专利名称：一种多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂
背景技术：
多巴胺受体激动剂为治疗帕金森症的一类重要药物，目前临床使用的多巴胺受体激动剂有多巴胺激动剂类药物为罗替可丁(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、培高利特(pergolide)、特麦角脲(terguride)、喹高利特(quinagolide)、卡麦角林(cabergoline)及其它们的衍生物或药用盐；处于临床试验阶段的品种有 sumanirole、pardoprunox (SLV-308)、adrogolide (ABT-431), Dinapsoline 和ergo line (BAM-1110))及它们的衍生物或药用盐等。上述药物临床上多采用口服制剂或透皮制剂给药。虽然口服用药方便，但晚期帕金森症患者常常伴随记忆减退，会漏服药物，导致病情恶化；另外、口服给药后浓度波动较 大，会导致副作用增加，并出现“开关效应”；胃肠道及肝脏首过效应导致生物利用度降低，如，罗替可丁由于肝首过效应，其口服生物利用度很低，仅为1% -5%，所以不适合于口服剂型。另一方面，普通透皮制剂如软膏、硬膏等透皮吸收存在不足，而且由于透皮吸收影响因素较多，药物吸收常有变动，而且、透皮吸收剂受到皮肤低渗透性的影响，也造成摄入量低，生物利用度低，个体差异大等问题，治疗效果受到限制，尤其对中晚期帕金森病患者，其疗效很受局限。采用非肠道给药如注射给药可以避免首过效应，但是由于罗替可丁、普拉克索等半衰期短，仅有数小时，一日需多次给药。其它的一些药物，虽然半衰期相对长些，但是至少也需要每天或隔天给药，因此也难言有利于向帕金森症患者的给药。因此，希望提供一种多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂，最好是不经过口月艮，而是例如经肌肉或皮下等给药，同时可持续平稳释放药物几周、几个月甚至更长，以最大限度减少帕金森病患者服药的痛苦。CN1531428A(W02002/015903)公开了一种罗替可丁的贮库型(D^)Ot form)缓释制剂，其中使用了将罗替可丁盐酸盐悬浮于油性溶剂得到的所谓“贮库”，可以将给药间隔延长到I日以上。CN1531428A中虽然也通过引用在先文献EP0625069(CN1090172A)提到了可以制备罗替可丁的微粒或者微胶囊(即本发明中的缓释微球)实现缓释，但是对于罗替可丁的微胶囊、缓释微球等的组成、比例等并无任何公开。要实现可以一周、两周甚至一个月乃至更长时间给药一次的长效缓释制剂，不仅要求缓释制剂能够在体内长期稳定地释放药物，使患者在上述给药期间体内能够保持有效的血药浓度，而且还要使该药物注射到体内时不会产生过大的副作用。这就要求制备缓释制剂时不仅要对药物量的使用范围有严格的要求，而且对辅料的使用及其用量的范围也要求很严格。只有这样，才能真正实现一周或两周以上甚至一个月给患者服药一次，并能达到很好的治疗效果。上述CN1531428A和CN1090172A对于多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂和辅料并无任何公开，因此，实际上包括罗替可丁的多巴胺受体激动剂类药物长效缓释制剂(给药间隔长达I周或2周甚至一个月以上)仍然是未知的。本发明人等为了实现多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释目的进行了深入研究，发现通过采用生物可降解高分子均匀包埋药物而成制成注射用缓释微球、植入体和注射用凝胶等，通过经肌肉或皮下给药，可持续平稳释放药物几周至几个月，同时具有生物利用度高，血药浓度波动小，给药次数大大减少等优点。与传统口服制剂相比，可以减少副作用的产生，降低“开关效应”出现的频率，同时显著提高生物利用度，增加患者用药的依从性，最大程度的发挥该类药物的治疗效果。基于以上发现实现了本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一在于克服现有技术中多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂中存在的前期药物释放缓慢的问题。为解决上述技术问题，本发明提供了一种缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体类激动剂药物重量含量为5-50%，药 用高分子辅料重量含量为50-95%，所述生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述缓释制剂优选包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为10-30 %，药用高分子辅料重量含量为70-90%，所述生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述低分子量的可降解的药用高分子辅料优选为低分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为15000-35000的聚丙交酯乙交酯；高分子量的可降解的药用高分子辅料优选为高分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为42000-75000的聚丙交酯乙交酯，其中低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料重量比为95 5-5 95。