专利名称：喜树碱衍生物及其制备方法、药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及抗癌药领域，更具体涉及小分子药物化合物及其制备方法和医药用途。
背景技术：
天然喜树碱(CPT)具有一个由喹啉环(A环和B环)、吡咯烷(C环)、α-吡啶酮(D环)以及一个六元内酯环(Ε环)的稠环体系构成的五环结构。CPT仅在20-位有一个不对称中心，并且由于叔羟基的S-构型而显右旋。CPT是一种细胞毒性生物碱，其最先由Wal I小组
报道，他们从一种原生于中国的植物-喜树(Camptotheca accuminata,Nyssaceae)的叶 子和树皮中分离出并确证出CPT，开拓了其应用先河(J. Am. Chem. Soc. 88，3888，1966)。CPT的主要细胞靶点是拓扑异构酶I(topo I)，该酶参与在DNA复制过程中通过双DNA的瞬时单链剪切、解链和再连接的超螺旋染色体DNA的松弛作用。CPT在共价二元topo I-DNA复合物的界面结合，形成稳定的三元复合物，其阻止解链后的DNA的再连接，因此导致复制介导的双链断裂和DNA损伤。因为CPT抑制可以导致在细胞循环的S阶段的细胞死亡，CPT在抗癌药开发中已经成为一个深入研究的焦点(Nature Review/Cancer,October 2006 Vol. 6,pp789_802 ；Bioorg. Med. Chem.，2004,12, ppl585_1604)。CPT不溶于水或者其他适宜给药的含水性介质，在pH = 7或以上，CPT的内酯环(E-环)被水解形成羧酸衍生物。CPT的羧酸衍生物溶于水，但是没有所需的生物活性且在临床上毒性很高。内酯环(E-环)水解开环的反应在生理条件下会加剧，原因是在生理条件下，该羧酸衍生物较天然喜树碱优先(高150倍)结合到人血清蛋白(J. Med. Chem. 1993,36,2580 ；Anal. Biochem. 1993，212，285 !Biochemistry,1994，33，10325 !Biochemistry,1994,33,10325 ；Pharm. Sci. 1995,84.518)。CPT的水不溶性和其羧酸衍生物的临床毒性这两个难以克服的制约因素使得天然喜树碱不能作为抗癌化疗剂在临床应用(NatureReview/Cancer, October 2006 Vol. 6, pp789_802)。由此可见，通过化学修饰 CPT 来提高其在体内的内酯稳定性和水溶性是基于CPT的抗癌药研发中药物化学努力的焦点(Bioorg.Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109(I)，pp 213-235)。在以往的公开报道中，在保持一定生物活性的前提下提高水溶性的成功尝试主要集中在于 CPT 的 A、B、C 环上引入亲水基团(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。然而，与天然喜树碱相比，这类稠环体系上的附加的化学修饰基团在一定程度下影响了 CPT与共价二元topo I-DNA复合物之间的三元复合物的稳定形成，从而导致这类衍生物(例如抑制癌细胞生长的标准化疗药物拓扑替康 Topotecan)的生物活性普遍低于 CPT (Nature Review/Cancer, October 2006 Vol. 6,pp789-802 ；Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604)。另外，A、B、C 环上的化学修饰未能缓解E-环内酯的水解。一般认为，E-环内酯的水解是受20⑶-羟基与相邻羰基之间氢键相互作用促进的(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109 (I)，PP 213-235)。早期的报道显示，为了提高CPT的E-环内酯环的稳定性，一般通过用例如烷基或者酰基与20 (S)-羟基成醚或者酯来使得20 (S)-羟基不能与相邻羰基之间形成氢键，从而防止由此而加速的E-环内酯的水解反应。但是由于该20 (S)-羟基对于喜树碱的药物活性至关重要，失去20 (S)-羟基的CPT衍生物被证明一般不具有抗癌活性(OrganicLett.，2004,6(3)，pp321_324 ；Bioorg.Med. Chem.，2004,12, ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009,109(1)，pp 213-235)。从以上阐述可见，在20(S)_羟基位点上引入水溶性前药基团(例如离子化官能团)的策略是一个既能提高所得前药分子水溶性(给药途径可行性)又能提高CPT前药在血液循环阶段中E-环内酯的稳定性(药用临床安全性)的方法。在这种情况下，该前药策略将不溶于水的CPT转化为水溶性CPT前药；由于该水溶性CPT前药在给进血管后短时间快速地散布到全身，这些CPT前药在降解过程中以很低的浓度存在，这样避免了 CPT在血管中的沉淀。另外，在20(s)-羟基位点上引入屏蔽性的前药基团，可以避免20(S)_羟基与相邻羰基之间通过氢键作用而促进的E-环内酯的水解反应，从而提高CPT前药在血液循环阶段中E-环内酯的稳定性，这样可以缓解由CPT水解而生成羧酸衍生物引起的血液毒性等药 用临床安全性问题。