几种的组合；所述的消泡剂在处方中不一定要加入，看工艺过程中的具体情况而定，一般使用二甲基硅油。所述的抗粘剂包括滑古粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或两种。遮光剂二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红等药用色素。所述的肠溶层的组分和重量比包括肠溶层材料20 100%增塑剂0 20%消泡剂0 25%抗粘剂0 50%遮光剂0 10%所述肠溶包衣层由肠溶性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制成，肠溶包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂类、对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素、 羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代，Eudragit E 30D-55，Eudragit RL 30D等，可以为上述一种或几种的组合。按照本发明的方案之一，还包括包裹在肠溶层外的一层保护层。保护层所用辅料及其重量百分比与隔离层类似。不是每种情况都需要保护层，但是保护层一般能改善产品的外观、手感、贮存的稳定性以及机械加工性，而且还可以改善其它一些性能。如最终产品为多单元微丸片剂，包保护层是必须的，以避免在压片是微丸破裂。所述的微丸的直径为0. 5 1. 5mm，空白丸芯的直径为0. 2 0. 8mm。本发明的微丸的制备方法包括如下步骤(1)采用本领域公知的方法制备空白微丸或采用市售空白丸芯；(2)将主药、水溶性载体、稀释剂、抗粘剂溶解于乙醇水中，然后将空白丸芯在上述溶液中进行包衣，获得具有主药层的微丸；(3)将具有主药层的微丸在由水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂和遮光剂
5以及乙醇水组成的包衣液包衣；(4)再将上述产物在由肠溶包衣材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂和乙醇水混合包衣液中包衣，即获得发明的肠溶微丸。(5)根据需要，可对肠用微丸采用常规方法包裹保护层。采用本领域公知的方法，可将所述的微丸制备成为胶囊或将微丸与适宜的辅料制成多单元微丸片。本发明的一种含有乌头碱的多单元肠溶制剂及其制备方法由于在包衣层中加入肠溶性包衣材料，大大改善了药物的体内释放行为，增加了药物在体内稳定性，避免了乌头碱在胃酸中的降解，提高了治疗效果。另一方面，产品包含多个独立的具有药理活性的肠溶微丸，每个微丸又都能够单独发挥作用，故而还具有如下优点(1)由于是多个给药单元， 即使出现个别单元体中的药物“突释”也不会明显影响药物整体的效果，避免了单一剂量给药时经常出现的“全或无”现象；( 药物可以较均勻地分散在小肠内，从而在不同个体中释放、吸收的差异很小，适用人群广；C3)药物的分散分布亦明显减小了对某一局部的刺激，不良反应明显减轻。即本发明的乌头碱的多单元肠溶制剂，具有无药物突释现象、无局部药物浓度过高现象、不受食物影响、药物发挥作用充分、不良反应轻等优点，治疗效果十分明显。此外，对于不易吞服片剂的患者，可以将胶囊中的微丸倒入果汁中一起服用，特别适用于于老入、妇女及儿童患者。
具体实施例方式下面的实施例中按前述发明内容给出了几种不同的肠溶胶囊或多单元肠溶片的处方和制备工艺。每一个实例开始时都会给出制备1000个胶囊或片剂所需要的各个辅料及其用量，然后在后面对制剂工艺进行描述，给出所需的设备。释放度采用中国药典2010 版，附录)(C溶出度测定法的第二法(用于肠溶制剂)进行测试。下面结合实施例对本发明作进一步详细述明，但并非是对本发明的进一步限定， 根据本发明的上述内容作出其他形式的变更、替换等均属于本发明的范围。实施例1 草乌甲素肠溶胶囊(1000粒)按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。载药微丸克草乌甲素(主药)0.4蔗糖丸70聚乙烯吡咯烷酮(水溶性载体)20乳糖(稀释剂)4.0滑石粉(抗粘剂)5乙醇(溶剂)适量隔离包衣层羟丙甲基纤维素(水溶性凝胶材料)2聚乙二醇(增塑剂)0.4滑石粉(抗黏剂)2
水(分散介质)适量肠溶包衣层聚丙烯酸树脂(Eudragit L 30D-55)(肠溶性包衣材料) 25滑石粉(抗粘剂)14二甲基硅油1柠檬酸三乙酯(增塑剂)5水(分散介质)适量包载药层将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的草乌甲素， 待其溶解后加入乳糖，待其溶解后再加入滑石粉，搅拌，即得主药包衣层液。在磁力搅拌机的持续搅拌下在流化床内进行包衣操作，包衣完成后再干燥数分钟。包隔离层将羟丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇，溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣；包肠溶层将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中勻化的滑石粉、柠檬酸三乙酯及二甲基硅油，搅拌均勻，制得肠溶包衣液；将制备得到的已包隔离层的载药微丸置于流化床内，连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液， 边吹热风，即到草乌甲素的肠溶微丸。肠溶胶囊的制备将制得的肠溶微丸充填于胶囊中即得草乌甲素肠溶胶囊。实施例2 3-乙酰乌头碱肠溶胶囊(1000粒)按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。载药微丸克3-乙酰乌头碱(主药)1淀粉丸60聚乙二醇(水溶性载体)6乳糖(稀释剂)4滑石粉(抗粘剂)8乙醇(溶剂)适量隔离包衣层羟丙甲基纤维素(水溶性凝胶材料)2聚乙二醇(增塑剂)0.8滑石粉(抗粘剂)2二氧化钛(遮光剂)1水(分散介质)适量肠溶包衣层肠溶欧巴代(肠溶性包衣材料)25滑石粉(抗粘剂)3柠檬酸三乙酯(增塑剂)0. 