专利名称：用于医用制品的聚合活性组分或低聚活性组分的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚合活性组分或者低聚活性组分的应用，其具有灭菌活性，在用于医用制品的组合物中用作添加剂。此外，本发明涉及ー种医用制品及其制备方法。
背景技术：
插入病人体内的医用制品或者物体，例如血管导管、呼吸管或者支架，必须具有尽可能光滑的表面，从而最小化病人的不适以及表面沉积。这样的医用制品以及它们的包装经常由塑料材料利用塑料技术的方法来制备，例如模压成型、挤出成型、深拉和挤出法，其中试图获得尽可能光滑的表面。 为了避免感染，有利的是使用抗菌活性剂来处理医用制品。对于医用制品的灭菌处理具有很高的要求，因为这ー制品将接触人体的组织以及体液。例如，穿过皮肤表面插入至动脉和静脉的导管、以及创伤或胸腔引流管经常是感染的来源。特别地，需要留置导尿管的病人具有尿路感染的危险，其可能会导致细菌性肾盂肾炎或者慢性肾盂肾炎。在医疗领域中，特别地，中心静脉导管在治疗和外科手术中起着越来越重要的作用。在重症监护医学领域中越来越多地使用中心静脉导管，而且例如在骨髄和器官移植、血液透析或者心胸外科中也越来越多地使用中心静脉导管。类似的感染危险存在于所有的将导管与例如体外输液容器(例如连接部件、T部件、连接器、过滤器、导管系统、阀、注射器和多路旋塞阀)的装置中。出于本说明书和权利要求的目的，所有的这些物体被称为“医用制品”。然而，对于医用制品，特别是对于导管，不仅仅对于光滑的表面具有高度的需求，以例如避免或者減少血小板凝聚和生物膜的形成，而且必须确保用于预防微生物在表面的生长或者甚至是杀死所有微生物的灭菌处理，而且还应该确保医用制品的灭菌处理不能对医用制品的材料性能有不良影响。此外，尤其是在与流体接触的时候，必须确保医用制品一方面显示出高的灭菌效用，另ー方面不释放进入该流体，从而避免灭菌活性物质在体内富集。来自医用制品的灭菌活性物质在流体接触面的释放也被称为“浸出”。根据EP 0229862，公开了在由聚氨酯制备的表面施加有抗菌剂的医用制品。根据EP 0379269，公开了由热塑性聚合物形成的医用制品，特别是导管，包含有双氯苯双胍己烷作为抗菌活性试剂。为了制备这些制品，首先提供双氯苯双胍己烷和热塑性聚合物塑料微球的混合物，然后将其加工为双氯苯双胍己烷在其中均匀分布的熔体，并将该熔体通过模具挤出而形成医用制品。然而，使用基于双胍的灭菌试剂，例如双氯苯双胍己烷或者聚六亚甲基双胍，并不总是令人满意的。特别地，考虑到医用制品表面的光滑性以及浸出效果的减少或者控制，还是需要对其进行改进的。W02009/009814A2公开了ー种聚合牙科材料，其包括硅酸盐填料，利用基于烯烃基ニ胺和/或氧基烯烃基ニ胺的聚合胍基衍生物来改性。其明确地公开了聚合胍基衍生物聚[2-(2-こ氧基こ氧基こ基)盐酸胍]，但是对于直接与血液循环接触的三类医用制品的抗菌效果以及生物相容性并没有产生令人满意的結果。
发明内容
此外，本发明的目的在于提供医用制品，该医用制品使用新的灭菌活性物质进行处理，并且甚至考虑到对于常规抗菌剂具有抗性的菌株也高度有效。对于应用于制备医用制品的灭菌活性物质具有很高的要求。一方面，该灭菌活性物质在加工エ艺、即例如挤出成型或者注塑成型的热塑成型的条件下必须是足够柔软的，并且在占主要地位的温度和压カ条件下不能分解，而且还必须与医用制品的其余的塑料组分是相容的。特别地，对于与血液循环直接接触的医用制品，其还尤其需要生物相容性，其中例如为细胞毒性、溶血或者变态反应的因素是十分重要的。此外，在为医用制品提供高抗菌效力的同时，还应避免灭菌活性物质释放进入血液中。