很显然，在20(S)_羟基位点上引入水溶性前药基团的前药策略是能够实现内酯稳定性、水溶性、生物活性等便利CPT抗癌药开发的药物化学方法。对于基于20 (S)-羟基位点的化学修饰来制备CPT前药和CPT基化合物的尝试已有报道，其中，绝大多数是用20 (S)-羟基的酯化的途径来引入各种保护官能团(包括亲油和可离子化官能团)(Chem. Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。酯前药向天然CPT转化由一组称为酯酶的酶所介导，这种酶广泛存在于动物(包括人)血液中。酯前药的弱点是酯链在人体内生理条件下较差的稳定性，很容易被酯酶打断，CPT酯前药的临床效果不理想(Chem. Rev. ,2009,109(1), pp 213-235)。另外，已有人制备出 CPT 的 20 (S)-O-磷酸酯或简单膦酸酯(Organic Lett.，2004，6 (3)，pp321_324)。已公开的 CPT 的 20 (S)-O-磷酸酯或简单膦酸酯的化学修饰虽然能增大水溶性和在体内的内酯稳定性，但是经实验验证，这类CPT的20 (S) -O-磷酸或简单膦酸酯衍生物缺乏抗癌活性(Organic Lett.，2004，6 (3)，pp321-324)。20 (S) -O-磷酸或简单膦酸酯在生理条件下不能转化成CPT (Organic Lett.,2004,6(3)，pp321-324)。因此，现有技术仍然需要开发既具有适宜的水溶性和内酯环稳定性，又能显示良好抗癌活性的CPT衍生物。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的喜树碱衍生物，其具有理想的抗癌活性、水溶性和内酯环稳定性。本发明的另一目的是提供上述CPT衍生物的制备方法。本发明的再一目的是提供上述CPT衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。在本发明的第一方面，提供了式I的CPT亚磷酸单酯
权利要求
1.喜树碱衍生物，其为式I的CPT亚磷酸单酯或其可药用盐
2.根据权利要求I所述的喜树碱衍生物，其为式II表示的盐
3.根据权利要求I或2所述的喜树碱衍生物，其中，氨基或羟基被保护基保护。
4.根据权利要求2所述的喜树碱衍生物，其中，所述铵离子衍生自下列碱中的任ー种 NH3、一甲胺、ニ甲胺、三甲胺、一こ胺、ニこ胺、三こ胺、一甲基こ胺、ニ甲基こ胺、ニ异丙胺、吡咯烷、ニ氢异吲哚、吗啉、N，N-ニ烯丙基胺、4-甲基哌啶、こ醇胺、5-溴ニ氢异吲哚、硫代吗啉、顺式-2，6- 二甲基吗啉和乙二胺。
5.根据权利要求I至4任一项所述的喜树碱衍生物，其衍生自由喜树碱、SN38、拓扑替康、9-氨基CPT、伊立替康、9-硝基CPT、·勒托替康、7-乙基-10，11-甲二氧基CPT、依喜替康、7-乙基CPTUO-羟基CPT、吉麻替康、卡诺尼替康、和斯拉替康构成的组。
6.用于制备权利要求I所述喜树碱衍生物的方法，包括以下步骤 (1)使PCl3与式RH的氮唑类活性物质反应，生成式III的亚磷酰三胺中间体
7.—种药物组合物，其包含权利要求I或2所述的喜树碱衍生物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，氨基或羟基被保护基保护。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述铵离子衍生自下列碱中的任ー种NH3、一甲胺、ニ甲胺、三甲胺、一こ胺、ニこ胺、三こ胺、一甲基こ胺、ニ甲基こ胺、ニ异丙胺、吡咯烷、ニ氢异n引哚、吗啉、N，N-ニ烯丙基胺、4-甲基哌唆、こ醇胺、5-溴ニ氢异喷哚、硫代吗啉、顺式_2，6- ニ甲基吗啉和こニ胺。
10.权利要求I或2所述的喜树碱衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、脑癌、肾癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、尿道癌、胃肠癌和白血病构成的组。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述癌症选自由乳腺癌、结肠癌、直肠癌、和肺癌构成的组。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述癌症是小细胞肺癌。
全文摘要
本发明涉及一种喜树碱衍生物，其具有式(II)所示的结构，其中，Xn+选自H+、K+、Na+、Li+、Mg2+、Ca2+、Zn2+、Fe3+、和铵离子，R1、R2、R3、R4独立地代表氢，羟基，硝基，腈基，卤素，羧基，可选取代的氨基，取代的硅基，单环芳氧基，可选取代的C1-C6烷氧基，可选取代的C1-C6烷基羰基，可选取代的C1-C6烷基，或可选取代的C1-C6环烷基；或者，R1，R2通过另外的一个至三个原子连接成杂环；在另一种实施方式中，R3，R4通过-O-(CH2)n-O-形成环状化合物，其中n＝1或者2。该化合物具有良好的水溶性和化合物稳定性，对癌症的治疗具有良好的疗效。
文档编号A61P35/00GK102850400SQ20111018140
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者周文强, 邓静, 张庆华 申请人:周文强