专利名称：苯并噻嗪衍生物、其制备方法及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并噻嗪衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物及其作为治疗和 /或预防II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、动脉高血压症和动脉粥样硬化药物的用途。所述化合物还可用于治疗和/或预防高血糖症、乳糖不耐症、胰岛素耐受性、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、再狭窄、胰腺炎、视网膜病变、肾病、神经病(Reichard et al. , N. Engl. J. Med. 1993,3 :304-309)、某种类型的癌症(Strickler et al.，Diabetes Technology & Therapeutics 2001,3(2) :263-274)或青光眼(Pascale et al.，Ophtalmology 2006， 113(7) :1081-86)。本发明还涉及所述化合物和用于治疗上述疾病的其它药物的组合物。确实，治疗如II型糖尿病的疾病通常需要组合使用多种化合物以便使血糖达到推荐值并且保持其平衡(Nathan et al.，Diabetes Care 2009 32 :193-203)。上述关联还涉及组合治疗肥胖症和 II 型糖尿病(Grundy et al.，Circulation 2005，112 :2735-2752)。
背景技术：
代谢综合征是多种严重心血管病症的早期阶段。由胰岛素耐受性发展而来并且其特征在于内脏肥胖(Despr6s et al.，Nature 2006 444(14) :881-87)，与某种危险因素如葡萄糖不耐症以及与动脉高血压症相关的某种血脂异常相关(Grundy，Nat. Rev. Drug Discov. 2006,5 :295-309)。II型糖尿病是证据充分的疾病，因为血糖紊乱可由三项主要机理解释胰腺朗格汉斯β岛功能缺陷，外周组织对葡萄糖使用减少以及肝脏过量生产葡萄糖(Mormier et al.，Diabetes & Metabolism 2008,34 :207-216)。然而，无视现有的治疗，许多患有 II 型糖尿病的患者达不到推荐的血糖目标值(显著地HbAJ。因此，仍存在对针对这类疾病的基于新机理的治疗方面的强烈需求。肥胖症是世界范围内患病人数越来越多的疾病。其通常与II型糖尿病、心血管疾病、脑血管中风以及某些类型的癌症的危险性增加有关。因此，肥胖症代表代表了与高水平发病率或死亡率相关的疾病的主要危险因素。糖皮质激素(人体内的皮质醇，啮齿动物体内的皮质酮)是普遍存在的激素，其在能量代谢调控中发挥主要作用。其促进糖异生并且抑制胰脏β细胞的胰岛素分泌及葡萄糖的夕卜周再捕获(Dallman et al.，Front Neuroendocrinol. 1993，14 :303-347)。最新证明11 β -羟基甾体脱氢酶(11 β -HSDs，在某些靶组织(肝脏、脂肪组织、肾脏、大脑等)中调控糖皮质激素水平。在人体内，该机理会引起皮质醇局部增加。在脂肪组织内，其可以导致内脏脂肪量增加，其归因于糖皮质激素在从前脂肪细胞到脂肪细胞的分化以及脂肪生成中的影响；在某些情况下，糖皮质激素促进脂解作用以及如肝脏、胰脏、骨骼肌中游离血浆脂肪酸的有害影响(脂毒性)。在肝脏内，这种皮质醇的产生会引起血糖增加，其可发展成II型糖尿病。11 β -HSD的两种亚型是已知的1型和II型。11 β -HSD2主要集中在肾脏。其催化从活性糖皮质激素到无活性糖皮质激素的转化(人体内皮质醇转化为皮质酮)并由此， 从本质上讲，参与了有助于皮质醇活化的盐皮质激素受体(Ml )的保护(Edwars et al., Lancet，1988，2 :986-989)。反之，11 β-HSDl主要表现为11_酮-还原酶并且当被强烈表达(肝脏和脂肪组织)时，无活性糖皮质激素转化为活性糖皮质激素。因此，在肝脏和脂肪细胞水平上对该酶的抑制应表达为前面所述影响的降低。多项动物实施研究已证实
11β -HSDl在肥胖和/或糖尿病模型中的含义。因此，患糖尿病的dicker大鼠的11 β -HSDl 表达增加且该增加与病理学进程相关(Duplomb et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 2004,313 =594-599) 0没有任何11 β-HSDl基因编码的小鼠(KO mice)已证明耐受肥胖症或压力导致的高血糖(Kotelevtsev Y. et al.，PNAS 1997,94 =14924-14929) 反之，在脂肪组织中选择性地过量表达11 β-HSDl的转基因小鼠发展为内脏性肥胖，胰岛素耐受性糖尿病及高脂血症(Masuzika et al. , Science, 2001, 294 :2166-2170) 上述实验数据强调对作为治疗靶点的 11 β-HSDl 的抑制优势(Wamil et al.，Drug Discovery Today, 2007,
12:504-520)。相对于11 β -HSD2，本发明的化合物具有选择性地抑制11 β -HSDl的能力，其在人体内应表现为对II型糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉高血压症、动脉粥样硬化以及所有与如冠状中风、脑血管中风或下肢动脉炎相关的疾病有益的作用(Wilcox et al.，Stroke, 2007，38 :865-873 ；Wilcox et al.，Am. Heart J. 2008，155 :712-7)。所述化合物通过其不同的化学结构和显著的生物学性质与现有技术区别开。
发明内容
本发明的目的是不但在酶水平上而且在细胞水平上均具有抑制11 β -羟基甾体脱氢酶1 (11 β -HSD1)能力的苯并噻嗪衍生物。本发明的化合物对应于通式(I)
权利要求
1.具有通式⑴的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于OR1代表酯或醚。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于&代表萘基或者1，2，3，4-四氢化萘或者联苯基或者未取代或由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、0CF3、OMe、 SMe的基团取代的苯基吡啶；或者由一个或更多商素、CN、CF3或C1-C6烷基取代的苯基。
5.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于&和R'4代表氢。
6.根据权利要求1所述的化合物，其选自(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮 (4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(金刚烷-1-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(4-甲基苯基)甲酮 (4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(4-氯苯基)甲酮 (4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-3-基)氰基苯基)甲酮联苯-4-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)甲酮 (4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l,2]噻嗪-3-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(4-羟基-2-乙基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪_3_基)(金刚烷-1-基)甲酮(4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮 (4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(4-甲基苯基)甲酮 (4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(4-氯苯基)甲酮联苯-4-基-(4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)甲酮 (5-氯-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮(5-氯-4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮(6-氟-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮(6-氟-4-羟基-2-乙基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮(7-氟-4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮(7-氟-4-羟基-2-乙基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯 环己烷甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯叔丁基甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)_1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-4-基酯4-甲基苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-氯苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯叔丁基甲酸16-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)_1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻 嗪-4-基酯环己烷甲酸6-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻 嗪-4-基酯苯甲酸6-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-甲基苯甲酸6-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻 嗪-4-基酯叔丁基甲酸6-氟-2-乙基-3-(萘-2-羰基)_1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻 嗪-4-基酯环己烷甲酸6-氟-2-乙基-3-(萘-2-羰基)_1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻 嗪-4-基酯苯甲酸6-氟-2-乙基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-甲基苯甲酸6-氟-2-乙基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻 嗪-4-基酯4-氯苯甲酸6-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻 嗪-4-基酯4-氯苯甲酸6-氟-2-乙基-3-(萘-2-羰基)_1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻 嗪-4-基酯1-萘甲酸2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯2-萘甲酸2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯1-萘甲酸2-甲基-3-(4-氰基苯甲酰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪_4_基酯2-萘甲酸2-甲基-3-(4-氰基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-氯苯甲酸2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯4-氯苯甲酸2-甲基-3-(4-氰基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯(萘-2-基氧基)乙酸2-甲基-3- (4-甲基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-4-基酯(萘-2-基氧基)乙酸2-甲基-3- (4-氰基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-4-基酯(萘-1-基氧基)乙酸2-甲基-3- (4-甲基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-4-基酯(萘-1-基氧基)乙酸2-甲基-3- (4-氰基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-4-基酯(4-氯苯氧基)乙酸2-甲基-3- (4-甲基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2] 噻嗪-4-基酯(4-氯苯氧基)乙酸2-甲基-3- (4-氰基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2] 噻嗪-4-基酯乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯 2，4_ 二氯苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯4-氟苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯环戊烷甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)_1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-4-基酯呋喃-2-甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯噻吩-2-甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯3-氯苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯2-氯苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯苯氧乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯 (4-甲氧基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮 (4-乙氧基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮(4-丙氧基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮 (4- 丁氧基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪_3_基)(萘-2-基)甲酮氯乙氧基)-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(ρ-甲苯基)甲酮(4-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2-甲基-1，1-二氧化-2Η-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(ρ-甲苯基)甲酮苯氧乙氧基)-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基) (萘-2-基)甲酮甲基2- -甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基氧基)乙酸酯2- (2-甲基-3- (4-甲基苯甲酰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基氧基)乙酸2-(2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基氧基)-N-(萘-1-基)乙酰胺2-(2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基氧基)-N-(金刚烷-1-基)乙酰胺2-(2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基氧基)-N-(金刚烷-2-基)乙酰胺甲基2-(1，1_ 