本发明的目的通过使用新型聚合活性组分或者低聚活性组分作为医用制品的添加剂来实现。因此，本发明涉及具有灭菌活性的聚合活性组分或者低聚活性组分作为用于医用制品的组合物中的添加剂的用途，其通过胍酸加成盐与包含至少ー种ニ胺和/或三胺的胺的混合物的缩聚反应而获得，其中至少ー种胺选自如下构成的组i)具有至少ー个脂环族残基的ニ胺；和ii) ニ烯烃基三胺。已经发现当所提及的聚合活性组分或者低聚活性组分应用在含有塑料材料、特别是热塑性聚合物的组合物中的时候，其中所述塑料材料应用于制备医用制品，可以确保塑料材料的表面具有非常高的光滑度，其甚至可以超过不添加聚合活性组分或者低聚活性组分的塑料材料。聚合活性组分或者低聚活性组分除了可以给应用于医用制品的组合物提供极佳的灭菌活性之外，还惊奇地发现聚合活性组分或者低聚活性组分给该组合物提供了容易控制的释放性能(浸出效果)。该可控性的范围从无释放到最高几mg/m2/h的释放速率。 此外，还惊奇地发现根据本发明所使用的聚合活性组分或者低聚活性组分具有良好的生物相容性，其对于广泛种类的细菌均表现出高的抗菌效果，并且此外对于制备医用制品所需要的热塑性聚合物在強度、光泽度以及耐久性方面仅产生微小的影响。根据本发明所使用的聚合活性组分或者低聚活性组分可以是均聚物或者共聚物的形式。如果胍酸加成盐为胍盐氯化物(或者盐酸胍)，那么其是有利的。然而，其它的基于无机或者有机酸的胍酸加成盐也是合适的，例如氢氧化物、硫酸氢盐、醋酸盐。根据本发明所使用的聚合活性组分或者低聚活性组分优选为它们氢氧化物盐(hydroxide salts)的形式。这些例如可以通过来自相应卤化物、例如氯化物的碱性阴离子交换而获得。具有灭菌活性的聚合活性组分或者低聚活性组分可以通过胍酸加成盐和包含至少ー个ニ胺和/或三胺的胺的混合物的缩聚反应而获得，其中至少ー个胺选自如下构成的组i)具有至少ー个脂环族残基的ニ胺；和ii) ニ烯烃基三胺。
可通过缩聚反应获得的聚合活性组分或者低聚活性组分优选具有多胍的结构，或者特别地如果使用ニ烯烃基三胍、例如ニこ烯基三胺，那么其具有聚亚氨基咪唑的结构。在本发明的一种优选的实施方式中，胺的混合物包括组分i)(具有至少ー个脂环族残基的ニ胺)和/或组分ii) (ニ烯烃基三胺)，分别基于胺混合物的总量计，它们的用量至少为10mol%,优选至少25mol%,更优选至少45mol%,特别地至少85mol%,尤其是至少95mol%0优选地，胺的混合物包 括烯烃基ニ胺，更优选为具有如下通式的化合物NH2(CH2)nNH2其中η表示2至10的整数，优选4或6。优选使用的烯烃基ニ胺具有末端氨基。己ニ胺(1，6_己ニ胺)为特别优选的。烯烃基ニ胺可以在缩聚反应中与其它的ニ胺或者三胺混合使用，其中至少ー种胺选自如下构成的组i)具有至少ー个脂环族残基的ニ胺；和ii) ニ烯烃基三胺，优选选自由4，4’ -亚甲基ニ(环己胺)和/或ニこ烯基三胺构成的组，从而形成共聚物。优选地，胺的混合物可以进一歩包括氧基烯烃基ニ胺。特别地，合适的氧基烯烃基ニ胺包括那些具有末端氨基的氧基烯烃基ニ胺。ー种优选的氧基烯烃基ニ胺为具有如下通式的化合物NH2 [ (CH2) 20) ] n (CH2) 2NH2其中η表示2至6的整数，优选为2至5，更优选为2至4，特别是2。优选聚氧基