8水(分散介质)适量包载药层将处方量的聚乙二醇溶解于适量乙醇中，加入处方量的3-乙酰乌头碱，待其溶解后辊入乳糖，溶解后加入滑石粉，搅拌，即得主药层包衣液。在磁力搅拌机的持续搅拌下使用流化床进行包衣操作，包衣完成后在流化床中干燥数分钟。包隔离层将羟丙甲基纤维素、滑石粉、二氧化钛及聚乙二醇，溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣；包肠溶衣层将肠溶欧巴代分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中勻化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，搅拌均勻，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，连续喷入肠溶欧巴代包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即3-乙酰乌头碱肠溶微丸，包衣完成后再干燥数分钟。肠溶胶囊的制备将制得的肠溶微丸充填于胶囊中即得3-乙酰乌头碱肠溶胶囊。实施例3 氢溴酸高乌甲素肠溶胶囊(1000粒)按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。载药芯体g氢溴酸高乌甲素(主药)6微晶纤维素微丸50聚乙二醇(水溶性载体)7滑石粉(抗粘剂)4.5乙醇(溶剂)适量隔离包衣层羟丙甲基纤维素(水溶性凝胶材料)4聚乙二醇(增塑剂)1.6滑石粉(抗粘剂)4水(分散介质)192肠溶包衣层聚丙烯酸树脂(Eudragit L 300-5 (肠溶性包衣材料) 50滑石粉(抗粘剂)10柠檬酸三乙酯(增塑剂)2水(分散介质)适量包载药层将处方量的聚乙二醇溶解于适量乙醇中，加入处方量的氢溴酸高乌甲素，溶解后加入滑石粉，搅拌，即得主药层包衣液。在磁力搅拌机的持续搅拌下使用流化床进行包衣操作，包衣完成后在流化床中干燥数分钟。包隔离层将羟丙甲基纤维素与滑石粉、聚乙二醇，溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液，在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣；包肠溶层将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中勻化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，搅拌均勻，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床，连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到氢溴酸高乌甲素肠溶微丸，包衣完成后再干燥数分钟。肠溶胶囊的制备将制得的氢溴酸高乌甲素肠溶微丸充填于胶囊中即得氢溴酸高乌甲素肠溶胶囊。
实施例4:草乌甲素肠溶胶囊(1000粒)按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。载药芯体克草乌甲素(主药)1微晶纤维素微丸120泊洛沙姆(水溶性载体4蔗糖(稀释剂)3.8滑石粉(抗粘剂)5适量隔离包衣层羟丙甲基纤维素(水溶性凝胶材料)14甘油(增塑剂)4.8滑石粉(抗粘剂)14水(分散介质)适量肠溶包衣层聚丙烯酸树脂(Eudragit L 300-5 (肠溶性包衣材料)130滑石粉(抗粘剂)35柠檬酸三乙酯(增塑剂)8. 9水(分散介质)适量包载药层将处方量的泊洛沙姆溶解于适量乙醇中，加入处方量的草乌甲素，待其溶解后加入蔗糖，溶解后加入滑石粉，搅拌，即得主药层包衣液。在磁力搅拌机的持续搅拌下使用流化床进行包衣操作，包衣完成后在流化床中干燥数分钟。包隔离层将羟丙甲基纤维素与滑石粉、甘油，溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液在磁力搅拌机的持续搅拌下，用流化床进行包衣；包肠溶衣层将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中勻化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均勻，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于糖衣球内，连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风， 即得到草乌甲素肠溶微丸。肠溶胶囊的制备将制得的草乌甲素肠溶微丸充填于胶囊中即得草乌甲素肠溶胶囊。实施例5:草乌甲素多单元微丸片(1000片)按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。载药微丸克草乌甲素(主药)0.4蔗糖丸70聚乙烯吡咯烷酮(水溶性载体)20乳糖(稀释剂)4
滑石粉(抗粘剂)20乙醇(溶剂)适量隔离包衣层羟丙甲基纤维素(水溶性凝胶材料)2聚乙二醇(增塑剂)0.8滑石粉(抗粘剂)2水(分散介质)适量肠溶包衣层聚丙烯酸树脂(Eudragit L 300-5 (肠溶性包衣材料)23滑石粉(抗粘剂)10邻苯二甲酸二乙酯(增塑剂)0.8水(分散介质)适量保护层羟丙甲基纤维素(水溶性凝胶材料)3聚乙二醇(增塑剂)Ig滑石粉(抗粘剂)2g水(分散介质)适量包载药层将聚乙烯吡咯烷酮溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量的草乌甲素， 待其溶解后加入乳糖，待其溶解后再加入滑石粉，搅拌，即得主药包衣层液。在磁力搅拌机的持续搅拌下在流化床内进行包衣操作，包衣完成后再干燥数分钟。包隔离层将羟丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；在磁力搅拌机的持续搅拌下在流化床内进行包衣操作，包衣完成后再干燥数分钟。