本发明要解决的技术问题之二在于克服现有技术中多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂中存在的突释问题。为解决上述技术问题，本发明提供了一种缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物、生物可降解的药用高分子辅料和去突释附加剂，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为5-50%，药用高分子辅料重量含量为40-94%，去突释附加剂重量含量为1-10%。上述缓释制剂优选包括多巴胺受体激动剂类药物、生物可降解的药用高分子辅料和去突释附加剂，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为20-35%，药用高分子辅料重量含量为55-77. 5%，去突释附加剂重量含量为2. 5-10%。所述去突释附加剂为脂肪酸，该脂肪酸选自碳原子数为8-24的脂肪酸，优选为硬脂酸、软脂酸，油酸、癸酸、辛酸或木腊酸，更优选为硬脂酸。本发明要解决的技术问题之三在于克服加入去突释附加剂后多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂给药后1-4天释药量低的技术问题。为解决上述技术问题，本发明提供了一种缓释微球，包括多巴胺受体激动剂类药物、去突释附加剂和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为5-50%，药用高分子辅料重量含量为40-94%，去突释附加剂重量含量为1-10%，该生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述缓释制剂优选包括巴胺受体激动剂类药物、去突释附加剂和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为20-35 %，药用高分子辅料重量含量为55-77. 5%，去突释附加剂重量含量为2. 5-10%，该生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。上述低分子量的可降解的药用高分子辅料优选为低分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为15000-35000的聚丙交酯乙交酯；高分子量的可降解的药用高分子辅料优选为高分子量的聚丙交酯乙交酯，更优选分子量为42000-75000的聚丙交酯乙交酯，其中低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料重量比为95 5-5 95。
本发明所述多巴胺受体激动剂类药物为罗替可丁、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角林、特麦角服、喹高利特、sumanirole、pardoprunox (SLV-308)、adrogolide (ABT-431), Dinapsoline 和 ergoline (BAM-1110)及其它们的衍生物或药用盐中的一种、两种或两种以上的组合。多巴胺受体激动剂类药物中，其药用盐为药物成分和无机酸、有机酸或酸性氨基酸形成的盐，其中，无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；有机酸为柠檬酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、萘磺酸或对苯甲磺酸；酸性氨基酸为谷氨酸或天门冬氨酸等。