烯烃基ニ胺，特别是三こニ醇ニ胺。更加优选使用聚氧基烯烃基ニ胺，特别是ニ丙ニ醇ニ胺或者三丙ニ醇ニ胺。在一种优选的实施方式中，聚合活性组分或者低聚活性组分是均聚物的形式。在这种情况中，胺的混合物由具有至少ー个脂环族残基的ニ胺或者ニ烯烃基三胺构成。在另ー实施方式中，胺的混合物由三胺ニこ烯基三胺构成。在这种变形中，聚合反应组分或者低聚反应组分由此为均聚物的形式，例如为聚(亚氨基咪唑)。在另ー优选的实施方式中，胺的混合物由ニ胺4，4’ -亚甲基ニ(环己胺)构成。例如，与胍酸加成盐的缩聚反应生成均聚物聚(4，4’ -亚甲基ニ(环己胺)盐酸盐)。更优选地，所述聚合活性组分或者低聚活性组分通过胍酸加成盐和包含至少ー个ニ胺的胺的混合物的缩聚反应而获得，该ニ胺具有至少ー个脂环族残基。具有至少ー个脂环族残基的ニ胺例如包括脂环族ニ胺，例如环己ニ胺、环戊ニ胺及其衍生物。至少ー个NH2基团直接键合至脂环族残基的那些ニ胺是特别优选的。两个NH2基团均直接键合至同一个脂环族残基或者不同的脂环族残基的那些ニ胺为特别优选的。在一特定的实施方式中，胺的混合物包括4，4’ -亚甲基ニ(环己胺)。在本发明的另ー优选的实施方式中，胺的混合物包括至少ー种ニ烯烃基三胺。该ニ烯烃基三胺可以具有不同链长的烯烃基残基。然而，具有相同长度的烯烃基基团的ニ烯烃基三胺为优选的。优选的烯烃基残基包括こ烯基、丙烯基和丁烯基以及己烯基。在ー特别优选的实施方式中，胺的混合物包括三胺ニこ烯基三胺。在另ー优选的实施方式中，根据本发明使用的聚合活性组分或者低聚活性组分为共聚物的形式。它们可以是无规共聚物或者嵌段共聚物。在共聚物的情况中，胺的混合物包含至少两种不同的胺。胺的混合物包含第一组分和至少ー种第二组分，其中a)第一组分为ニ胺或者三胺，其选自如下构成的组i)具有至少ー个脂环族残基的ニ胺；和i i ) ニ烯烃基三胺，并且其中b)第二组分为ニ胺或者三胺，其选自如下构成的组i )具有至少ー个脂环族残基的ニ胺；ii) ニ烯烃基三胺； iii)烯烃基ニ胺；和iv)氧基烯烃基二胺；并且其中第一组分不同于第二组分。第一组分为4，4’ -亚甲基ニ(环己胺)并且第二组分选自ニこ烯基三胺、己ニ胺和三こニ醇ニ胺的那些被证明是特别适合的共聚合活性组分或者共低聚活性组分。在另ー优选的实施方式中，共聚合胍基衍生物包含ニこ烯基三胺作为第一组分，并且第二组分选自由己ニ胺和三こニ醇ニ胺构成的组。特别地关于将该聚合活性组分或者低聚活性组分引入随后加工为医用制品的塑料材料中、特别是热塑性聚合物中的灭菌活性和浸出行为，那些至少ー种组分为烯烃基ニ胺、尤其是己ニ胺的共聚合胍基衍生物被证明是特别合适的。可通过胍酸加成盐与胺的混合物的缩聚反应而获得的聚合活性组分或者低聚活性组分是特别优选的，其中在氨的混合物中，第一组分为ニこ烯基三胺和/或4，4’_亚甲基ニ(环己胺)并且第二组分为己ニ胺。包括ニこ烯基三胺和己ニ胺的胺的混合物是特别优选的。由其获得的活性组分不仅仅表现出极佳的抗菌性能，而且还额外的生物相客，其使得这些活性组分特别适合干与血液循环直接接触的医用制品。在另ー种实施方式中，第一组分可以是具有至少ー个脂环族残基的ニ胺和/或ニ烯烃基三胺，并且第二组分可以是氧基烯烃基ニ胺，特别是三こニ醇ニ胺。在共聚物的制备中，所使用的胺的混合比例可以在很大的范围内变化。然而，在那些优选的共聚合活性组分或者共低聚活性组分中，胺的混合物的単体的摩尔比，即第一组分和第二组分的摩尔比为4 : I至I : 4，优选为2 : I至I : 2。根据本发明所使用的聚合活性组分或者低聚活性组分的平均分子量(重均)范围为500至7000，特别是1000至5000道尔顿。根据本发明所使用的所有聚合活性组分或者低聚活性组分均具有抗菌活性，其可以通过所谓的“最小抑制浓度”来描述。最小抑制浓度表示抑制细菌生长的杀菌剂在特定溶液中的最低浓度。小于50 μ g/ml的最小抑制浓度是特别有利的。优选地，根据本发明所使用的聚合活性组分或者低聚活性组分的最小抑制浓度小于10 μ g/ml，特别地小于5 μ g/ml。该浓度越小，用作灭菌剂的相应的聚合活性组分或者低聚活性组分越有效。