专利名称：3-砒唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种3-砒唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法以及其在制备作为CBl受体抑制剂药物中的应用，具体涉及其作为CBl受体抑制剂在制备戒毒药物、减肥药物以及治疗糖尿病药物中的应用，属于制药化学技术领域。
背景技术：
自从法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那般因对于中枢神经系统的毒副作用而退出市场，美、法、印、韩、匈牙利等多家企业发现他们所研究的CBl受体抑制剂，虽然彼此间结构很不相同，却都表现出同样的毒性。在一段不长的时间内，很多药学家曾经怀疑， 这种毒副作用可能是CBl受体抑制剂所难以避免的。但不久之后，药学家们即致力于研究使其毒性与药效分离的策略。甚至有人认为“现在正是CBl受体抑制剂研究的真正的开始” [1]。
发明内容
本发明的目的是，相对于现有技术的毒性较强的CBl受体抑制剂而言，提供一种新的低毒性的CBl受体抑制剂，以及这种低毒性的CBl受体抑制剂在制备戒毒药物中的应用、在制备减肥药物中的应用，以及在制备治疗糖尿病药物中的应用。本发明所述的CBl受体抑制剂可用于制备戒毒药物、减肥药物及治疗糖尿病药物，具有与利莫那般相当的体外活性，而毒性(尤其是对于中枢神经系统的毒性)比利莫那般明显降低，有望克服现有技术的CBl受体抑制剂所表现出的毒性和副作用。为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。一、一种3-砒唑羧酸酰胺类化合物，其化学结构通式如(I)所示
权利要求
1.一种3-砒唑羧酸酰胺类化合物，其化学结构通式如I所示
2.根据权利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物，其特征在于， 所述结构式II中，B4是氯或者溴;A2和A4是氯；所述结构式II中吡唑环4位上的取代基&为烷基时，为直链或支链烷基； 所述结构式II中吡唑环4位上的取代基&为甲基或乙基；所述结构式I中，当&和R7同时为H时，R10是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、乙酰基、氯代乙酰基、丙烯酸酰基、甲氧羰基丙酰基、羧基丙酰基、Y-羟基丁酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丙氨酸的酰基、苯丙氨酸的酰基、α-氨基-β-(2-噻唑基)_丙氨酸酰基；所述结构式I中，当&和R7共同为0时，当&等于ORltl,而Rltl等于H时，其与钠、钾、 镁、钙，或季铵正离子所形成的盐；所述结构式I中，当&和R7共同为0时，当&等于NR11R12时，该化合物可能形成的盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸单甲酯盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、草酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐，3，5- 二甲基-苄基磺酸盐、或者与卤烷形成的季铵盐。
3.根据权利要求2所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物，其特征在于所述结构式I中，当 R6和R7共同为0，而且&等于NR11R12时，与卤烷形成的季铵盐是C1-Cltl烷基的氯化物、溴化物、或碘化物。
4.根据权利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物，其特征在于所述的化合物I中的某种酯与其相应的游离酸或者酸的盐所组成的复合物；或者与符合结构式I的其它化合物所组成的复合物。
5.根据权利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物，其特征在于所述的化合物I的溶剂化物。
6.权利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于合成步骤是 首先将氨基酸通过氯化亚砜和甲醇甲酯化，得到氨基酸甲酯的盐酸盐，再与5- -卤代苯基)-1-(2,4- 二氯苯基)-4-烷基-IH-吡唑-3-羧酸酰氯II缩合，即获得产物甲酯 III ；酯经过碱水解得到相应的游离酸IV。在EDC.HC1、HOBT的催化下，该酸与醇反应得到酯V ；或与胺反应则得到酰胺VI ；如反应式1所示
7.根据权利要求6所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于还包括 将酪氨酸的缩合物XIII苯环上的羟基三氟甲基化得到XIV ；回复为甲酯XV后，再进一步还原成醇XVI，以酰氯或者酸与之反应，得到含氟的XVII，如反应式6
8.根据权利要求7所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于还包括 保护酪氨酸缩合物XIII上的羟基给出中间体XVIII，还原产生醇XIX，三氟甲基化得到XX， 再脱去保护基就得到化合物XXI，最后用酰氯或者酸与之反应形成含氟的酯XXII，如反应式7:
9.权利要求1所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物在制备作为CBl受体抑制剂药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的3-砒唑羧酸酰胺类化合物在制备作为CBl受体抑制剂药物中的应用，其特征在于在制备戒毒药物、戒烟药物、戒酒药物、减肥药物、或者治疗糖尿病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种3-砒唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法以及其在制备作为CB1受体抑制剂药物中的应用，属于制药化学技术领域。其中，该化合物的化学结构通式如(I)所示其中，R1为1，5-双取代苯基-4-R9-吡唑-3-基，其化学结构通式如(II)所示其技术要点在于通式(I)中的R3对应于各种α-氨基酸分子中氨基和羧基以外的取代基；R6和R7同时为H，或者共同为O。本发明所述的化合物具有与利莫那般相当的体外活性，而毒性比利莫那般明显降低。
文档编号A61P3/04GK102250006SQ201110122819
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月12日 优先权日2011年5月12日
发明者乔林, 冯建科, 姚虎, 王 华, 范如霖 申请人:范如霖