更具体的，普拉克索及其衍生物或药用盐为普拉克索的游离碱或普拉克索的二盐酸盐等；罗匹尼罗及其衍生物或药用盐为罗匹尼罗的游离碱或罗匹尼罗的盐酸盐等；培高利特及其衍生物或药用盐为培高利特的游离碱或培高利特的甲磺酸盐等；卡麦角林及其衍生物或药用盐为卡麦角林的游离碱或卡麦角林的二磷酸盐等；特麦角脲及其衍生物或药用盐为特麦角脲的游离碱或特麦角脲的马来酸盐等；喹高利特及其衍生物或其药用盐为喹高利特的游离碱或喹高利特的盐酸盐等；sumanirole及其衍生物或药用盐为sumanirole的游离碱或sumanirolede的马来酸盐等；pardoprunox(SLV-308)及衍生物或药用盐为pardoprunox的游离碱(CAS登记号为269718-84-5)或pardoprunox的盐酸盐(CAS登记号为269718-83-4)等；adrogolide (ABT-431)及其衍生物或药用盐为adrogolide、adrogolide的盐酸盐或其转化物A-86929等；Dinapsoline及其衍生物或药用盐为 dinapsoline 或 dinapsoline 的氢溴酸盐等；ergoline (BAM-1110, CAS 登记号为155210-57-4)及其衍生物或药用盐为ergoline (BAM-1110)的马来酸盐等。上述多巴胺受体激动剂类药物中，最优选如下通式(Ia)所示的罗替可丁及其衍生物或药用盐
R2 I』
°Rl( Ia )
所示的化合物或其药用盐，式中Rl表示氢原子、Cl-ClO烷酰基或芳香酰基(优选氢原子、C2-C4烷酰基或芳香酰基)；R2表示氢原子、Cl-ClO烷基；优选C2-C4烷基；X表示碳原子或氮原子或氧原子或硫原子；n为1-10之中的任何一个整数(优选1-3);其药用盐为罗替可丁游离碱和盐酸、醋酯、磷酸、硫酸、乳酸或柠檬酸所成的盐。罗替可丁类药物，优选罗替可丁乙酯、罗替可丁苯甲酯、罗替可丁丙酯、罗替可丁丁酯和罗替可丁异丁酯及其盐酸盐。本发明生物可降解药用高分子辅料也可以选自聚丙交酯乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚内酯、聚酸酐、聚羟基丁酸酯羟基戊酸共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇和聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种、两种或两种以上组合。上述多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂，优选为注射用微球、注射用凝胶、植入体等。 本发明所述长效缓释微球粒径优选为50-200微米之间。本发明所述的微球可以采用本领域微球的常规制备方法制得，如采用喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法，但并不受限于本发明列举的方法。当用溶剂挥发法制备本发明的微球时，首先用有机溶剂把多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料及去突释附加剂溶解，配制成有机相。另外，用水溶性的药用高分子辅料配制连续水相，将有机相通过细管注入到连续相中，在机械搅拌或者超声波等剧烈搅拌作用下，充分乳化以形成微球，然后挥发干有机溶剂，过滤分离所形成的微球，干燥即得。在必要的情况下，也可以按照常规方法对微球进行水洗、分级等后处理，进行减压烘干或者冻干等干燥处理，然后分装。以上操作中，多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料及去突释附加剂如前所述。有机溶剂从操作角度应为具有足够挥发性、低残留的低沸点有机溶剂，具体说例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、以及由它们所组成的混合溶剂等。配制连续水相的水溶性的药用高分子辅料可以为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠和聚丙烯酸钠的一种、两种或两种以上组合，但不仅限于此。在配制有机相的时候，多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料及去突释附加剂在有机溶剂中的含量只要有机溶剂能够溶解，就没有限制，不过从可行浓度及粘度的平衡和少用有机溶剂的角度出发，优选浓度为1-30% (w/v) 0在用聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠和聚丙烯酸钠中的一种、两种或两种以上组合配制连续水相时，其浓度没有特别限制，但根据其在水中的溶解度，在水相中的含量优选 O. 01-12.0% (w/v)，再优选 O. 01-10.0% (w/v)，更优选 O. 1-5 % (w/v)。在将有机相注入水相并剧烈搅拌以形成微球时，有机相和水相的体积比应足以使有机相在水相中充分分散以形成足够细的粒度和均匀度的微球，但是如果水相过多，后处理复杂，成本提高，从以上角度出发，有机相与水相的体积比大致为I : 4 I : 100。也可以采用喷雾干燥法制备微球。当采用喷雾干燥法制备多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂时，是以有机溶剂把多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料充分溶解配制成有机溶液；过滤，以常规喷雾干燥法制成微球。