在一种优选的实施方式中，根据本发明所使用的聚合活性组分或者低聚活性组分的最小抑制浓度为50 μ g/ml或更小,优选30 μ g/ml或更小,更优选10 μ g/ml或更小,特别是5 μ g/ml或更小。根据本发明所使用的聚合活性组分或者低聚活性组分可以相当简单地制备。该缩合反应可以这样进行混合I当量的酸加成盐以及I当量的胺的混合物，然后加热、优选在140至180°C的范围内，并且在高温下、优选在140至180°C的范围内搅拌该熔体，直至气体完全释放。该缩合反应通常在几个小时的时间内完成，其间，该熔体优选在140至180°C的温度范围内搅拌。优选的反应时间为I至15小吋，优选为5至10小吋。该方法基于所需要的最終产品而存在轻微的不同；例如，为了制备基于4，4’ -亚甲基ニ(环己胺)的均聚物，如果反应温度为170°C，那么其是有利的。与之相比，基于ニこ烯基三胺制备的均聚物可在150°C下获得。根据本发明所使用的共聚合活性组分的制备相应优选地在约170°C的温度下实施。此外，惊奇地发现环状结构、例如亚氨基咪唑结构，可以在聚合物单元内形成，例如在三胺的缩合中，从而根据本发明所使用的活性组分可以不仅仅是聚合胍基衍生物或者低聚胍基衍生物，还可以是聚合亚氨基咪唑衍生物或者低聚亚氨基咪唑衍生物。、
特别地，如果聚合活性组分或者低聚活性组分具有选自如下的组的结构，那么其是有利的
权利要求
1.具有灭菌活性的聚合活性组分或者低聚活性组分在用于医用制品的组合物中作为 添加剂的用途，该聚合活性组分或者低聚活性组分通过胍酸加成盐和包含至少一种二胺和 7或三胺的胺混合物的缩聚反应而获得，其中至少一种胺选自如下构成的组i)具有至少一个脂环族残基的二胺；和 ii〉二烯烃基三胺。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述胍酸加成盐为盐酸胍。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于所述烯烃基二胺为具有如下通式的化合物其中II表示2至10的整数，尤其是6。
4.根据权利要求1至3的用途，其特征在于所述氧基烯烃基二胺为具有如下通式的化 合物NI2(CH2)nNH2其中n表示2至5的整数，尤其是2。
5.根据权利要求1的用途，其特征在于所述聚合活性组分或者低聚活性组分为均聚物。
6.根据权利要求1至5至少一项的用途，其特征在于所述胺混合物包括三胺二乙烯基三胺。
7.根据权利要求1至6至少一项的用途，其特征在于所述胺混合物包括二胺4，4’-亚 甲基二〈环己胺
8.根据权利要求1至4或6或7至少一项的用途，其特征在于所述胺混合物包含第一 组分和至少一个第二组分，其中第一组分为选自如下构成的组的二胺或者三胺0具有至少一个脂环族残基的二胺；和 11 ^ 二烯烃基三胺，并且其中第二组分为选自如下构成的组的二胺或者三胺0具有至少一个脂环族残基的二胺；11〉二烯烃基三胺；11:0烯烃基二胺；和 氧基烯烃基二胺；并且 其中第一组分不同于第二组分。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于所述第一组分为4，4’-亚甲基二(环己胺)并 且所述第二组分选自二乙烯基三胺、己二胺和三乙二醇二胺。
10.根据权利要求8的用途，其特征在于所述第一组分为二乙烯基三胺，并且所述的第 二组分选自己二胺和三乙二醇二胺。
11.根据权利要求8的用途，其特征在于所述第一组分为二乙烯基三胺和丨或4，4’-亚 甲基二〈环己胺〉，并且所述第二组分为己二胺。
12.根据权利要求8的用途，其特征在于所述第一组分包括具有至少一个脂环族残基 的二胺和I或二烯烃基三胺，并且所述第二组分为氧基烯烃基二胺。