包肠溶衣层将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中缓慢加入已在水中勻化的滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均勻，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床内，连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即得到草乌甲素肠溶微丸。包保护层将羟丙甲基纤维素与滑石粉、聚乙二醇溶于适量水中制包衣液；在磁力搅拌机的持续搅拌下在流化床内进行包衣操作，包衣完成后再干燥数分钟。草乌甲素多单元微丸片的制备将制得的草乌甲素肠溶微丸与微晶纤维素、十八烷基富马酸钠压成片剂即得。为了进一步考察本发明的肠溶效果，以乌头碱的释放度为指标，根据中国药典 2010版二部》)释放度测定法第二法，进行如下研究取本品，以0. lmol/L盐酸溶液750ml为释放介质，转速为100转/分，依法操作， 于第120分钟取溶液适量，滤过液作为供试品溶液；立即在上述酸液中加入0. 2mol/L磷酸钠溶液250ml，并用2mol/L盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6. 8，继续运转45分钟， 取溶液适量，滤过，续滤液作为供试品溶液。另取本品适量，研碎，精密称取相当于平均装量的细粉，分别加入上述盐酸溶液和磷酸盐缓冲液，超声，使乌头碱溶出，滤过，取续滤液作为对照品溶液。按质量标准操作，实施例1、4、5测草乌甲素、实施2测3-乙酰乌头碱、实施例
103测氢溴酸高乌甲素。盐酸溶液和磷酸盐缓冲液中溶出结果如表1 :表1实施例样品在盐酸溶液和磷酸盐缓冲液中的释放结果
权利要求
1.一种乌头碱肠溶微丸，其特征在于，由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；所述的包衣层包括含有主药及辅料的主药层、包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层；所述的空白丸芯为蔗糖丸、淀粉丸或微晶纤维素丸； 所说的载药层的组成和重量百分比包括 主药0.1% 40%水溶性载体4% 80%稀释剂0% 50%抗粘剂0 30%所述的主药为草乌甲素、3-乙酰乌头碱及氢溴酸高乌甲素； 所述的水溶性载体选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或聚乙二醇； 所述的稀释剂选自甘露醇、右旋糖酐、乳糖或蔗糖中的一种或者一种以上； 所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁； 所述的隔离层的组分和重量百分比含量包括 水溶性凝胶材料 10 90% 增塑剂0 20%消泡剂0 15%抗粘剂0 50%遮光剂0 10%所述的水溶性凝胶材料为羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮或者两者的混合物。 所述的增塑剂选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等，可以为上述一种或几种的组合。 所述的消泡剂为二甲基硅油。所述的遮光剂为二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄等药用色素。
2.根据权利要求1所述的乌头碱肠溶微丸，其特征在于，所述的肠溶层的组分和重量百分比包括肠溶层包衣材料20 100%增塑剂0 20%消泡剂0 25%抗粘剂0 50%遮光剂0 10%所述的肠溶性材包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂类、对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代，Eudragit E 30D-55，Eudragit RL 30D等，可以为上述一种或几种的组合。
3.根据权利要求1 2任一项所述的乌头碱的肠溶微丸，其特征在于，所述的微丸的直径为0. 5 1. 5mm，空白丸芯的直径为0. 2 0. 8mm。
4.一种装有权利要求1 3任一项所述的微丸的胶囊或与适宜的辅料压成的片剂。
5.制备权利要求1 3任一项的微丸的方法，其特征在于，包括如下步骤(1)将主药、水溶性载体、稀释剂、抗粘剂溶解于乙醇水中，然后包裹于空白丸芯上，获得具有主药层的上药微丸，(2)将由水溶性凝胶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂和遮光剂以乙醇水溶液组成的隔离层包衣液包裹到载药微丸上；(3)将上述含隔离层的载药微丸包裹上一层由肠溶材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂和乙醇水溶液组成的肠溶层即获得乌头碱肠溶微丸。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于主药层增重层为2 % 20 %，隔离层增重为 10%。
全文摘要
本发明公开了一种乌头碱类药物多单元肠溶胶囊或多单元肠溶片及其制备方法。所述微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；所说的包衣层包括含有主药以及辅料的主药层、包裹在主药层外的隔离层和包裹在隔离层外的肠溶层。本发明的产品，通过制剂工艺后，主药在酸中基本不释放而进入小肠后释放，避免了主药对胃部的刺激而引起的不良反应。同时克服了乌头碱突释而引起的局部药物浓度过高现象，不受食物影响。
文档编号A61K9/16GK102526233SQ20101060521
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日
发明者邹济高 申请人:无锡济民可信山禾药业股份有限公司