在必要的情况下，也可以按照常规方法对微球进行水洗，分级等后处理，然后分装。上述喷雾干燥法制备微球时，有机溶剂可以使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸及由它们所组成的混合溶剂等，但不仅限于此。在配制有机相的时候，PLGA在有机溶剂中的含量，只要有机溶剂能够溶解该辅料，就没有限制，不过从可行浓度和节约有机溶剂的平衡角度出发，优选浓度为1-30% (w/v) 0也可以采用喷雾萃取法制备微球，当采用喷雾萃取法制备多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂时，以“有机溶剂A”(可以溶解罗替戈汀或其药用盐和PLGA)把多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料充分溶解配制成有机溶液，将其喷雾至“有机溶剂B”(多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料在其中不溶解)或水中，经萃取而制成微球，在必要的情况下，也可按照常规方法对微球进行水洗，分级等的处理，然后分装。上述喷雾萃取法制备微球时，“有机溶剂A”选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯、冰醋酸中的一种或几种，但不仅限于此。所述的“有机溶
剂B”选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、石油醚、烷烃、石腊油中的一种或几种，但不仅限于此。在配制有机溶液时，生物可降解的药用高分子辅料在“有机溶剂A”中的含量，只要“有机溶剂A”能溶解该辅料，就没有限制，不过从可行浓度和节约有机溶剂的平衡角度出发，优选浓度为1-30% (w/v) ο制备微球溶剂挥发法和喷雾干燥法相比，从制成的微球的粒径均匀度和操作简便性等来说，优选喷雾干燥法。从降低初始释放的角度来说，优选溶剂挥发法。本发明所述的多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂制备后，经过粒径分级或者如果粒径足够均匀的话也可以不分级，清洗、干燥后按照规定剂量分装，可以制成粉针剂注射齐U，使用时在现场(in situ)配成注射剂。粉针剂可以是直接由上述微球制成，使用前用羧甲基纤维素钠注射液将微球混悬均匀，也可以在微球中混配规定量的羧甲基纤维素钠、甘露醇、葡萄糖等，使用前在其中加入规定量的注射用纯水，制成注射液。本发明所述的治疗与多巴胺受体有关的疾病的方法和治疗帕金森氏症的方法是采用上述本发明的罗替戈汀或其药用盐的注射液给予需要上述治疗的患者来进行的。给药方式只要是可以使用注射剂的，可以不拘使用。例如肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹内注射等。从给药方便角度来说，优选肌肉注射给药及皮下注射给药。采用本发明的多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂，可以实现不少于两周的间隔给药，改善了帕金森氏症患者的生活质量，避免了每日给药的缺陷。本发明制备的缓释制剂，解决了多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂存在突释的问题和前期药物释放缓慢的问题，实现了多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂既无突释又可长期稳定释药，达到长效缓释的目的。本发明的其他内容和优点通过以下详细叙述可以进一步明确。
具体实施例方式以下通过实施例和试验例来进一步说明罗替戈汀长效缓释，但并不限于此。实施例I单一 PLGA制备微球(理论载药量20 % )称取罗替戈汀O. 3104g和PLGA 7525 4A I. 2083g，加二氯甲烷7. 5ml搅拌溶解，在搅拌(1200-2000rpm)下用蠕动泵(IOOrpm)加入至750ml O. 5% PVA水溶液中，乳化2min后，降低搅拌速度挥发溶剂5h，将所得溶液经1200目筛过滤收集微球，并以纯化水冲洗1200目筛上微球3 5遍后，冻干，经100目筛过筛后，即得。实施例2单一 PLGA制备微球(理论载药量25 % )称取罗替戈汀O. 3752g和PLGA7525 4A I. 1291g，按实施例I的方法制备，即得罗替戈汀微球。 实施例3单一 PLGA制备微球(理论载药量30 % )称取罗替戈汀O. 4522g和PLGA7525 4A I. 051 lg，按实施例I的方法制备，即得罗替戈汀微球。实施例4单一 PLGA制备微球(理论载药量35 % )称取罗替戈汀O. 5268g和PLGA7525 4A O. 9790g，按实施例I的方法制备，即得罗替戈汀微球。 实施例5单一 PLGA制备微球(理论载药量40 % )称取罗替戈汀O. 