二氧化-2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基氧基)乙酸酯(1，1_ 二氧化-2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基氧基)乙酸2- [2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪-4-基氧基]-1-哌啶-1-基-乙酮2-[2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基氧基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酮1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2- [2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-4-基氧基]-乙酮(4-氯苯氧基)乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯(萘-1-基氧基)乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯(萘-2-基氧基)乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯(4-[2-(萘-1-基氧基)乙氧基]-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(ρ-甲苯基)甲酮(4- [2- (4-氯苯氧基)乙氧基]-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪-3-基) (ρ-甲苯基)甲酮乙酸2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基)酯丙酸2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基)酯(4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(ρ-甲苯基)甲酮 (4-乙氧基-2-甲基-1，1-二氧化-2Η-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(ρ-甲苯基)甲酮 W-(2-溴乙氧基)-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基]-萘-2-基-甲酮{4-[2-(4_氯苯氧基)-乙氧基]-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基}_萘-2-基-甲酮碳酸乙酯1-[2_甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-4-基氧基]-乙酯[2-甲基-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基]-萘-2-基-甲酮4-氯苯甲酸5-氯-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻■ -4- 匕茶H日环己烷甲酸5-氯-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻■ -4- SWti茶H日苯甲酸5-氯-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-氯苯甲酸6-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_ ι 匕茶H日环己烷甲酸6-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻■ -4- 匕茶H日苯甲酸6-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-氯苯甲酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_ ι 匕茶H日环己烷甲酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯苯甲酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯乙酸 -氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)_1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-4-基酯苯氧乙酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪-4-基酯(4-氯苯氧基)乙酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-4-基酯(5-氯-4-乙氧基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮(5-氯-4-丙氧基--2-甲基-1,1- 二氧化-2H-苯嗪-3-基)-奈-2-基-EP酮(6-氟-4-甲氧基--2-甲基-1,1- 二氧化-2H-苯嗪-3-基)-奈-2-基-EP酮(6-氟-4-乙氧基--2-甲基-1,1- 二氧化-2H-苯嗪-3-基)-奈-2-基-EP酮(6-氟-4-丙氧基--2-甲基-1,1- 二氧化-2H-苯嗪-3-基)-奈-2-基-EP酮(7-氟-4-甲氧基--2-甲基-1,1- 二氧化-2H-苯嗪-3-基)-奈-2-基-EP酮(7-氟-4-乙氧基--2-甲基-1,1- 二氧化-2H-苯嗪-3-基)-奈-2-基-EP酮(7-氟-4-丙氧基--2-甲基-1,1- 二氧化-2H-苯嗪-3-基)-奈-2-基-E剛[7-氟_2-甲基-3-(萘-2-羰基)"1,1-二氧化-2H-苯并[e][l,2]乙酸甲酯[7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基氧基] 乙酸甲酯2-[7_氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基氧基]-1-哌啶-1-基-乙酮2-[7_氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基氧基]-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙酮1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2- [7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-I，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l,2]噻嗪-4-基氧基]-乙酮苯磺酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯苯磺酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯 4-氯苯磺酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_4_基酯4-甲基苯磺酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-氰基苯磺酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-4-基酯4-氯苯磺酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻卩| -4-甘而匕SiH日4-甲基苯磺酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-4-基酯4-氰基苯磺酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1_ 