13.根据权利要求12的用途，其特征在于所述氧基烯烃基二胺为三乙二醇二胺。
14.根据权利要求8至13至少一项的用途，其特征在于所述第一组分和所述第二组分 的摩尔比为4 : 1至1 : 4，优选为2 : 1至1 : 2。
15.根据权利要求1至14至少一项的用途，其特征在于所述聚合活性组分或者低聚活 性组分为亚氨基咪唑衍生物。
16.根据权利要求1至15至少一项的用途，其特征在于所述聚合活性组分或者低聚活 性组分具有选自如下的组的结构
17.根据权利要求1至16至少一项的用途，其特征在于所述聚合活性组分或者低聚活 性组分的平均分子量范围为500至7000，尤其是1000至5000。
18.根据权利要求1至17至少一项的用途，其特征在于，基于用于医用制品的组合 物，所述聚合胍基衍生物的用量为至多10wt%,特别是0. 01wt%至5wt%,尤其是1. 0wt%至 4. 0wt%o
19.根据权利要求1至18至少一项的用途，其特征在于所述组合物进一步包括至少 一种塑料材料，优选至少一种热塑性聚合物，尤其是选自聚氨酯、聚烯烃、聚氯乙烯、聚碳酸 酯、聚苯乙烯、聚醚砜、硅树脂和聚酰胺。
20.根据权利要求1至19至少一项的用途，其特征在于所述医用制品选自如下构成的 组中心静脉导管；外周静脉导管；呼吸管，支架；应用于局部麻醉的产品，特别是导管、接 头、过滤器；用于输液治疗的制品，特别是容器、端口、导管系统、过滤器；附件，像连接器、 长钉、阀、三路旋塞、注射器、导管、注射端口 ；制剂产品，特别是转移装置、混合装置；泌尿 产品，特别是导管、尿液测量和收集装置；伤口引流器；创伤敷料；外科缝合材料；植入辅助 部件以及植入物，特别是塑料植入物，例如疝气网、非织布、针织品/针织物、端口、端口导 管、人造血管；消毒剂；一次性手术器械；胸腔引流管；探针；导管；医疗设备壳体，特别是 输液泵、透析装置和屏幕；人造托牙；液体容器，尤其是接触镜片容器；清洁剂和消毒剂。
21.一种用于制备医用制品的方法，包括如下的步骤a)组合并混合具有灭菌活性的聚合活性组分或低聚活性组分以及至少一种塑料材料、 优选热塑性聚合物，该聚合活性组分或低聚活性组分通过胍酸加成盐与包含至少一种二胺 和/或三胺的胺混合物的缩聚反应而获得，其中至少一种胺选自如下构成的组i)具有至少一个脂环族残基的二胺；和ii)二烯烃基三胺；b)使a)中获得的混合物经历一种或多种成型方法来形成医用制品。
22.根据权利要求21的方法，其特征在于所述聚合活性组分或者低聚活性组分作为球 粒或者母料进行步骤b)中的成型方法。
23.根据权利要求21或22的方法，其特征在于所述步骤a)中的混合在挤出机中实施。
24.根据权利要求21至23至少一项的方法，其特征在于所述成型方法为挤出。
25.—种包括具有灭菌活性的聚合活性组分或者低聚活性组分以及至少一种塑料材料 的医用制品，该聚合活性组分或者低聚活性组分通过胍酸加成盐和包含至少一种二胺和/ 或三胺的胺混合物的缩聚反应而获得，其中至少一种胺选自如下构成的组i)具有至少一个脂环族残基的二胺；和ii)二烯烃基三胺。
26.根据权利要求25的医用制品，其特征在于该医用制品为管状医用制品，尤其是导管。
全文摘要
本发明涉及具有灭菌效果的聚合活性组分或者低聚活性组分的应用，其作为用于医用制品的组合物中的添加剂。本发明还涉及包括这样的添加剂的医用制品。
文档编号A61L29/06GK102665778SQ201080051362
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者安德烈·韦贝特, 托马斯·里曼, 马丁·西佩尔 申请人:B·布朗·梅尔松根有限公司