6043g和PLGA7525 4A O. 9019g,按实施例I的方法制备，即得罗替戈汀微球。试验例I取实施例1-5微球，通过模拟体内条件进行体外释放试验。试验条件温度37±0· 5°C,转速50rpm色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂，以O. 3%磷酸水溶液(取3mL磷酸，用水稀释至IOOOmL)-乙腈(66 34)为流动相；柱温为35°C，检测波长为223nm，罗替可戈汀峰与其他峰的分离度应符合规定。理论塔板数按罗替戈汀峰计算不低于10000。试验方法照释放度测定法(《中国药典》2005年版二部附录X D)测定。分别精密称定上述微球各3份，每份约6mg，分别置于IOmL具塞离心管中，加入含O. 2% SDS释放介质磷酸盐缓冲液9. OmL,振摇至混悬后,放入37°C ±0. 5°C的水浴振荡器中，以50±3rpm的速度振荡，分别于 311、1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1、12(1、14(1、16(1、18(1、20(1取出离心管，在5-81下，以3600rpm的转速离心lOmin。待离心结束后,取上清液6mL作为供试液，同时补充相同温度的释放介质6. OmL，振摇至混悬后放回水浴振荡器中振荡，取上述供试液用HPLC测定，按外标法计算累积释放量，在PH7. 4的条件下，体外释药数据见表I。表I不同理论载药量考察结果
权利要求
1.一种缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物和生物可降解的药用高分子辅料，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为5-50%，药用高分子辅料重量含量为50-95%，其特征在于所述生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。
2.一种缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物、生物可降解的药用高分子辅料和去突释附加剂，其中多巴胺受体激动剂类药物重量含量为5-50%，药用高分子辅料重量含量为40-94%，去突释附加剂重量含量为1-10%。
3.根据权利要求I或2所述的缓释制剂，其中所述多巴胺受体激动剂类药物为普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、卡麦角林、特麦角脲、喹高利特、sumanirole、Pardoprunox>adrogolide、Dinapsoline和Ergoline及其它们的衍生物或药用盐中的一种、两种或两种以上的组合。
4.根据权利要求I或2所述的缓释制剂，其中所述生物可降解的药用高分子辅料为丙交酯乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚内酯、聚酸酐、聚羟基丁酸酯羟基戊酸共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇和聚羟乙酸-聚乙二醇中的一种、两种或两种以上的组合。
5.根据权利要求I或2所述的缓释制剂，其中所述生物可降解的药用高分子辅料为分子量是5000-100000道尔顿的聚丙交酯乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的聚合比例为95 5-5 95。
6.根据权利要求I或2所述的缓释制剂，其中所述缓释制剂为注射用微球、注射用凝胶或植入体。
7.根据权利要求2所述的缓释制剂，其中所述去突释附加剂为脂肪酸。
8.根据权利要求7所述的缓释制剂，其中所述脂肪酸选自硬脂酸、软脂酸、油酸、癸酸、辛酸或木腊酸中的一种、两种或两种以上的组合。
9.根据权利要求7或8所述的缓释制剂，其中所述生物可降解的药用高分子辅料为低分子量的聚丙交酯乙交酯和高分子量为聚丙交酯乙交酯组成，其重量比为95 5-5 95。
10.根据权利要求9所述的缓释制剂，其中所述低分子量的聚丙交酯乙交酯的分子量为15000-35000，高分子量为聚丙交酯乙交酯的分子量为42000-75000。
全文摘要
本发明涉及一种多巴胺受体激动剂类药物的缓释制剂，包括多巴胺受体激动剂类药物、生物可降解的药用高分子辅料和去突释附加剂，其中生物可降解的药用高分子辅料包括低分子量的可降解的药用高分子辅料和高分子量的可降解的药用高分子辅料。采用本发明制备的缓释制剂克服了现有技术中多巴胺受体激动剂类药物缓释制剂存在的突释问题和给药后1-4天释药量低的技术问题。
文档编号A61K45/08GK102784111SQ201110127009
公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月17日 优先权日2011年5月17日
发明者孙丽芳, 李军 申请人:南京绿叶思科药业有限公司, 山东绿叶制药有限公司