二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-7-哌啶-1-基-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮(7- 二甲基氨基-4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-7-吡咯烷-1-基-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮[4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-7-(4-苯基-哌嗪-1-基)-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基]-萘-2-基-甲酮(7-叔丁基-4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基) (萘-2-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)(3，4-二氯苯基)甲酮(4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(3，4-二氯苯基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪_3_基)(苯并呋喃-2-基)甲酮(4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)(苯并呋喃-2-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲酮(7-氟-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲酮(7-氟-4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪-3-基)-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲酮(2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并 [e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮(2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-(4-羟基-2-乙基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并 [e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基-(4-羟基-2-乙基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮(2，3_ 二氢苯并[1，4] 二噁英-6-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮(2，3_ 二氢苯并[1，4] 二噁英-6-基)-(4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮苯并[b]噻吩-5-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮苯并呋喃-5-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-(1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基)甲酮苯并[b]噻吩-2-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2] 噻嗪-3-基)甲酮(4-叔丁基苯基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮(3-溴苯基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_羰基)苄腈(3,4- 二甲基苯基)-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1，2] 噻嗪-3-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-(3-三氟甲基苯基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-(4-三氟甲基苯基)甲酮金刚烷-2-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮色烷-6-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮(4-氯-3-三氟甲基苯基)-(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)甲酮(7-溴-4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮(7-氯-4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮(4-羟基-2，7- 二甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮联苯-3-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)甲酮(2'-氟联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-3-基)甲酮(3'-氟联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-3-基)甲酮(4'氟联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2] 噻嗪-3-基)甲酮(2'-氯联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-3-基)甲酮(3'-氯联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-3-基)甲酮(4'-氯联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1， 2]噻嗪-3-基)甲酮(2'-甲基联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)甲酮(3'-甲基联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)甲酮(4'-甲基联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)甲酮(2 ‘-甲氧基联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)甲酮(3'甲氧基联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)甲酮(4 ‘-甲氧基联苯-3-基)-(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)-(3'-三氟甲基联苯-3-基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_基)- '-三氟甲基联苯-3-基)甲酮3' -(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪-3-羰基)-联苯-3-腈3' -(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [ 1，2]噻嗪-3-羰基)-联苯-4-腈(4-羟基-7-甲磺酰基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)_萘-2-基-甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-(1-苯基环丙基)甲酮1-[3-(4_ 羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l,2]噻嗪 _3_ 羰基)-苯基]乙酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-[3-(2， 2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-[3-(2， 2，2_三氟-1-羟基-乙基)-苯基]甲酮3- (4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-3-羰基)-苯甲酸3- (4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-3-羰基)-N-甲基-苯甲酰胺3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l,2]噻嗪_3_羰基)_N， N-二甲基-苯甲酰胺N-乙基-3- (4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-3-羰基)_苯甲酰胺3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l,2]噻嗪_3_羰基)_N， N-二乙基-苯甲酰胺N-环丙基-3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-羰基)_苯甲酰胺N-环丙基甲基-3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-羰基)_苯甲酰胺3- (4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-3-羰基)-N-苯基-苯甲酰胺N-苄基-3- (4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e] [1，2]噻嗪-3-羰基)_苯甲酰胺3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_羰基)苯甲酰胺3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪_3_羰基)苯甲酸乙酯(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-(3-吡啶-3-基-苯基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-(3-吡啶-4-基-苯基)甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-[3_(6_ 甲基-吡啶-3-基)_苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪 _3_基)-[3_(5_ 甲基-吡啶-3-基)_苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-[3_(4_ 甲基-吡啶-3-基)_苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-[3-(2-甲基-吡啶-3-基)_苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪_3_基)-[3_(4_ 甲氧基-吡啶-3-基)_苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1- 二氧化-1，2- 二氢-2H-苯并[e][l，2]噻嗪-3-基)-[3-(6_氟-吡啶-3-基)-苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪-3-基)-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)_苯基]甲酮(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e] [1,2]噻嗪 _3_基)-[3_(6_ 甲氧基-吡啶-3-基)_苯基]甲酮
7. 一种制备具有通式(Ia)的化合物的方法，通式(Ia)对应于如权利要求1至6任一项所述的通式I，其中R1代表氢原子，其特征在于缩合通式(IV)的中间体，其中&、R4和R' 4如权利要求1所定义，和通式R3-Y的中间体，其中R3如权利要求1 所定义且Y代表离去基团。
8. 一种制备具有通式(Ib)的化合物的方法，通式(Ib)对应于如权利要求1至6任一项所述的通式I，其中R1不是氢原子，其特征在于缩合通式(Ia)的中间体，其中&、R3、R4和R' 4如权利要求1所定义，和通式R1-Z的中间体，其中R1如前定义且 Z代表离去基团。
9. 一种制备具有通式(Ic)的化合物的方法，通式(Ic)对应于如权利要求1至6任一项所述的通式I，其中R1代表(CH2)^！？成或(CH2)nOR6,其特征在于缩合通式(V)的中间体，
10. 一种制备具有通式(Id)的化合物的方法，通式(Id)对应于如权利要求1至6任一项所述的通式I，其中R1代表(CH2)nCONR7R8,其特征在于缩合通式(VII)的中间体，
11. 一种制备具有通式(If)的化合物的方法，通式(If)对应于如权利要求1至6任一项所述的通式I，其中R4代表NR7I 8，其特征在于缩合通式(Ie)的中间体，
12. —种制备具有通式(Ih)的化合物的方法，通式(Ih)对应于如权利要求1至6任一项所述的通式I，其中&代表取代或未取代的联苯基或苯基吡啶，其特征在于缩合通式 (Ig)的中间体，
13. 一种制备具有通式(Ik)的化合物的方法，通式(Ik)对应于如权利要求1至6任一项所述的通式I，其中&代表邻位或间位酰胺基取代的苯基，其特征在于缩合通式(Ij)的中间体，
14.根据权利要求1至6任一项所述的化合物用作药物。
15.一种作为药物的药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至6任一项所述的化合物作为有效成分和药学上可接受的载体组合。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其作为I型11羟基留体脱氢酶 (Il^HSDl)抑制剂。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，用于治疗和预防II型糖尿病。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，用于治疗和预防与I型11β-羟基留体脱氢酶(IliiHSDl)相关的疾病；或肥胖症；或血脂异常；或动脉高血压症；或动脉粥样硬化和由如冠状中风，或脑血管中风或下肢动脉炎引起的临床病症；或高血糖症；或乳糖不耐症； 或胰岛素耐受性；或高甘油三酯血症；或高胆固醇血症；或再狭窄；或胰腺炎；或视网膜病变；或肾病；或神经病；或某种类型的癌症或青光眼。
19.根据权利要求15所述的药物组合物，与药学上可接受的载体组合且与抗糖尿病药物如双胍类、不同形式的胰岛素、磺酰脲类、氯茴苯酸类、PPAR调节剂、α-糖苷酶抑制剂、 GLP-I类似物、DPP-4抑制剂、淀粉粒纤维素膜类似物联合施用。
20.根据权利要求15所述的药物组合物，与药学上可接受的载体组合且与抗肥胖症药物如奥利司他或西布曲明联合施用。
全文摘要
本发明涉及不但在酶水平上而且在细胞水平上均具有抑制11β-羟基甾体脱氢酶1(11β-HSD1)能力的苯并噻嗪衍生物。本发明的化合物符合通式(I)。显著地，其中R1代表氢或者OR1代表酯或醚。R2代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘或联苯基或苯基吡啶或取代苯基。R3代表甲基或乙基。R4和R′4代表氢。
文档编号A61K31/5415GK102341379SQ201080010207
公开日2012年2月1日 申请日期2010年3月2日 优先权日2009年3月3日
发明者D·洪克罗, M·佩雷, M·拉莫特, Y·里瓦尔 申请人:皮埃尔法布雷医药公司