专利名称：布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂的制作方法
布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂本发明涉及抑制布鲁顿(Bruton’ s)酪氨酸激酶(Btk)并且可以用于治疗由异常 B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型5-苯基-IH-吡啶-2-酮，6-苯基-2H-哒嗪-3-酮和5-苯基-IH-吡嗪-2-酮衍生物可以用于治疗关节炎。蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T. Hunter，Cell 1987 50 =823-829) 0特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的 B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿 (Bruton' s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。 Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan 等，Immunity 1995 3 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000 192 :1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z. Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk还由除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J. Biol.Chem. 2005 280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。本申请提供式A或式I-III的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述本申请提供式A化合物，
其中R 是 H、-R1^-R1-R2-R3, -R1-R3 或-R2-R3 ；其中R1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代基、硝基、氨基、酰氨基、氰基、氧代基或卤代-低级烷基取代；R2 是-C ( = 0)、-C ( = 0) 0、-C ( = 0) NR2，、-NHC ( = 0) 0、-C (R2，)2、-C ( = NH) NR2，、-S( = 0)2、-0、-C(R2，)2C( = 0)、-C(R2，)2C( = 0)NR2，、-C(R2，)2N(R2，)C (= 0)、-0C(R2，)2、_C(R2，)2NR2，或 _C( = NH)，其中每个R2’独立地是H、低级烷基或低级卤代烷基；并且R3是H或R4 ；其中R4是低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基、杂环烷基烷基、双环环烷基、双环杂环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，其每一个任选被一个或多个低级烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、羟基、 羟基低级烷基、低级烷氧基、商代基、硝基、氨基、酰氨基、酰基、氰基、氧代基、胍基、羟基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基取代，其中两个低级烷基可以一起形成环；X 是 CH 或 N ；X’是CH或N，条件是当X是N时，X’是CH;Y1是H、低级烷基或低级卤代烷基；Y2’和每个Y2独立地是卤素、肟或低级烷基，其中低级烷基任选被选自由羟基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级卤代烷基、羧基、氨基和卤素组成的组中的一个或多个取代基取代；η是0、1或2;并且
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Z*选自由下列基团组成的组
权利要求
1.式A的化合物，
2.根据权利要求1的式I化合物，
3.根据权利要求1的式II化合物，
4.根据权利要求1的式III化合物，
5.权利要求4所述的化合物，其中Y1是甲基并且Y5是卤素。
6.权利要求5所述的化合物，其中X是CH并且X’是CH。
7.权利要求6所述的化合物，其中Y5是F，η是0，并且m是0。
8.权利要求7所述的化合物，其中Y2’是羟甲基。
9.权利要求8所述的化合物，其中Q是CH。
10.权利要求8所述的化合物，其中Q是N。
11.权利要求9所述的化合物，其中Y4是叔丁基。
12.权利要求10所述的化合物，其中Y4是叔丁基。
13.权利要求9所述的化合物，其中Y4是异丙基。
14.权利要求10所述的化合物，其中Y4是异丙基。
15.权利要求11所述的化合物，其中R是-R1-R3 ；R1是吡啶基；R3是R4 ；并且R4是被一个或多个低级烷基取代的杂环烷基。
16.权利要求12所述的化合物，其中R是-R1-R3 ；R1是吡啶基；R3是R4 ；并且R4是杂环基，其任选被低级烷基取代。
17.权利要求13所述的化合物，其中R是-R1-R3 ；R1是吡啶基；R3是R4 ；并且R4是杂环基，其任选被低级烷基取代。
18.权利要求14所述的化合物，其中R是-R1-R3 ；R1是吡啶基；R3是R4 ；并且R4是杂环基，其任选被低级烷基取代。
19.权利要求11所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3 ；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2 ；R3是R4 ；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
20.权利要求12所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3 ；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2 ；R3是R4 ；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
21.权利要求13所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3 ；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2 ；R3是R4 ；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
22.权利要求14所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3 ；R1是吡啶基；R2是-C(CH3)2 ；R3是R4 ；并且R4是任选被一个或多个低级烷基取代的低级烷基氨基、低级二烷基氨基或杂环烷基。
23.一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，所述方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的权利要求1-22中任何一项所述的Btk抑制剂化合物。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-22中任何一项所述的Btk抑制剂化合物且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂。
25.权利要求1-22中任何一项的化合物，所述化合物用于治疗炎性和/或自身免疫病症。
26.一种制备权利要求8所述的化合物的方法，所述方法包括下列步骤
27.权利要求沈所述的方法，所述方法还包括下列步骤
28. 一种制备权利要求10所述的化合物的方法，所述方法包括下列步骤a)用水合胼将2-二甲氧基甲基-6-氟-苯甲酸的衍生物环化；和b)用2-氯-6-氟苯甲醛和碳酸铯处理步骤a)的产物；或者包括下列步骤物；
29. 一种制备权利要求10所述的化合物的方法，所述方法包括下列步骤
30.式VI化合物
31.如上所述的发明。
全文摘要
本申请公开了根据通式(A)的化合物，其中，变量Z*如本文中所述定义，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性和治疗与过度Btk活性相关的疾病。所述化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式(A)化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
文档编号A61K31/497GK102341383SQ201080010268
公开日2012年2月1日 申请日期2010年2月25日 优先权日2009年3月2日
发明者丹尼尔·菲什洛克, 乔舒亚·保罗·盖尔盖伊·塔伊格尔利, 凯沙布·萨尔马, 史蒂文·约瑟夫·贝特尔, 娄岩, 扎卡里·凯文·斯威尼, 洪俊裴, 蒂莫西·D·欧文斯, 费利伯兹·菲罗厄兹尼亚, 马修·C·卢卡斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司